Norgestrel   中文名称: 炔诺孕酮

使用 Norgestrel（20 µM；24 小时；661W 细胞）治疗可显着提高血清剥夺后的细胞存活率，表明 Norgestrel 对应激的 661W 细胞具有神经保护作用 [1]。 Norgestrel（20 µM；24 小时；661W 细胞）治疗可减少细胞凋亡产生的 caspase-3 和 PARP 裂解 [1]。当感光细胞用 Norgestrel (20 µM) 处理六小时时，661W 细胞的 bFGF mRNA 显着增加 [1]。

诺孕烯（100 mg/kg；腹腔注射；6、24 或 48 小时；Balb/c 小鼠）治疗可抑制光反应中 ROS 的产生，从而阻止感光细胞死亡。主要抗氧化转录因子 Nrf2 受炔诺孕酮翻译后调节，导致磷酸化、核易位及其效应蛋白超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 水平升高 [2]。

细胞活力测定[1]
细胞类型： 661W 细胞
测试浓度： 20 µM
孵育时间： 24 hrs（小时）
实验结果：血清剥夺后细胞活力显着增加。

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蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： 661W 细胞
测试浓度： 20 µM
孵育时间：24小时
实验结果：减少细胞凋亡诱导的PARP和caspase-3裂解。

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RT-PCR[1]
细胞类型： 661W 细胞
测试浓度： 20 µM
孵育时间：6小时
实验结果：bFGF mRNA在1小时内急剧上调。

动物/疾病模型： balb/c（Bagg ALBino）小鼠出生后在昏暗循环光照下饲养[2]
剂量： 100 mg/kg；
给药途径： 腹腔注射；6、24 或 48 小时（小时）
实验结果： 通过丝氨酸 40 磷酸化和激活增加 Nrf2 的表达，增加其靶标抗氧化剂超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 的表达，并降低线粒体氧化应激。

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光损伤模型：** Balb/c 小鼠出生后饲养于弱光循环光照（<10 lx，12 小时开/12 小时关）环境中。4-7 周龄时，小鼠在光照前进行 18 小时的暗适应。光照前 1 小时，小鼠腹腔注射 50 μL 溶剂（25 μL DMSO/25 μL 花生油）或 50 μL 炔诺酮（100 mg/kg）。光照前，在红光照射下用 0.5% 环戊通散瞳。视网膜光损伤通过暴露于冷白荧光灯（5000 lx）2 小时诱导。光照后，小鼠分别在黑暗中饲养 6、24 或 48 小时，然后通过颈椎脱臼处死。 [2]
* **DHE 给药用于 ROS 检测：** 光照损伤后，小鼠在安乐死前 3.5-4 小时，于弱光条件下接受两次腹腔注射，每次注射 20 mg/kg 二氢乙锭 (DHE)，间隔 30 分钟。注射后，小鼠被放回黑暗环境中直至安乐死。[2]
* **组织采集：** 摘除眼球后，用 4% 多聚甲醛固定 1.5 小时，在 4°C 下用 30% 蔗糖溶液进行过夜低温保护，然后冷冻于 Shandon Cryomatrix 冷冻膜中，并使用低温恒温切片机切成 7 μm 厚的切片。切片保存于 -80°C。 [2] * **亚细胞组分分离：** 使用速冻视网膜（每个时间点每组约 4 个视网膜，混合）进行亚细胞组分分离，采用含有 Halt 蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的组织特异性试剂盒。胞质组分和核组分按照试剂盒说明书制备。[2]

