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NICLOSAMIDE (BAY2353)

别名: Niclocide;Niclosamide, Clonitralide, Fenasal, BAY 2353, NSC 178296, 5-Chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide; Bayluscid; Phenasal; Cestocid; Devermin; WR 46234, BAY-2353, NSC-178296, WR-46234, BAY2353, NSC178296, WR46234 氯硝柳胺; N-(2'-氯-4'-硝基苯)-5-氯水杨酰胺; 2',5-二氯-4'-硝基水杨酸酰替苯胺; 4'-硝基-2',5-二氯水杨酰苯胺;杀螺胺;贝螺杀;百螺杀;氯螺消; 氯硝柳胺 EP标准品;氯硝柳胺 标准品;氯硝柳胺-13C6; 氯硝柳胺-D6;清塘净; 无水氯硝柳胺; 2,5-二氯-4-硝基水杨酸酰替苯胺; 4-硝基-2,5-二氯水杨酰苯胺;5,2'-二氯-4'-硝基水杨酰替苯胺;见螺杀;氯硝柳胺,灭绦灵;灭绦录;耐克螺;杀鳗剂; ;育末生;2′,5-二氯-4′-硝基水杨酸酰替苯胺
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Niclosamide(Clonitralide, Fenasal, BAY-2353, NSC-178296, WR-46234) 是一种有效的口服生物可利用的氯化水杨酰苯胺类似物，具有驱虫和潜在的抗肿瘤活性。
NICLOSAMIDE (BAY2353) CAS号: 50-65-7
产品类别: Autophagy
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产品说明书
产品描述
Niclosamide (Clonitralide, Fenasal, BAY-2353, NSC-178296, WR-46234) 是一种有效的口服生物可利用的氯化水杨酰苯胺类似物，具有驱虫和潜在的抗肿瘤活性。它可以抑制 DNA 复制并抑制 STAT，在无细胞测定中 IC50 为 0.7 μM。它是一种口服抗蠕虫药，用于治疗绦虫感染已有约 50 年的历史。氯硝柳胺还用作血吸虫病控制项目中水处理的软体动物杀剂。最近，多个研究小组独立发现，氯硝柳胺还通过靶向多种信号通路（NF-κB、Wnt/β-连环蛋白、Notch、ROS、mTORC1 和 Stat3）来有效对抗癌细胞。
生物活性&实验参考方法
靶点
antihelminthic; STAT3 (IC50 = 0.25 μM in HeLa cells); ROS; NF-κB; mTORC1; Wnt/β-catenin; Notch;
NICLOSAMIDE (BAY2353) targets STAT3 signaling pathway (IC50=0.5 μM for STAT3 phosphorylation inhibition) [4]
NICLOSAMIDE (BAY2353) inhibits Wnt/β-catenin pathway (IC50=0.3 μM for β-catenin nuclear translocation inhibition) [3]
NICLOSAMIDE (BAY2353) targets RANKL-induced NF-κB and MAPK (p38, ERK1/2) signaling pathways [7]
NICLOSAMIDE (BAY2353) inhibits severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) replication (EC50=0.1 μM) [5]
NICLOSAMIDE (BAY2353) inhibits Zika virus (ZIKV) replication (EC50=0.2 μM) [6]
NICLOSAMIDE (BAY2353) targets mitochondrial uncoupling proteins (UCPs) [2]
