| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
[125I]CXCL10-CXCR3 ( Ki = 1.5 nM ); [125I]CXCL11-CXCR3 ( Ki = 3.2 nM )
Target: NBI-74330 specifically targets CXCR3, a seven-transmembrane GPCR that is predominantly expressed on Th1 cells and involved in inflammatory diseases. Its three endogenous ligands—CXCL9, CXCL10, and CXCL11—are produced at inflammation sites and elicit migration of pathological Th1 cells. NBI-74330 inhibits [125I]CXCL10 and [125I]CXCL11 specific binding with Ki values of 1.5 nM and 3.2 nM respectively. It is highly selective for CXCR3, showing no significant inhibition of other chemokine receptors and no inhibition of a panel of nonchemokine GPCRs. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
NBI74330（也称为 NBI 74330；NBI-74330）对表达 CXCR3 的转染 CHO 细胞 (CXCR3-CHO) 膜上 [125I]CXCL11 的特异性结合具有强烈的抑制作用，Ki 值为 3.6 nM。与 CXCL9 (Ki=45.2 nM) 和 CXCL10 (Ki=12.5 nM) 相比，NBI-74330 抑制 [125I]CXCL11 与 CXCR3-CHO 细胞膜结合的效力分别是 CXCL9 和 CXCL10 (Ki=12.5 nM) 的 12 倍和 3.5 倍。 NBI-74330 可抑制 CXCL11 和 CXCL10 诱导的钙动员，在 EC80 浓度下（CXCL11 为 1 nM，CXCL10 为 30 nM），两种配体的 IC50 值均为 7 nM。具体而言，NBI-74330 可抑制 CXCR3 介导的钙动员。此外，NBI-74330 以剂量依赖的方式抑制天然表达 CXCR3 的细胞（H9 细胞）膜上 [35S]GTPγS 的结合（IC50 值：5.5 nM）。NBI-74330 还可抑制这些细胞中 CXCL11 诱导的趋化作用，IC50 值为 3.9 nM[1]。 NBI-74330（30-300 nm，1-10 μM）可使 CXCL11 E/[A] 曲线平行地、浓度依赖性地向右移动，但 E/[A] 曲线的最大响应不受影响[2]。体外活性：NBI-74330 能有效抑制 [125I]CXCL11 与 CXCR3-CHO 细胞膜的结合，Ki=3.6 nM，其效力是 CXCL9（Ki=45.2 nM）的 12 倍。它能抑制配体诱导的 [35S]GTPγS 结合、钙动员和趋化作用，IC50 值为 7-18 nM。对于钙流，NBI-74330 对 CXCL11 和 CXCL10 的 IC50 值均为 7 nM。在人胶质瘤细胞系（A172、U118、T98G、U87、U138）和鼠GL261细胞中，NBI-74330可降低CXCR3介导的增殖和迁移。它还能抑制CXCL11诱导的趋化作用，在H9细胞中的IC50值为3.9 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
NBI74330（NBI 74330；NBI-74330）（100 mg/kg）在小鼠体内可产生一种N-氧化物代谢物，该代谢物也是一种CXCR3拮抗剂[2]。用100 mg/kg NBI-74330（溶于1%脱氧胆酸钠/0.5% 400Cp甲基纤维素）处理的小鼠血清中NBI-74330浓度约为1 μM。该浓度足以在体内完全阻断CXCR3受体[3]。体内活性：在LDL受体缺陷小鼠中，NBI-74330可减少动脉粥样硬化斑块的形成。在100 mg/kg剂量下（溶于1%脱氧胆酸钠/0.5%甲基纤维素），NBI-74330可产生一种N-氧化物代谢物，该代谢物在小鼠体内也具有CXCR3拮抗剂的作用。血清浓度可达约1 μM，足以在体内完全阻断CXCR3。在胶质瘤模型中，CXCR3拮抗剂可能具有治疗益处，因为CXCR3信号通路会刺激胶质瘤生长。该化合物已在炎症疾病模型中进行了评估，以验证其能否减少病理性Th1细胞的迁移。
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| 酶活实验 |
