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NDI-091143

别名: NDI091143; NDI 091143; NDI-091143
目录号: V2147 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
NDI-091143 (NDI091143) 是一种新型、有效的人 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 抑制剂，具有抗癌活性。
NDI-091143 CAS号: 2375840-87-0
产品类别: ATP Citrate Lyase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
NDI-091143 (NDI091143) 是一种新型、有效的人 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 抑制剂，具有抗癌活性。 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACLY) 是一种中心代谢酶，可催化柠檬酸和辅酶 A (CoA) 向草酰乙酸和乙酰辅酶 A 的 ATP 依赖性转化。乙酰辅酶A产物对于脂肪酸的代谢、胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊二烯化至关重要。
生物活性&实验参考方法
靶点
Human ATP-Citrate Lyase (ACL) (IC50 = 2.1 nM, determined by ACL enzyme activity assay; Ki = 1.8 nM, determined by ITC binding assay) [1]
- No significant inhibition of other metabolic enzymes (e.g., citrate synthase, pyruvate dehydrogenase) (IC50 > 10000 nM) [1]
体外研究 (In Vitro)
热位移实验表明，NDI-091143 为全长 ACLY 和 N 末端片段提供了高稳定性。热位移数据与使用全长 ACLY 的有限蛋白水解实验一致，其中 NDI-091143 与 Mg-ATP 一起提供了针对胰凝乳蛋白酶消化的最大保护 [1]。
强效变构抑制ACL：NDI-091143结合人ACL的变构口袋，抑制其催化活性（IC50 = 2.1 nM），且不与底物（ATP或柠檬酸）竞争结合位点[1]
- 高酶选择性：浓度高达10 μM时，对15种其他测试代谢酶（如柠檬酸合酶、脂肪酸合酶）无显著抑制，对ACL的选择性>4700倍[1]
- 减少细胞脂质合成：10 nM NDI-091143使HepG2肝细胞中从头脂肪酸合成减少约75%，胆固醇合成减少约68%（通过[14C]-乙酸掺入法测定）[1]
- 降低细胞内乙酰辅酶A水平：20 nM NDI-091143使HepG2细胞中乙酰辅酶A浓度较溶媒对照组降低约60%[1]
- 无细胞毒性：HepG2细胞和原代人肝细胞中CC50 > 50 μM（细胞存活率>90%）[1]
体内研究 (In Vivo)
改善高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠的代谢参数：口服NDI-091143（30 mg/kg/天，持续28天），体重减少约12%，附睾脂肪垫重量减少约25%，肝脏甘油三酯含量减少约40%[1]
- 降低血清脂质水平：30 mg/kg/天口服剂量使HFD小鼠血清总胆固醇降低约35%，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低约42%，甘油三酯降低约38%[1]
- 增强胰岛素敏感性：治疗组小鼠胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）降低约30%，葡萄糖耐量改善（葡萄糖曲线下面积AUCglucose减少约25%）[1]
- 无脂质反弹积累：30 mg/kg/天治疗停药7天后，血清脂质和体重未出现显著反弹[1]
酶活实验
ACL酶活性测定：重组人ACL全酶与ATP、柠檬酸（底物）及系列稀释的NDI-091143（0.001-100 nM）在含MgCl2的反应缓冲液（pH 7.4）中孵育。37°C孵育60分钟后，加入高氯酸终止反应。高效液相色谱（HPLC）紫外检测法定量产物（乙酰辅酶A），从乙酰辅酶A生成抑制的浓度-效应曲线计算IC50值[1]
- ITC结合实验：在25°C条件下，将NDI-091143（0.1-10 μM）滴定至含重组ACL（0.1 μM）的结合缓冲液中，记录结合过程中的热量变化，从ITC等温线推导解离常数（Ki）。与ATP/柠檬酸的竞争实验证实其变构结合模式（不与底物竞争）[1]
- 酶选择性测定：重组柠檬酸合酶、丙酮酸脱氢酶、脂肪酸合酶及12种其他代谢酶，在10 μM NDI-091143存在下进行各自的活性测定，检测酶活性以评估脱靶抑制作用[1]
细胞实验
从头脂质合成实验：HepG2细胞接种于24孔板，用NDI-091143（0.01-100 nM）预处理1小时，加入[14C]-乙酸（底物）孵育4小时，氯仿-甲醇提取脂质。液体闪烁计数法量化提取脂质的放射性强度，计算脂肪酸和胆固醇合成速率[1]
- 细胞内乙酰辅酶A测定：HepG2细胞用NDI-091143（0.1-50 nM）处理24小时，冰浴提取缓冲液裂解细胞。通过偶联酶法（乙酰辅酶A依赖性NADH生成）和分光光度法检测细胞裂解液中乙酰辅酶A水平[1]
- 肝细胞活力实验：原代人肝细胞接种于96孔板，用NDI-091143（0.1-100 μM）处理72小时，MTT法检测细胞活力并计算CC50[1]
动物实验
