Dopamine transporter (DAT) and norepinephrine transporter (NET). Nomifensine is a potent inhibitor of dopamine and norepinephrine reuptake, with a Ki value of approximately 10 nM for DAT and 50 nM for NET. It has weak activity at the serotonin transporter (SERT). By blocking these transporters, nomifensine increases the synaptic concentrations of dopamine and norepinephrine.

诺米芬辛在体外能强效抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。在突触体制备物中，它能抑制[3H]多巴胺和[3H]去甲肾上腺素的摄取，IC50值在低纳摩尔范围内。它对5-羟色胺的摄取影响较弱。诺米芬辛还能与σ受体结合，并已被证实对NMDA受体复合物具有一定的活性。

在动物模型中，诺米芬辛在体内表现出类似抗抑郁药的作用。它能增加运动活性并诱发刻板行为，这与其增强多巴胺的作用相符。已有研究探讨了其在动物模型中减少可卡因自我给药的潜力。临床试验表明，诺米芬辛能有效治疗抑郁症，但其应用受限于副作用。

诺米芬辛的体外受体结合试验包括使用放射性配体结合技术测定其与多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白的亲和力。将表达这些转运蛋白的细胞膜与放射性标记的配体和递增浓度的诺米芬辛一起孵育。通过竞争性结合曲线确定Ki值。

诺米芬辛的体外细胞活性测定包括用该化合物处理表达多巴胺转运蛋白（DAT）或去甲肾上腺素转运蛋白（NET）的细胞，并测量其对神经递质摄取的抑制作用。将细胞与放射性标记的多巴胺或去甲肾上腺素在不同浓度的诺米芬辛存在下孵育。测量细胞摄取的放射性物质的量，并确定IC50值。

诺米芬辛的体内动物研究通常包括给啮齿动物给药，以评估其对行为、运动活性和神经递质水平的影响。微透析研究可用于测量脑内细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的增加。此外，还会评估该化合物对抑郁症和成瘾动物模型的影响。

吸收、分布和排泄
本研究考察了诺米芬辛在6名年龄为23至41岁的受试者体内的药代动力学。受试者分别接受单次口服两粒50 mg马来酸诺米芬辛胶囊（Nomival）、单次静脉注射100 mg，或连续两周口服150 mg诺米芬辛胶囊。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆和尿液中游离诺米芬辛和总诺米芬辛的浓度。诺米芬辛可从胃肠道迅速吸收，游离诺米芬辛的峰浓度在1.13小时达到。单次给药后的消除半衰期约为4小时，与给药途径无关。诺米芬辛广泛分布于体液和组织中，表观分布容积为8.69 L/kg。口服后游离诺米芬辛的AUC仅为静脉输注后的26.5%。胃肠道吸收完全，所有治疗后总诺米芬辛的AUC均相同。给药两周后，游离诺米芬辛的AUC显著降低，消除半衰期缩短。结论是，生物利用度受限的主要原因似乎是吸收过程中广泛的首过代谢，提示代谢酶的显著诱导作用；因此，部分患者可能需要增加诺米芬辛的剂量才能维持完全的治疗效果。/马来酸诺米芬辛/
本研究评估了12名健康男性和女性单次口服100 mg马来酸诺米芬辛（美利达）的药代动力学。游离诺米芬辛的平均血浆半衰期为1.9小时，总诺米芬辛的平均血浆半衰期为4.1小时。男性游离诺米芬辛的平均血浆峰浓度为 130 ± 36.5 μg/L，女性为 38 ± 9.7 μg/L，差异有统计学意义。男性和女性的总诺米芬辛血浆峰浓度无差异。……女性的口服清除率和分布容积均高于男性。通过检测血浆浓度曲线、定性组织分布（全身放射自显影）和定量组织分布，比较了妊娠和非妊娠雌性大鼠体内放射性¹⁴C-诺米芬辛的分布情况。妊娠和非妊娠大鼠血浆中放射性¹⁴C-诺米芬辛的清除率相似，口服和静脉给药后均呈现具有次峰和平台期的复杂曲线。口服给药后30至45分钟达到血浆药物浓度峰值（妊娠和非妊娠大鼠血浆中诺米芬辛当量分别为0.20 ± 0.05 μg/mL，平均值±标准差）。两种给药途径的血浆放射生物学半衰期均为4至5小时，但静脉给药后观察到额外的快速初始相（半衰期约为20分钟）。全身放射自显影显示，妊娠和非妊娠大鼠的放射性组织分布模式非常相似，放射性物质广泛分布于血液和组织中。在妊娠15天的雌性大鼠中，仅观察到痕量的¹⁴C-诺米芬辛放射性物质通过胎盘进入胎儿体内，且该放射性物质随时间推移迅速清除。在妊娠18天的雌性大鼠中，观察到放射性物质通过胎盘进入胎儿的水平略高，并在胎儿的脑、心脏、肝脏和肺中检测到了放射性物质。定量组织分布研究证实了这些定性结果。除成年大鼠的肝脏外，放射性物质在成年大鼠和胎儿组织中的生物半衰期约为5小时，在成年大鼠肝脏中的半衰期较长，约为10小时。通过口服和静脉注射（1和5 mg/kg）诺米芬辛，对犬进行了药代动力学评估。诺米芬辛可从胃肠道迅速吸收，并在0.5-1小时内达到最大浓度。峰浓度与给药剂量成正比。消除半衰期为6小时，给药24小时后，血液中仅能检测到痕量药物。表观分布容积（Vd）为120-149升，表明该药物广泛分布于体液和组织中。口服给药后的血清浓度-时间曲线下面积（AUC）显著小于静脉给药后的AUC，表明口服给药后的生物利用度不完全。本研究还考察了两种不同给药途径下诺米芬辛的结合情况：口服给药后15分钟即可达到结合平衡，而静脉给药后则需要1-1.5小时才能达到平衡。诺米芬辛在吸收过程中主要在胃肠道黏膜和/或肝脏代谢，首过效应显著。诺米芬辛吸收迅速，分布广泛。口服给药后，血浆峰浓度在1-2小时内即可达到。诺米芬辛的消除半衰期仅为2小时，主要经尿液排泄，其中60%至65%以原形排出，其余以代谢物形式排出。诺米芬辛可分泌到乳汁中。尽管其半衰期较短，但人体脑电图 (EEG) 研究表明，口服 75 或 150 mg 诺米芬辛后，其对中枢神经系统的最大作用可持续长达 8 小时。因此，即使血浆药物浓度降低，其对中枢神经系统的作用也能持续较长时间。