吸收、分布和排泄
炔诺酮经胃肠道吸收，在肝脏代谢，并以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式经尿液和粪便排出。
对七名受试者给予¹⁴C-炔诺酮，5天内43%的剂量经尿液排出；放射性的生物半衰期为24小时。酶水解仅释放了32%的尿放射性，另有25%以硫酸盐结合物的形式排出。尿液中排出的代谢物极性远低于服用相关化合物炔诺酮或炔诺酮后排出的代谢物。从尿液中分离出四氢炔诺酮（13β-乙基-17α-乙炔基-5β-戈南-3α,17β-二醇）的3αOH,5β和3βOH,5β异构体，并用质谱、薄层色谱和气液色谱法进行鉴定。与服用炔诺酮和炔诺酮相比，服用炔诺酮后血浆放射性下降更快。约2%的给药剂量转化为酸性化合物。口服或静脉注射炔诺酮后，放射性排泄率或代谢物均无明显差异。
通过测定不同合成类固醇（用于激素避孕）在竞争性蛋白结合系统中从性激素结合球蛋白（SHBG）上置换氚标记睾酮的能力，研究了这些类固醇与SHBG的结合情况。只有19-去甲睾酮衍生物具有显著的从性激素结合球蛋白（SHBG）中置换睾酮的能力，其中右炔诺孕酮（d-Ng）的置换能力最强。在先前血浆d-Ng水平稳定的女性中，提高SHBG水平可使SHBG水平升高2至6倍。由此得出结论，SHBG是d-Ng的主要载体蛋白。d-Ng强大的睾酮置换活性也可能解释了含d-Ng的口服避孕药所观察到的雄激素副作用。

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代谢/代谢物
(14)C-炔诺孕酮被给予7名受试者，5天内43%的剂量经尿液排出……酶水解仅释放了32%的尿放射性，另有25%以硫酸盐结合物的形式排出。与服用相关化合物炔诺酮或炔诺酮后产生的代谢物相比，尿液中排泄的代谢物极性要低得多。从尿液中分离出四氢炔诺酮（13β-乙基-17α-乙炔基-5β-戈南-3α,17β-二醇）的3αOH,5β和3βOH,5β异构体，并通过质谱、薄层色谱和气液色谱进行鉴定。与服用炔诺酮和炔诺酮后相比，服用炔诺酮后血浆放射性下降得更快。约2%的给药剂量转化为酸性化合物。口服或静脉注射炔诺酮后，放射性排泄速率或代谢物均无明显差异。
在非洲绿猴（Cercopithecus aethiops）中研究了dl-、d-和l-炔诺酮的代谢情况。单次口服¹⁴C-dl-炔诺酮（1 mg/kg）后，尿液中¹⁴C总排泄量（51.4 ± 5.0%）显著高于服用d-对映体后的排泄量（37.5 ± 5.4%），但与服用l-对映体后的排泄量（44.2 ± 8.9%）无显著差异。在所有情况下，尿液中放射性物质的大部分以游离形式存在（48-62%），另有13-27%由β-葡萄糖醛酸酶制剂释放。未检测到硫酸盐结合物。至少存在一条主要代谢途径（16β-羟基化）和一条次要代谢途径（16α-羟基化）具有立体选择性，即它们对¹⁴I-对映体有效，而对d-对映体无效。三种代谢物，即16β-羟基炔诺酮、16α-羟基炔诺酮和16-羟基四氢炔诺酮（据信为16β），仅在服用¹⁴C-d-l-炔诺酮的动物尿液样本中检测到。服用¹⁴C-d-炔诺酮后，发现3α,5β-四氢炔诺酮是主要的尿液代谢物。这些观察结果与先前报道的dl-炔诺酮在女性尿液中的代谢结果进行了比较。
研究了兔肝微粒体组分对炔诺酮立体异构体（d、l和外消旋混合物dl）的体外代谢。具有生物活性的l-炔诺酮的代谢速度比不具有生物活性的d-炔诺酮更快。这主要是由于左炔诺孕酮更容易转化为A环还原代谢物。两种异构体在羟基化程度上没有差异；孵育30分钟后，每种异构体约有40%转化为羟基化代谢物。然而，两种异构体之间存在差异，左炔诺孕酮主要转化为16β-羟基类固醇，而右炔诺孕酮转化为16α-羟基类固醇。两种异构体在C-6位羟基化的量相似。外消旋混合物的代谢介于左炔和右炔异构体之间。
比较了兔肝组织在体外代谢19-去甲睾酮衍生的合成孕激素的速率。在1小时内，炔诺酮的代谢速度与19-去甲睾酮相当，而右炔诺孕酮和炔诺酮的代谢速度略低。左炔诺孕酮的代谢率低于5%。所有情况下，反应产物均为四氢类固醇。炔诺酮通过炔诺酮代谢。骨骼肌、肺和小肠也能代谢炔诺酮和右炔诺孕酮，但速度比肝组织慢。脂肪组织能代谢少量炔诺酮，但心脏和脾脏不代谢。在所研究的任何肝外组织中，炔诺酮和左炔诺孕酮均未被代谢。
体外研究采用少量人空肠黏膜组织对口服避孕药（OC）中使用的三种类固醇的代谢情况进行了研究。之所以进行这项研究，是因为已知人体的胃肠道黏膜能够代谢多种药物。孵育后，约40%的炔雌醇、9.8%的左炔诺孕酮和7%的炔雌醇被代谢。所有这些代谢反应均与对照组存在显著差异。研究结果表明，炔雌醇的代谢与所用组织的重量相关。这些结果与已知的炔雌醇显著的首过效应相符。已知首过效应很小或没有首过效应的炔诺孕酮，其肠道代谢率也不高。在所采用的实验条件下，未观察到炔雌醇或左炔诺孕酮的 I 期代谢。
肝脏代谢。
排泄途径：约 45% 的左炔诺孕酮及其代谢物经尿液排出，约 32% 经粪便排出，主要以葡萄糖醛酸苷结合物的形式排出。