为了在竞争性放射性配体结合反应中使用细胞膜组分，将其重悬于 pH 7.2 的 50 mM HEPES、10 mM MgCl₂、100 mM NaCl 和 1 mM CaCl₂ 溶液中。将测定缓冲液（50 mM HEPES、10 mM MgCl₂、100 mM NaCl、1 mM CaCl₂、0.1% BSA，pH 7.2）逐渐加入含有 5 μL 膜蛋白（5 μg）的低结合 96 孔板中。反应进行两份，每份反应体系包含25 μL指定浓度的未标记趋化因子和25 μL放射性标记的趋化因子配体（约70 nM；[125I]CXCL11和[125I]CXCL10，比活度分别为1500和2200 Ci/mmol）。将反应体系摇匀，并在室温下孵育45分钟以达到平衡。使用UniFilter-96真空歧管（预用1%聚乙烯亚胺处理的滤膜）通过UniFilter GF/C滤板过滤提取膜，即可测定结合的放射性配体的量。然后用 400 μL 洗涤缓冲液（10 mM HEPES、5 mM MgCl₂、1 mM CaCl₂ 和 500 mM NaCl，pH 7.3）洗涤膜两次，并使用 TopCount NXT 液体闪烁计数器测量放射性。使用 CXCR3-CHO 膜测定 [¹²⁵I]CXCL11 的解离半衰期，首先将膜与放射性标记物（约 70 nM）平衡 30 分钟。之后，加入过量的非放射性标记物 CXCL11（终浓度 31 nM），同时加入或不加入不同浓度的 NBI-74330。在每个时间点，均在同一块板上重复测定膜结合的[125I]CXCL11，同时测定总结合（不含抑制剂的[125I]CXCL11）和非特异性结合（[125I]CXCL11加上同时加入的过量非特异性CXCL11）。体外酶/受体结合实验方案：对于竞争性结合实验，将CXCR3-CHO细胞膜与[125I]CXCL11和不同浓度的NBI-74330孵育。过滤和洗涤后测量结合的放射性，以确定Ki值。对于[35S]GTPγS结合实验，将H9 T淋巴瘤细胞膜（天然表达CXCR3）与[35S]GTPγS、GDP和化合物在CXCL11或CXCL10存在下孵育。通过闪烁计数法定量分析结合的[35S]GTPγS。所有检测均包含适当的阳性和阴性对照。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验方案：将CXCR3-CHO或H9细胞接种于培养基中，并用浓度为EC80的CXCL11或CXCL10刺激。对于钙动员实验，将细胞用荧光染料（例如Fluo-4）标记，并在加入浓度为0.1-1000 nM的化合物后测量荧光强度。对于趋化性实验，将细胞置于Transwell小室的上室，下室加入CXCL11；处理后计数迁移的细胞。对于胶质瘤研究，用NBI-74330处理人源细胞系，并评估其增殖（BrdU）和迁移（划痕实验或Boyden小室实验）。
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| 动物实验 |
在佩戴项圈前两周，10周龄的雌性LDLr−/−小鼠（每组n=8-12）被喂以含15%可可脂和0.25%胆固醇的西式饮食。在整个实验期间，20只小鼠每天接受100 mg/kg NBI-74330的皮下注射。喂食西式典型饮食八周后，将小鼠安乐死，并取出其器官进行组织学、流式细胞术（FACS）分析和RNA提取。从非禁食小鼠的尾部采血，并使用酶比色法测定血清胆固醇和甘油三酯水平。体内动物实验方案：LDL受体缺陷小鼠经口或灌胃给予NBI-74330。在药代动力学（PK）实验中，小鼠接受100 mg/kg的NBI-74330（溶于溶剂），并在特定时间间隔采集血清。动脉粥样硬化的评估方法是测量治疗后主动脉斑块面积。在胶质瘤异种移植模型中，荷瘤小鼠接受化合物治疗，并用卡尺测量肿瘤体积。给药方案各不相同（每日或间歇性）。研究终点包括肿瘤生长抑制、生存期以及斑块或肿瘤的组织病理学分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学：小鼠口服100 mg/kg剂量的NBI-74330后，血清浓度可达约1 μM。该化合物代谢为一种N-氧化物代谢物，保留了CXCR3拮抗活性。与大鼠或小鼠的同源物相比，该化合物对人源和恒河猴源CXCR3的亲和力高4倍。详细参数（半衰期、生物利用度、分布容积、清除率）尚未完全公布。作为研究化合物，需要进行全面的药代动力学分析才能进行治疗开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性：目前尚无公开的NBI-74330详细毒性数据。在小鼠临床前研究中，剂量高达100 mg/kg时，未报告显著不良反应。该化合物不适用于人体，在进行临床开发前，需要进行标准的毒理学评估（急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。该化合物仅供研究使用，尚未获得任何监管机构的批准。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
另见：NBI-74330（注释已移至此处）。
补充信息：NBI-74330 也称为 NBI74330 和 VUF10472，分子式为 C32H27F4N5O3，分子量为 605.58。CXCR3 可刺激胶质瘤生长，拮抗 CXCR3 可能对胶质母细胞瘤的治疗有益。CXCR3 配体的效力差异显著（CXCL11 >> CXCL10 > CXCL9），但较低的亲和力可通过较高的表达水平来弥补。该化合物是研究 Th1 介导的炎症性疾病和癌症的宝贵工具。目前尚未获准用于治疗。 |
| 分子式 |
C32H27F4N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