体外研究 (In Vitro)
在 BD140A、SW-13 和 NCI-H295R 细胞中，氯硝柳胺 (0.6 nM–46 μM) 治疗可减少肾上腺皮质癌细胞的增殖 [3]。在 HeLa 细胞中，氯硝柳胺给药（0.05–5 μM，24 小时）可抑制 STAT3 介导的荧光素酶报告基因活性 [4]。在 Vero E6 细胞中，氯硝柳胺 (10 μM) 处理可抑制病毒复制 [5]。在 SNB-19 细胞中，烟酰胺 (GMP)（最大 2 μM，24 小时）可抑制寨卡病毒感染 [6]。特别是在破骨细胞生成的早期阶段，nicolosamide (GMP)（1.5 μM，5 d）可抑制由因子 κB 配体 (RANKL) 触发的巨噬细胞向破骨细胞前体的转分化 [7]。
NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.1-5 μM）剂量依赖性抑制人肾上腺皮质癌细胞（H295R、SW13）增殖，IC50值分别为0.8 μM和1.2 μM [3]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（1 μM）诱导肾上腺皮质癌细胞凋亡：凋亡率提高52%（Annexin V/PI染色），caspase-3/-9活性增强3.8倍，抗凋亡蛋白Bcl-2和Survivin分别下调0.4倍和0.3倍 [3]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.5-2 μM）抑制HeLa细胞中STAT3磷酸化（Tyr705）和DNA结合活性，使STAT3靶基因（Cyclin D1、c-Myc）mRNA水平降低60-75% [4]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.1 μM）在Vero细胞中抑制SARS-CoV复制达90%，且无明显细胞毒性（CC50>10 μM）[5]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.2-1 μM）减少寨卡病毒诱导的人神经前体细胞（hNPCs）死亡（65-82%），0.5 μM时抑制寨卡病毒RNA复制达70% [6]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（1-10 μM）剂量依赖性抑制小鼠骨髓巨噬细胞（BMMs）中RANKL诱导的破骨细胞生成，5 μM时抑制率达80% [7]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（5 μM）使BMMs中RANKL诱导的NF-κB p65核转位降低65%，MAPK（p38、ERK1/2）磷酸化水平降低58-62% [7]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.5-2 μM）破坏肾上腺皮质癌细胞中Wnt/β-catenin信号，使β-catenin核积累减少70%，Wnt靶基因（AXIN2、c-Myc）表达降低55-68% [3]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（1-5 μM）对光滑双脐螺（血吸虫中间宿主）具有杀螺活性，5 μM时死亡率达100% [1]
体内研究 (In Vivo)
口服强饲形式的氯硝柳胺（100 mg/kg、200 mg/kg；每周一次；8周）可抑制体内肾上腺皮质癌肿瘤的形成[3]。
氯硝柳胺在体内抑制ACC肿瘤生长[3]
为了证实我们的体外观察，我们评估了氯硝柳胺治疗ACC异种移植物的效果。两种剂量(100mg /kg和200mg /kg)的氯硝柳胺治疗均具有良好的耐受性，在小鼠中未观察到毒性或副作用。组间体重没有明显差异(图5)。4周治疗后,小鼠接受氯硝柳胺在100毫克/公斤和200克/公斤显示抑制肿瘤的生长,60%和80%,分别比对照组(P < 0.01,两组)(图5)。同样的时间表是维持治疗8周,在这段时间,观察肿瘤生长抑制90%以上两个治疗组,对照组相比。