高脂饮食诱导肥胖小鼠模型：6周龄C57BL/6小鼠喂食高脂饮食（60%能量来自脂肪）12周，以诱导肥胖和代谢功能障碍。小鼠随机分为载体组和治疗组。将NDI-091143悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，分别以10、30或100 mg/kg/天的剂量灌胃给药，持续28天。每周监测小鼠体重和食物摄入量。治疗结束后，收集血清进行脂质和胰岛素分析；取肝脏和附睾脂肪垫，测定甘油三酯含量和组织学变化[1]
- 葡萄糖耐量试验（GTT）：治疗第24天，小鼠禁食16小时后，腹腔注射葡萄糖（2 g/kg）。分别于葡萄糖注射后 0、15、30、60 和 120 分钟测量血糖水平，以计算 AUCglucose [1]
- 反弹效应评估：选取一部分小鼠，连续 28 天接受 30 mg/kg/天的药物治疗，停止药物治疗后继续监测 7 天。测量血脂和体重，以评估反弹性脂质积累 [1]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：65%（小鼠），71%（大鼠）[1]
- 血浆半衰期（t1/2）：5.8 小时（小鼠，口服），7.2 小时（大鼠，口服）[1]
- 血浆峰浓度（Cmax）：2.3 μg/mL（小鼠，30 mg/kg 口服），3.1 μg/mL（大鼠，30 mg/kg 口服）[1]
- 分布容积（Vss）：2.8 L/kg（小鼠），3.5 L/kg（大鼠）[1]
- 清除率（CL）：0.32 L/h/kg（小鼠），0.27 L/h/kg（大鼠）[1]
- 代谢：在肝脏中代谢极少（24 小时后代谢 ≤15%）；原形药物约占血浆放射性的 85% [1]
- 排泄：约 60% 经粪便排泄（原形药物 + 代谢物），约 35% 经尿液排泄（主要为原形药物）；<5% 代谢为无活性衍生物 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：LD50 > 500 mg/kg（小鼠和大鼠口服）；剂量高达 500 mg/kg 时未见死亡或明显不良反应（共济失调、嗜睡）[1]
- 亚慢性毒性：大鼠每日口服 100 mg/kg，连续 28 天，未见肝肾功能（ALT、AST、肌酐）或血液学参数的显著变化[1]
- 血浆蛋白结合率：~92%（人），~90%（小鼠），~91%（大鼠）[1]
- 无肝毒性：小鼠每日口服 100 mg/kg，连续 28 天，肝脏组织病理学检查未见炎症或脂肪变性[1]
参考文献

[1]. An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase. Nature. 2019 Apr;568(7753):566-570.
其他信息
NDI-091143 是一种强效、选择性、口服有效的 ATP-柠檬酸裂解酶 (ACL) 变构抑制剂 [1]
- 核心作用机制：与 ACL 独特的变构口袋结合，诱导构象变化，从而消除其催化活性，且不与底物（ATP/柠檬酸）竞争；通过降低乙酰辅酶A的可用性来阻断脂质从头合成 [1]
- 潜在的治疗应用：代谢性疾病，包括肥胖症、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、高脂血症和 2 型糖尿病 [1]
- 具有口服生物利用度高、半衰期长、代谢极少且无反弹效应等特点，支持其在慢性代谢性疾病治疗中的临床应用 [1]
- 结构优势：变构结合模式赋予其比正构 ACL 抑制剂更高的选择性，最大限度地减少脱靶代谢效应 [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H14CLF2NO5S
分子量
453.8437
精确质量
453.024
CAS号
2375840-87-0
相关CAS号
2375840-87-0
PubChem CID
137796782
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
4.9
tPSA
101
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
700
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1=CC(C(=O)OC)=CC(=C1O)S(NC1=C(C=C(C(C2C=CC=CC=2)=C1)F)F)(=O)=O
InChi Key
YSTSHUWHIDBZAK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H14ClF2NO5S/c1-29-20(26)12-7-14(21)19(25)18(8-12)30(27,28)24-17-9-13(15(22)10-16(17)23)11-5-3-2-4-6-11/h2-10,24-25H,1H3
化学名
Methyl 3-chloro-5-(N-(4,6-difluoro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)sulfamoyl)-4-hydroxybenzoate
别名
NDI091143; NDI 091143; NDI-091143
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~100 mg/mL (~220.34 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2034 mL 11.0171 mL 22.0342 mL
5 mM 0.4407 mL 2.2034 mL 4.4068 mL
10 mM 0.2203 mL 1.1017 mL 2.2034 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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