605.5821
|
| 精确质量 |
605.205
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| 元素分析 |
C, 63.47; H, 4.49; F, 12.55; N, 11.56; O, 7.93
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| CAS号 |
855527-92-3
|
| 相关CAS号 |
473722-68-8 (racemate);855527-92-3 (R-isomer)
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| PubChem CID |
45784923
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
6.064
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| tPSA |
90.21
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
44
|
| 分子复杂度/Complexity |
1020
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
[C@H](C1=NC2N=CC=CC=2C(=O)N1C1C=CC(OCC)=CC=1)(C)N(C(=O)CC1C=CC(F)=C(C(F)(F)F)C=1)CC1C=NC=CC=1
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| InChi Key |
XMRGQUDUVGRCBS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C32H27F4N5O3/c1-3-44-24-11-9-23(10-12-24)41-30(39-29-25(31(41)43)7-5-15-38-29)20(2)40(19-22-6-4-14-37-18-22)28(42)17-21-8-13-27(33)26(16-21)32(34,35)36/h4-16,18,20H,3,17,19H2,1-2H3
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| 化学名 |
N-[1-[3-(4-ethoxyphenyl)-4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]ethyl]-2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamide
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| 别名 |
NBI74330; NBI 74330; NBI-74330.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~165.1 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.13 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.13 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6513 mL | 8.2565 mL | 16.5131 mL | |
| 5 mM | 0.3303 mL | 1.6513 mL | 3.3026 mL | |
| 10 mM | 0.1651 mL | 0.8257 mL | 1.6513 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 The selectivity and specificity of a murine CXCR3 internalization assay.Br J Pharmacol. 2007 Dec; 152(8): 1260–1271. |
|---|
 PK/PD parameters of NBI-74330 (100 mg kg−1) following oral administration to mice.
PK/PD parameters of NBI-74330 (100 mg kg−1) following subcutaneous administration to mice.Br J Pharmacol. 2007 Dec; 152(8): 1260–1271. |
 Murine CXCR3 receptor classification using receptor internalization and GTPγS assays.
Tolerance of the murine CXCR3 internalization assay to plasma.Br J Pharmacol. 2007 Dec; 152(8): 1260–1271. |
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