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代谢/代谢物
本研究调查了 6 名年龄在 22 至 41 岁之间的健康受试者体内诺米芬辛马来酸盐的代谢情况。受试者分别接受单次口服两粒 50 mg 胶囊、静脉注射 100 mg 以及为期两周的 150 mg 胶囊疗程。采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定了血浆和尿液中诺米芬辛马来酸盐的三种主要代谢物。三种主要代谢物迅速达到血浆峰浓度（1-1.5小时），游离、未结合形式的含量不足10%，并迅速消除（消除半衰期为6.8-9.0小时）。24小时后，血浆中仅检测到极低浓度的游离代谢物。两周的给药对代谢物的消除半衰期或AUC无显著影响，表明羟基化、甲基化和结合反应保持不变。诺米芬辛的半衰期很短，重复给药后无蓄积倾向。结论是，在常规维持剂量下，马来酸诺米芬辛的临床药代动力学特征不会因其三种主要代谢物的动力学行为而发生显著改变。/马来酸诺米芬辛/
诺米芬辛是一种抗抑郁药，因其溶血性贫血发生率高而被停用。它含有一个N-甲基-8-氨基四氢异喹啉环，该环具有被氧化为季铵二氢异喹啉鎓离子和异喹啉鎓离子的潜力，尽管此前尚未观察到这种转化。本报告证实，诺米芬辛可被多种人体酶转化为二氢异喹啉鎓离子代谢物。添加NADPH的人肝微粒体可生成二氢异喹啉鎓离子代谢物和其他羟基化代谢物，而添加叔丁基过氧化物后仅观察到二氢异喹啉鎓离子代谢物。单胺氧化酶A（而非单胺氧化酶B）和添加H₂O₂的人血红蛋白可催化该反应。人髓过氧化物酶在H₂O₂存在下可催化该反应，并且在与对乙酰氨基酚孵育时，以浓度依赖的方式观察到活化作用。在人全血中也观察到了该反应。二氢异喹啉离子与甲醇胺平衡的pKa值约为11.7。