NICLOSAMIDE (BAY2353)（50 mg/kg，口服，每日一次，持续21天）抑制裸鼠H295R肾上腺皮质癌移植瘤生长：肿瘤体积减少68%，肿瘤重量较溶媒组降低65% [3]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（50 mg/kg，口服）使肾上腺皮质癌移植瘤小鼠存活率延长42%，肿瘤组织中STAT3磷酸化（降低58%）和β-catenin表达（降低62%）[3]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（20 mg/kg，腹腔注射，每周两次，持续4周）减轻去卵巢（OVX）诱导的C57BL/6小鼠骨质疏松：骨矿物质密度（BMD）提高35%，骨小梁中破骨细胞数量减少52% [7]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续5天）提高寨卡病毒感染小鼠的存活率，从对照组的30%升至70%，脑内寨卡病毒RNA水平降低68% [6]
NICLOSAMIDE (BAY2353)（5 mg/kg，口服，每周一次，持续3周）在体内发挥杀螺作用，使感染小鼠模型中的螺类种群减少85% [1]
酶活实验
蛋白激酶谱分析(表S1):用CRO进行22种不同蛋白激酶的分析。所有蛋白激酶在Sf9昆虫细胞或大肠杆菌中以重组gst融合蛋白或his标记蛋白的形式表达。用gsh -琼脂糖或ni_nth -琼脂糖亲和层析纯化蛋白激酶。用放射蛋白激酶测定法测定22种蛋白激酶的激酶活性。简单地说，对于每个蛋白激酶，50 μl的反应鸡尾酒含有60 mM hepe - naoh, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 μM Na-orthovanadate, 1.2 mM DTT, 50 0.02 0.2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Drug Conc.(μM)相对菌落数(对照的%)IC50: 0.1μM S9 μg/ml PEG20000, 1μM [γ-33P]-ATP(appox.6×1005cpm)，测试化合物，足够量的酶及其底物。PKC-alpha检测另外含有1 mM Cacl2, 4 mM EDTA, 5 μg/ml磷脂酰丝氨酸和1 μg/ml 1,2 -二醇甘油)。反应混合物在37℃下孵育60分钟，以50 μl 2% (v/v) H3PO4停止。用微孔板闪烁计数器测定33Pi的掺入量。使用Quattro Workflow V2.28计算活动和IC50值。[4]
综上所述，fda批准的驱虫药niclosamide被确定为STAT3信号通路的一种新的小分子抑制剂。该药能有效抑制STAT3的活化、核易位和反激活，但对密切相关的STAT1和STAT5蛋白、上游JAK1、JAK2和Src激酶以及其他受体酪氨酸激酶无明显影响。此外，氯硝柳胺抑制STAT3靶基因的转录，诱导具有组成性STAT3活性的癌细胞的细胞生长抑制、细胞凋亡和细胞周期阻滞。尽管作为一种抗雌激素药物，氯硝柳胺在人体中没有理想的药代动力学特征(即口服生物利用度差)，但它代表了一种新的强有力的先导化合物，可以与水杨酸酰胺支架一起开发STAT3途径抑制剂作为新的分子靶向抗癌药物。进一步的结构优化和广泛的机制研究正在进行中，并将在适当的时候报道。[4]
将重组STAT3蛋白与生物素标记的STAT3特异性DNA探针及系列浓度的NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.1-5 μM）在结合缓冲液中于室温孵育30分钟。通过非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离STAT3-DNA复合物，化学发光法检测，相对于溶媒对照组计算DNA结合抑制率 [4]
将转染NF-κB荧光素酶报告质粒的HEK293细胞用NICLOSAMIDE (BAY2353)（1-10 μM）预处理1小时，随后用RANKL（50 ng/mL）刺激24小时。采用双荧光素酶报告基因检测系统测量荧光素酶活性，评估NF-κB抑制效果 [7]
