| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NGP-555 targets γ-secretase, a multi-subunit intramembrane protease complex that cleaves APP to generate Aβ peptides. Unlike full γ-secretase inhibitors, NGP-555 acts as a modulator that shifts the cleavage pattern away from the toxic Aβ42 species toward shorter, less amyloidogenic Aβ isoforms. It inhibits APP intracellular signaling domain (AICD) cleavage to Aβ with IC₅₀ values of 531 nM (Aβ40) and 131 nM (Aβ42). This modulation preserves Notch signaling while reducing Aβ42 production.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在细胞培养中，NGP555 能有效降低 Aβ42 水平（9 nM），同时提高较短链 Aβ 的水平 [1]。
体外实验表明，NGP-555 在 9 nM 浓度下能有效降低细胞培养物中的 Aβ42 水平，同时增加较短链 Aβ 的水平。这表明 γ-分泌酶的切割特异性发生了改变，而非完全抑制了该酶的活性。该化合物对 Aβ40 和 Aβ42 的 IC₅₀ 值分别为 531 nM 和 131 nM。它在多种基于细胞的淀粉样蛋白生成模型中均显示出疗效。该化合物不会完全阻断 γ-分泌酶的活性，从而避免了潜在的 Notch 相关毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
图B显示，给予NGP555 8至10小时后，脑脊液（CSF）中Aβ42水平显著降低。图C显示，当NGP555剂量达到3.75 mg/kg及以上时，脑脊液中Aβ水平显著降低。研究表明，当NGP555剂量达到15 mg/kg及以上时，Aβ38水平升高。当Aβ42水平降低的同时Aβ38水平升高时，NGP555可成功将脑脊液中Aβ38/42比值提高至1.87 mg/kg及以上（图D）。与非转基因载体对照组小鼠相比，NGP555治疗的转基因小鼠表现出显著的抗衰退作用，衰退程度降低超过65%（P<0.005）。 NGP555在小鼠体内也表现出良好的脑渗透性和口服生物利用度，脑/血浆比约为0.93 [1]。
体内实验表明，NGP-555在给药后8-10小时内，以3.75 mg/kg的剂量显著降低脑脊液（CSF）中的Aβ42水平。接受NGP-555治疗的转基因小鼠表现出显著的认知保护作用，与对照转基因小鼠相比，认知能力下降幅度降低了65%以上（P<0.005）。该化合物在小鼠体内表现出良好的口服生物利用度和脑渗透性，脑/血浆比约为0.93。在大鼠研究中，NGP-555在肝酶升高之前，其暴露水平显著高于有效水平（约20倍）。 |
| 酶活实验 |
体外γ-分泌酶活性测定通常使用细胞膜组分或纯化的γ-分泌酶复合物，并与重组APP底物或荧光底物孵育。NGP-555溶解于DMSO中，并用测定缓冲液稀释。加入底物启动反应，并在37°C下孵育2-4小时。Aβ40和Aβ42水平通过ELISA或免疫测定法定量。IC₅₀值根据剂量反应曲线计算。对照组包括DMSO溶剂和已知的γ-分泌酶抑制剂（例如DAPT）。可评估Notch切割情况以确认调节剂与抑制剂的特性。
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| 细胞实验 |
对于基于细胞的检测，将表达APP的细胞（例如CHO-APP或SH-SY5Y-APP）培养于含10% FBS的适宜培养基中。将细胞接种于96孔板中，并用不同浓度（0.1 nM-10 μM）的NGP-555处理24-48小时。收集条件培养基，通过ELISA或MSD法定量Aβ40和Aβ42。采用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。可通过Western blotting分析细胞内APP的加工过程。所有处理均设置溶剂对照，并重复三次。
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| 动物实验 |
在体内，NGP-555 通常采用口服或腹腔注射的方式给药于阿尔茨海默病转基因小鼠模型（例如 APP/PS1 或 Tg2576 小鼠）。给药方案可能包括每日给药，剂量为 0.5-10 mg/kg，持续 2-6 个月。在给药后的特定时间点，从枕大池采集脑脊液 (CSF) 用于 Aβ42 检测。认知功能评估采用 Morris 水迷宫、Y 迷宫或新物体识别测试。采集脑组织样本，通过免疫组织化学和生化分析进行 Aβ 斑块定量。血浆和脑组织中的药物浓度采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 进行测定。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
NGP-555在临床前研究中表现出良好的口服生物利用度和血脑屏障穿透性。在小鼠中，脑/血浆比约为0.93，表明其在中枢神经系统分布高效。在大鼠研究中，暴露水平显著高于有效水平（约20倍），但肝酶水平仍未升高。在比格犬毒性研究中，直至未观察到不良反应水平（NOAEL）及以上，均未观察到肝酶升高。该化合物经肝酶代谢。更多详细的药代动力学参数可在临床前报告中找到。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠研究中，NGP-555 的暴露水平显著高于有效剂量水平（约 20 倍），肝酶水平才出现升高。在比格犬毒性研究中，在无观察到不良反应剂量 (NOAEL) 及以上剂量范围内均未观察到肝酶升高。这表明该化合物具有良好的安全范围。作为临床前开发的一部分，已开展了标准毒理学研究（急性、亚慢性、遗传毒性）。该化合物在治疗剂量下耐受性良好。临床前研究报告提供了长期安全性数据。该化合物仅供研究使用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
NGP-555 是一种 γ-分泌酶调节剂，目前正在研究其在阿尔茨海默病治疗中的应用。与完全的 γ-分泌酶抑制剂不同，它通过增加较短的 Aβ 形式来降低 Aβ42 水平，同时保留 Notch 信号通路。该化合物已进入临床前开发阶段，但尚未获准用于临床。其作用机制使其有望成为阿尔茨海默病疾病修饰疗法。该化合物可从多家化学品供应商处购买，但仅供研究用途。
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| 分子式 |
C23H23FN4S
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|---|---|
| 分子量 |
406.5234
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| 精确质量 |
406.162
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| CAS号 |
1304630-27-0
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| PubChem CID |
46853593
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
574.9±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
301.5±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.643
|
| LogP |
6.24
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| tPSA |
71
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
537
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
WDEKUGNKKOGFOA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H23FN4S/c1-5-17-10-20(15(3)8-14(17)2)26-23-27-21(12-29-23)18-6-7-22(19(24)9-18)28-11-16(4)25-13-28/h6-13H,5H2,1-4H3,(H,26,27)
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| 化学名 |
N-(5-ethyl-2,4-dimethylphenyl)-4-[3-fluoro-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine
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| 别名 |
NGP555; NGP 555; NGP-555
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~61.50 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.15 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4599 mL | 12.2995 mL | 24.5990 mL | |
| 5 mM | 0.4920 mL | 2.4599 mL | 4.9198 mL | |
| 10 mM | 0.2460 mL | 1.2300 mL | 2.4599 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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