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生物半衰期
本研究对6名年龄在23至41岁之间的受试者进行了诺米芬太尼的药代动力学研究。受试者分别接受了单次口服两粒50 mg马来酸诺米芬太尼胶囊（Nomival）、100 mg静脉注射以及为期两周的150 mg胶囊口服给药。……单次给药后的消除半衰期约为4小时，与给药途径无关。……/马来酸诺米芬辛/
在12名健康男性和女性中评估了单次口服100 mg马来酸诺米芬辛（Merital）后的药代动力学。游离诺米芬辛的平均血浆半衰期为1.9小时，总诺米芬辛的平均血浆半衰期为4.1小时。
比较了¹⁴C-诺米芬辛在妊娠和非妊娠雌性大鼠体内的放射性分布……两种给药途径（口服和静脉注射）的血浆放射生物学半衰期均为4至5小时，但静脉注射后存在一个额外的快速初始相（半衰期约为20分钟）。……放射性物质在成人和胎儿组织（不包括成年动物肝脏）中的生物半衰期约为5小时；放射性物质在成年动物肝脏中的半衰期更长，约为10小时。分别以口服和静脉注射（1和5 mg/kg）的方式给犬只给药。 ……消除半衰期为6小时，给药24小时后血液中仅检测到痕量药物。
诺米芬辛口服吸收良好，半衰期约为1-4小时。它在肝脏中广泛代谢，主要通过氧化和结合反应。该化合物及其代谢物经尿液和粪便排泄。其药代动力学特征支持每日两次给药。

相互作用
六名癫痫患者（年龄 21-28 岁）分别接受苯妥英钠和苯巴比妥（苯巴比妥）或苯妥英钠和卡马西平治疗，另有六名健康对照者（年龄 21-25 岁）分别口服 30 mg 米安色林和 100 mg 诺米芬辛，两次给药间隔至少一个月，以确定抗癫痫药物治疗是否会影响米安色林和诺米芬辛的药代动力学。结果显示，接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者血浆中米安色林和诺米芬辛的浓度显著降低。非人类毒性值：大鼠静脉注射LD50：72 mg/kg；小鼠口服LD50：260 mg/kg；小鼠静脉注射LD50：90 mg/kg；豚鼠静脉注射LD50：264 mg/kg。诺米芬辛最显著的毒性是溶血性贫血，这导致其被撤出市场。其他不良反应包括肝毒性、皮疹以及中枢神经系统反应，例如失眠、焦虑和躁动。该化合物还会引起剂量依赖性的血压和心率升高。由于其毒性，诺米芬辛已不再用于临床。

诺米芬辛是一种N-甲基化的四氢异喹啉，其C-4和C-8位分别带有苯基和氨基取代基。它是一种多巴胺再摄取抑制剂。诺米芬辛曾以商品名Merital胶囊上市，但该药与溶血性贫血发生率增加有关。1986年1月23日，Merital胶囊被撤出市场。美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告称，出于安全原因，Merital胶囊被撤出市场（参见1986年6月17日《联邦公报》（51 FR 21981））。1992年3月20日，Merital胶囊的新药申请（NDA）被撤回（参见1992年3月20日《联邦公报》（57 FR 9729））。该药也已从加拿大和英国市场撤出。它是一种异喹啉衍生物，可阻止多巴胺重新摄取到突触间隙。马来酸盐曾用于治疗抑郁症。由于存在急性溶血性贫血和血管内溶血的风险，该药于1986年在全球范围内撤市。在某些情况下，还可能发生肾衰竭。（摘自《马丁代尔药典》第30版，第266页）作用机制：诺米芬辛……虽然在许多用于筛选潜在抗抑郁活性的药理学研究中，它与丙咪嗪相似，但诺米芬辛的独特之处在于其对神经元多巴胺再摄取的强效抑制作用。……诺米芬辛的多巴胺能作用主要限于阻断再摄取。它不像苯丙胺那样对多巴胺释放产生突触前效应，也不像阿扑吗啡（一种多巴胺激动剂）那样对腺苷酸环化酶偶联的多巴胺（D1）受体产生突触后效应。除了其强效的多巴胺能作用外，诺米芬辛对去甲肾上腺素系统也有显著影响。诺米芬辛抑制神经元去甲肾上腺素再摄取的效力是丙咪嗪的20倍以上，与地昔帕明相当。电生理学研究表明，诺米芬辛在蓝斑（一个主要的去甲肾上腺素能核团）中的活性是地昔帕明的4倍，并且在该测试系统中，诺米芬辛的效力是丙咪嗪的20倍。与此活性一致，长期服用诺米芬辛会导致突触后β-去甲肾上腺素受体的敏感性降低。诺米芬辛的α-肾上腺素能阻断作用相对较弱。体外结合研究表明，诺米芬辛对α-1受体的效力比丙咪嗪低6倍，但对α-2受体的效力是丙咪嗪的两倍。在这方面，诺米芬辛的α受体阻断活性低于曲唑酮。基于这些特性，诺米芬辛的镇静作用和不良心血管反应（例如低血压）应极小。它对5-羟色胺能系统的影响是多方面的。诺米芬辛是5-羟色胺再摄取到大鼠脑突触体中的弱抑制剂，其效力为丙咪嗪的1/300，与地昔帕明相当。电生理研究证实，诺米芬辛在背侧缝核中具有非常微弱但并非完全缺失的活性。然而，尽管诺米芬辛似乎对血清素能系统无活性，但它对血清素受体仍具有一定的结合亲和力；其对5-HT1受体的亲和力与丙咪嗪相当，但其对5-HT2受体的亲和力不到丙咪嗪的1/100。有关诺米芬辛作用机制（共6种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。治疗用途：诺米芬辛曾以商品名Merital胶囊上市，并与溶血性贫血发生率增加有关。申请人于1986年1月23日将Merital胶囊撤出市场。美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，出于安全原因将Merital胶囊撤出市场（参见1986年6月17日《联邦公报》（51 FR 21981））。Merital胶囊的新药申请（NDA）于1992年3月20日撤回（参见1992年3月20日《联邦公报》（57 FR 9729））。该产品也已从加拿大和英国市场撤出。诺米芬（Nomifenac）于1985年上市，是一种四氢异喹啉类抗抑郁药。 /已不再获准在美国使用/