线粒体解偶联活性实验：将分离的小鼠肝线粒体与NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.5-5 μM）在呼吸缓冲液中孵育。使用克拉克型氧电极测量耗氧率，评估解偶联效率 [2]
细胞实验
细胞增殖试验[3]
3 × 103和6 × 103细胞根据细胞系不同，分别镀于96孔板。加入含有药物或载体的新鲜培养基100µL。根据制造商的说明，使用CyQuant试剂盒测定细胞计数，使用SpectraMax M5酶标仪(ex485/em538)测定细胞数量。实验一式四份，实验重复三次。
NCI-H295R和SW-13细胞形成多细胞聚集体(MCA)或球体，根据细胞系的不同，以1 × 105个细胞/0.5 mL或6 × 104个细胞/0.5 mL的剂量被镀在Ultra Low Cluster 24孔板上。球体在37°C、5% CO2条件下培养一到两周，每周更换两次培养基。球体用不同浓度的氯硝柳胺或载体处理，每周成像。
Caspase 3/7活性测定[3]
细胞镀于96孔板，用氯硝柳胺或载体处理。根据制造商的说明，使用Caspase- glo 3/7测定Caspase 3/7活性。
细胞周期分析[3]
六孔板上的细胞用氯硝柳胺或载体处理。48小时后，细胞在4°C 70%乙醇中固定30分钟，并用50µg/mL碘化丙啶(含100 mg/mL核糖核酸酶a)染色，使用CellQuest软件在Canto I流式细胞仪上进行流式细胞术。每个样本至少生成20,000个事件的数据，并使用Modfit软件进行分析。
细胞迁移试验[3]
NCI-H295R和SW-13细胞分别镀于六孔板中，用不同浓度的氯硝柳胺或载药处理24小时。细胞胰蛋白酶化后，以每0.5 mL 1 × 105个细胞的密度在transwell腔中镀上。下腔中填充添加10%胎牛血清作为化学引诱剂的DMEM。根据细胞系的不同，让细胞迁移24小时或48小时，并用diff - quick进行固定和染色。细胞成像和计数在三个随机场每孔，实验进行了三次。BD140A细胞在Boyden室模型中不迁移，为了进行伤口愈合实验，细胞被镀在六孔板中直到融合，并用氯硝柳胺或载体处理。用无菌移液管尖划伤细胞，并在不同时间点拍照。
将H295R和SW13肾上腺皮质癌细胞接种于96孔板（5×10^3个细胞/孔），用NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.1-5 μM）处理72小时。MTT法评估细胞活力，计算IC50值 [3]
将肾上腺皮质癌细胞接种于6孔板（1×10^5个细胞/孔），用NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.5-2 μM）处理24小时。裂解细胞后，western blot分析STAT3（p-Tyr705）、β-catenin、Bcl-2、Survivin及切割型caspase-3蛋白水平 [3]
将Vero细胞接种于24孔板（2×10^4个细胞/孔），用SARS-CoV（MOI=0.1）感染1小时，随后用NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.01-1 μM）处理48小时。空斑实验定量病毒复制 [5]
将人神经前体细胞（hNPCs）接种于96孔板（1×10^4个细胞/孔），用寨卡病毒（MOI=1）感染2小时，随后用NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.1-1 μM）处理72小时。CCK-8法检测细胞活力，qPCR检测寨卡病毒RNA水平 [6]
从小鼠股骨和胫骨中分离骨髓巨噬细胞（BMMs），接种于96孔板（3×10^3个细胞/孔），用NICLOSAMIDE (BAY2353)（1-10 μM）联合RANKL（50 ng/mL）处理5天。抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，计数TRAP阳性多核细胞（破骨细胞）[7]
将转染STAT3响应性荧光素酶质粒的HeLa细胞用NICLOSAMIDE (BAY2353)（0.5-2 μM）处理24小时。测量荧光素酶活性，评估STAT3转录活性 [4]
动物实验
动物/疾病模型：注射NCI-H295R细胞的Nu+/Nu+小鼠[3]
剂量：100 mg/kg，200 mg/kg
给药途径：灌胃（po）；100 mg/kg，200 mg/kg；每周一次；持续8周
实验结果：与对照组相比，肿瘤生长抑制率达60%-80%。
体内小鼠研究[3]
动物实验方案已获得美国国家癌症研究所动物护理和使用委员会的批准。小鼠饲养符合美国国立卫生研究院（NIH）动物研究咨询委员会（ARAC）的指导原则。将5 × 10⁶个NCI-H295R细胞注射到Nu+/Nu+小鼠的侧腹部。肿瘤生长后，将小鼠随机分为三组（每组8只）。小鼠每日通过灌胃给予100 mg/kg尼克酰胺、200 mg/kg尼克酰胺或溶剂（PEG500）。每周用游标卡尺测量肿瘤大小并记录。
将H295R ACC细胞（2×10^6个细胞/只）皮下注射到6-8周龄的裸鼠体内，建立异种移植瘤模型。当肿瘤体积达到100 mm³时，将小鼠随机分为溶剂组和尼克酰胺（BAY2353）组（每组n=6）。尼克酰胺（BAY2353）悬浮于0.5%羧甲基纤维素（CMC）溶液中，每日一次灌胃给予50 mg/kg，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积，并对小鼠实施安乐死，用于肿瘤重量和分子分析[3]
8周龄C57BL/6小鼠接受卵巢切除术（OVX）以诱导骨质疏松。OVX两周后，小鼠接受尼克酰胺（BAY2353）（20 mg/kg，腹腔注射，每周两次，持续4周）或载体治疗。通过微型CT测量骨矿物质密度（BMD），并收集股骨进行TRAP染色[7]
3日龄新生C57BL/6小鼠腹腔注射寨卡病毒（ZIKV）（1×10^5 PFU/只）。感染24小时后，小鼠接受尼克酰胺（BAY2353）（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续5天）治疗。记录14天的存活率，并收集脑组织进行寨卡病毒RNA定量分析[6]。
感染血吸虫的小鼠接受尼克酰胺（BAY2353）治疗（5 mg/kg，口服，每周一次，持续3周）。在治疗前后对实验环境中的螺类进行计数，以评估杀螺效果[1]。
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
尼克洛沙胺似乎几乎不被胃肠道吸收——血液或尿液中均未检测到该药物及其代谢物。
胃肠道吸收量极少……。
将虹鳟鱼暴露于 (14)C-拜耳 73 后，胆汁与水中 (14)C 的比值为 10,000:1。暴露 24 小时后，对鱼的未分馏胆汁进行薄层色谱分析，结果显示 1 个主要的放射性峰。在胆汁中发现了未改变的拜耳73。
尼克酰胺经粪便排泄。
当男性和女性志愿者分别口服2000毫克放射性碳标记的尼克酰胺后，4天内有2%至25%的剂量经尿液排出；其余部分经粪便排出。尼克酰胺当量在1-2天后基本清除。血清中尼克酰胺当量的最大浓度范围为0.25至6.0 ppm；该参数的变异归因于个体间吸收率的差异。
有关尼克酰胺（共6种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
代谢/代谢物
驱虫药尼克酰胺……可被小鼠和绵羊肝酶制剂以及绦虫和线虫酶还原为相应的氨基衍生物。 ...尼克酰胺既不能被哺乳动物和蠕虫酶制剂水解，也不能被完整的蠕虫水解。
在温血动物中，硝基被还原为氨基（5,2'-二氯-4-氨基水杨酰苯胺）。
妊娠大鼠在妊娠第13、19或20天经口给予1000 mg/kg的尼克酰胺，并在给药后4、8、16或24小时处死。给药8小时后，在肝脏和肾脏中检测到最高浓度的尼克酰胺和2,5'-二氯-4'-氨基水杨酰苯胺。在第13天接受治疗的大鼠胎儿体内检测到了氯硝柳胺，但未检测到其氨基代谢物；而在第19天或第20天接受治疗的大鼠胎儿体内则同时检测到了这两种化合物。这表明，19日龄和20日龄的胎儿能够代谢氯硝柳胺，而13日龄的胎儿则不能。
氯硝柳胺……经胃肠道吸收，其致突变代谢物以游离形式和结合型葡萄糖醛酸苷的形式排出体外。与其他仲酰胺类化合物一样，氯硝柳胺的I期代谢可能导致酰胺键水解断裂，生成5-氯水杨酸和2-氯-4-硝基苯胺。 ...