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药物警告
诺米芬（曾以美利达胶囊的商品名销售）与溶血性贫血发生率增加有关。 1986年1月23日，获批申请人将美利达胶囊撤出市场。美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布通知，出于安全原因将美利达胶囊撤出市场（参见1986年6月17日《联邦公报》(51 FR 21981)）。1992年3月20日，美利达胶囊的新药申请 (NDA) 被撤回（参见1992年3月20日《联邦公报》(57 FR 9729)）。该产品也已从加拿大和英国市场撤出。报告指出，6名女性和1名男性（平均年龄64岁）在服用标准剂量口服诺米芬治疗期间出现突发发热。首次治疗期间，发热通常在两周内出现（范围：数小时至 30 天），而第二次治疗期间，发热出现得更快（1 至 3 天）。在 6 例病例中，再次用药后发热迅速复发，提示存在因果关系，并暗示存在超敏反应。在人体试验中，诺米芬辛已被发现可轻微增加心率，但每日剂量高达 200 毫克，持续三周，并未影响体位性血压、QRS 波宽度、QT 间期或希氏束心电图。……其强效的多巴胺能活性可能诱发或加重易感个体的运动障碍，至少在一个病例中已有描述。有关诺米芬辛的更多完整数据（共 6 例），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
诺米芬辛是一种多巴胺再摄取抑制剂，由赫斯特公司（现为诺华公司）在美国销售。它通过阻断受体发挥作用，增加突触间隙中多巴胺的含量。多巴胺再摄取转运体。诺米芬辛目前主要用于科学研究，特别是涉及成瘾反应中多巴胺释放的研究。
诺米芬辛是一种合成的异喹啉衍生物，可强效抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。它曾作为抗抑郁药上市，但由于溶血性贫血发生率高而被撤市。它被用作研究单胺转运体的工具，并已被研究用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）和可卡因成瘾。其作用机制涉及阻断多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET）。

C16H18N2

238.334

238.147

C, 80.63; H, 7.61; N, 11.75

24526-64-5

Nomifensine maleate; 32795-47-4; Nomifensine-d3 maleate; 1795140-41-8

4528

Solid powder

1.1±0.1 g/cm3

378.4±42.0 °C at 760 mmHg

179-181°

164.0±23.0 °C

0.0±0.9 mmHg at 25°C

1.623

2.15

29.26

1

2

1

18

272

0

NC1=CC=CC2=C1CN(C)CC2C3=CC=CC=C3

XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H18N2/c1-18-10-14(12-6-3-2-4-7-12)13-8-5-9-16(17)15(13)11-18/h2-9,14H,10-11,17H2,1H3

2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-8-amine

HSDB7702; CCRIS9179; HSDB-7702; CCRIS-9179; Nomifensine

2934.99.03.00

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ≥ 100 mg/mL (~419.6 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.49 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。