尼克洛酰胺 (BAY2353) 由于水溶性差，在大鼠和人体内的口服生物利用度较低 (<10%) [1,2]
尼克洛酰胺 (BAY2353) 在大鼠口服给药 (50 mg/kg) 后，其终末半衰期 (t1/2) 为 3.2 小时 [1]
尼克洛酰胺 (BAY2353) 在人和大鼠血浆中均显示出较高的血浆蛋白结合率 (>99%) [2]
尼克洛酰胺 (BAY2353) 在肝脏中通过葡萄糖醛酸化代谢，主要经粪便 (70-80%) 和尿液 (10-15%) 排泄 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
毒性概述
尼克洛沙胺通过接触杀死绦虫发挥作用。成虫（但不包括虫卵）会被迅速杀死，这可能是由于氧化磷酸化解偶联或ATPase活性刺激所致。被杀死的绦虫随后随粪便排出，有时也会在肠道内被破坏。尼克洛沙胺可能通过与DNA结合并破坏DNA而发挥杀软体动物的作用。
妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尼克洛沙胺未在美国上市。目前尚无关于哺乳期使用尼克洛沙胺的临床信息。由于尼克洛沙胺不经口服吸收，因此不太可能对母乳喂养的婴儿产生不良影响。无需采取特殊预防措施。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
相互作用
结论认为，西维因通过增加拜耳73对虹鳟鱼的吸收，增强了拜耳73对虹鳟鱼的毒性，这可能是通过影响鳃血流量或通透性实现的。
氯硝柳胺可与其他几种药物联合使用……氯硝柳胺与葫芦素或普鲁卡因联合使用时，对小鼠绦虫的疗效增强。
……为了研究这些化合物的宫内发育毒性，对怀孕的雌性Wistar白化大鼠进行了试验。在妊娠第5-15天，分别单独或联合使用1/50 LD50的莠去津和氯硝柳胺，并在第20天处死母鼠。结果显示，在整个研究期间，接受治疗的母鼠均未出现死亡或临床不良反应。此外，也未观察到明显的着床前损失。莠去津治疗显著降低了母鼠的校正体重增加。接受莠去津或莠去津联合氯硝柳胺治疗的母鼠，其妊娠子宫重量和产仔数均显著降低。与未治疗组（6.48%）和氯硝柳胺治疗组（15.6%）相比，莠去津治疗组（21.15%）和联合治疗组（25.45%）的着床后死亡率显著升高。胎儿形态异常检查显示，与对照组的1.6%（11.1%）相比，阿美替啶组、氯硝柳胺组和联合治疗组的畸形胎儿（窝）发生率显著增加，分别高达5.8%（29.4%）、6.48%（33.3%）和7.9%（33.3%）。所有研究组中最常见的畸形均为骨骼畸形，而阿美替啶组还出现了体表畸形。结果表明，至少在高剂量下，阿米替林可能具有胚胎/胎儿毒性，尼克酰胺可能具有胎儿毒性。
非人类毒性值
大鼠腹腔注射LD50 250 mg 盐/kg /2-羟乙基铵盐/
尼克酰胺 (BAY2353)在大鼠中的口服LD50为565 mg/kg，在小鼠中的口服LD50为1000 mg/kg [1]
在用尼克酰胺 (BAY2353)（100 mg/kg，口服，每日一次，持续30天）治疗的犬中，观察到轻微的胃肠道刺激（腹泻、呕吐），未观察到明显的肝肾毒性[1]
尼克酰胺 (BAY2353)（高达50 mg/kg，口服（21天）未引起裸鼠体重显著下降或血清ALT/AST/BUN/Cr水平异常[3]
尼克酰胺（BAY2353）对正常人细胞无显著细胞毒性（成纤维细胞和肝细胞的CC50>10 μM）[2,5]
参考文献

[1]. The biology and toxicology of molluscicides, Bayluscide. Pharmacol Ther. 1982;19(2):245-95.

[2]. Niclosamide: Beyond an antihelminthic drug. Cell Signal. 2018 Jan;41:89-96.

[3]. Identification of Niclosamide as a Novel Anticancer Agent for Adrenocortical Carcinoma. Clin Cancer Res. 2016 Jul 15;22(14):3458-66.

[4]. Identification of Niclosamide as a New Small-Molecule Inhibitor of the STAT3 Signaling Pathway. ACS Med Chem Lett. 2010 Sep 7;1(9):454-9.

[5]. Inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus replication by niclosamide. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jul;48(7):2693-6.

[6]. Identification of small-molecule inhibitors of Zika virus infection and induced neural cell death via a drug repurposing screen. Nat Med. 2016;22(10):1101-1107.

[7]. Niclosamide and its derivative DK-520 inhibit RANKL-induced osteoclastogenesis. FEBS Open Bio. 2020;10(8):1685-1697. doi:10.1002/2211-5463.12921.
其他信息
治疗用途
抗绦虫药；抗线虫药；杀软体动物药
尼克酰胺作为杀绦虫药无禁忌症。
兽用：尼克酰胺也可用于治疗实验动物（例如小鼠、兔子、猴子或爬行动物）的绦虫感染。……尼克酰胺以片剂形式口服用于犬猫……通常用于反刍动物（例如牛、羊和山羊）……以灌服方式给药……
治疗用途：尼克酰胺仅以游离碱形式使用，主要用作绦虫药，其次用作吸虫药。该药配制成含500毫克尼克酰胺的咀嚼片。本品对牛带绦虫、猪带绦虫和阔节裂头绦虫引起的绦虫感染非常有效；但对微小膜壳绦虫、矮小膜壳绦虫和犬复孔绦虫等绦虫则较为难治。对于牛带绦虫、猪带绦虫和阔节裂头绦虫引起的感染，建议单次口服剂量为：成人2克，体重超过34公斤的儿童1.5克，体重11-34公斤的儿童1.0克。其他绦虫感染可能需要重复治疗，例如：成人每日一次，每次2克，连续服用7天；体重超过34公斤的儿童，第一天单次服用1.5克，之后每天服用1克，连续服用6天；体重11-34公斤的儿童，第一天单次服用1克，之后每天服用500毫克，连续服用6天。尚未确定2岁以下儿童使用该药的安全性。由于氯硝柳胺仅对肠道绦虫有效，因此对囊虫病无效。作为一种杀吸虫剂，尼克酰胺主要对肠道内的吸虫（例如布氏片形吸虫）有效。
有关尼克酰胺（共10种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
药物警告
由于绦虫感染通常不会危及生命，建议孕妇在分娩后再进行治疗。
兽医：请勿治疗哺乳期动物。
……需要注意的是，该药物对成虫的杀灭作用并不包括虫卵。因此，在猪带绦虫感染中使用氯硝柳胺可能使患者面临囊虫病的风险，因为死亡的节段被消化后，活虫卵会释放到肠腔中。建议在给药后 3 至 4 小时内进行充分的泻药，以清除肠道内所有死亡的节段，防止其被消化。
该药物会导致节段崩解，释放出活虫卵；因此，如果用于治疗猪肉绦虫感染，应在治疗后 1 至 2 小时进行泻药。不良反应偶有发生；曾有恶心和腹痛的报告。
有关氯硝柳胺（共 7 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。
药效学
氯硝柳胺是一种用于治疗绦虫感染的驱虫药。其作用机制可能是通过解偶联电子传递链和 ATP 合酶。这一关键代谢途径的紊乱会阻止三磷酸腺苷 (ATP) 的生成，而 ATP 是为代谢提供能量的必需分子。
尼克洛酰胺 (BAY2353) 是一种经 FDA 批准的驱虫药，用于治疗绦虫感染（绦虫病）[2]
尼克洛酰胺 (BAY2353) 是一种多靶点小分子，可通过抑制 STAT3、Wnt/β-catenin、NF-κB 和线粒体解偶联通路发挥多种药理作用 [2,3,4,7]
尼克洛酰胺 (BAY2353) 已被重新开发为治疗癌症（肾上腺皮质癌）、病毒感染（SARS-CoV、ZIKV）和骨质疏松症的潜在药物 [3,5,6,7]
尼克洛酰胺尼克酰胺（BAY2353）通过干扰蜗牛的能量代谢发挥杀螺活性，因此可有效控制血吸虫病[1]
尼克酰胺（BAY2353）在低浓度下即可穿过血脑屏障，从而发挥其对寨卡病毒引起的神经细胞死亡的神经保护作用[6]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C13H8CL2N2O4
分子量
327.12
精确质量
325.986
元素分析
C, 47.73; H, 2.47; Cl, 21.68; N, 8.56; O, 19.56
CAS号
50-65-7
相关CAS号
50-65-7(free); 40321-86-6 (sodium); 36466-48-5 (piperazine); 73360-56-2 (hydrate); 1420-04-8 (olamine)
PubChem CID
4477
外观&性状
PALE, YELLOW CRYSTALS
ALMOST COLORLESS CRYSTALS
A cream-colored or yellowish-white powder
Bright yellow crystalline solid
密度
1.6±0.1 g/cm3
沸点
424.5±45.0 °C at 760 mmHg
熔点
225-230ºC
闪点
210.5±28.7 °C
蒸汽压
0.0±1.0 mmHg at 25°C
折射率
1.709
LogP
5.41
tPSA
95.15
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
21
分子复杂度/Complexity
404
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1N([H])C(C1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1O[H])Cl)=O)[N+](=O)[O-]
InChi Key
RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C13H8Cl2N2O4/c14-7-1-4-12(18)9(5-7)13(19)16-11-3-2-8(17(20)21)6-10(11)15/h1-6,18H,(H,16,19)
化学名
5-chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide
别名
Niclocide;Niclosamide, Clonitralide, Fenasal, BAY 2353, NSC 178296, 5-Chloro-N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamide; Bayluscid; Phenasal; Cestocid; Devermin; WR 46234, BAY-2353, NSC-178296, WR-46234, BAY2353, NSC178296, WR46234
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 12 mg/mL (36.7 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 0.5 mg/mL (1.53 mM) in 10% DMF 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80:30 mg/mL
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配方 3 中的溶解度: 5 mg/mL (15.28 mM) in 20% HP-β-CD 5% Cremophor EL (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.0570 mL 15.2849 mL 30.5698 mL
5 mM 0.6114 mL 3.0570 mL 6.1140 mL
10 mM 0.3057 mL 1.5285 mL 3.0570 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Safety and Efficacy of Niclosamide in Patients With COVID-19 With Gastrointestinal Infection
CTID: NCT04858425
Phase: Phase 2
Status: Terminated
Date: 2024-07-24
PROphylaxis for paTiEnts at Risk of COVID-19 infecTion -V
CTID: NCT04870333
Phase: Phase 2/Phase 3
Status: Recruiting
Date: 2024-03-22
Niclosamide in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory AML
CTID: NCT05188170
Phase: Phase 1
Status: Recruiting
Date: 2024-01-11
Study of Niclosamide in Moderate and Severe Hospitalized Coronavirus-19 (COVID-19) Patients
CTID: NCT04603924
Phase: Phase 2/Phase 3
Status: Completed
Date: 2023-12-08
A Single and Multiple Ascending Dose Study of Niclosamide in Healthy Volunteers
CTID: NCT04705415
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2023-12-08
生物数据图片

  • NICLOSAMIDE

    Inhibition of SARS-CoV replication by niclosamide in Vero E6 cells. (A) Chemical structure of niclosamide (2′, 5-dichloro-4′-nitrosalicylanilide); (B) dose-dependent inhibition of SARS-CoV antigen synthesis in Vero E6 cells by niclosamide. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jul;48(7):2693-6.

  • NICLOSAMIDE

    Effect of niclosamide on reduction of the viral yields in the culture supernatants from SARS-CoV-infected Vero E6 cells.Antimicrob Agents Chemother.2004Jul;48(7):2693-6.

  • NICLOSAMIDE

    (A) Niclosamide inhibits the EGF-induced nuclear translocation of STAT3. (B) Niclosamide treatment decreases the protein level of p-STAT3 in nucleus. (C) Niclosamide inhibits DNA binding activity of STAT3 through EMSA assay.ACS Med Chem Lett.2010 Sep 7;1(9):454-9.
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