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生物半衰期
(14)C-炔诺酮已给予 7 名受试者，5 天内 43% 的剂量经尿液排出；放射性物质的生物半衰期为 24 小时。

毒性概述
与孕激素和雌激素受体结合。靶细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。孕激素（如左炔诺孕酮）一旦与受体结合，就会减缓下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 的释放频率，并抑制排卵前黄体生成素 (LH) 的激增。

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毒性数据
LD50 >5000 mg/kg（大鼠口服）

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相互作用
同时使用已知可诱导药物代谢酶（特别是细胞色素 P450 酶）的物质，例如抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平）和抗感染药（如利福平、利福布汀、奈韦拉平、依非韦伦），可能会增加雌激素和孕激素的代谢。
利托那韦和奈非那韦虽然是已知的强效抑制剂，但与此相反，当与药物同时使用时，它们会表现出诱导作用。与类固醇激素同时使用时，
含有贯叶连翘（Hypericum Perforatum）的草药制剂可能会诱导雌激素和孕激素的代谢。
苯妥英和利福平会增加性激素结合球蛋白（SHBG）的血清浓度；这会显著降低某些孕激素的游离药物血清浓度，对于使用孕激素避孕的患者而言，这是一个特别需要关注的问题。/孕激素/
目前尚无利福布汀的药物相互作用数据，但由于其结构与利福平相似，因此在与孕激素合用时可能需要采取类似的预防措施。 ... /孕激素/

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非人类毒性值
大鼠口服LD50 5010 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50 11,200 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50 7300 mg/kg
小鼠口服LD50 5010 mg/kg

[1]. The synthetic progesterone Norgestrel is neuroprotective in stressed photoreceptor-like cellsand retinal explants, mediating its effects via basic fibroblast growth factor, protein kinase A and glycogen synthase kinase 3β signalling. Eur J Neurosci. 2016 Apr;43(7):899-911.

[2]. The synthetic progestin norgestrel modulates Nrf2 signaling and acts as an antioxidant in a model of retinal degeneration. Redox Biol. 2016 Dec;10:128-139.

治疗用途
口服合成避孕药；合成孕激素
低剂量炔诺酮（炔诺酮和炔雌醇片）适用于选择使用本产品作为避孕方法的女性预防妊娠。/美国产品标签包含/
/环丙孕酮适用于/围绝经期和绝经后女性的雌激素缺乏症状的激素替代疗法 (HRT)。
/环丙孕酮适用于/预防未来骨折风险高且无法耐受或禁忌使用其他已获批准用于预防骨质疏松症的药物的绝经后女性的骨质疏松症。
炔诺酮……/适用于/预防妊娠。仅含孕激素的口服避孕药也称为迷你避孕药或仅含孕激素的口服避孕药（POPs）。/前/

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药物警告
吸烟会增加服用口服避孕药后发生严重心血管副作用的风险。这种风险会随着年龄的增长和吸烟量（每天15支或以上）的增加而增加，在35岁以上的女性中尤为显著。强烈建议服用口服避孕药的女性不要吸烟。
服用口服避孕药会增加多种严重疾病的风险，包括心肌梗死、血栓栓塞、中风、肝脏肿瘤和胆囊疾病，但对于没有潜在危险因素的健康女性来说，发生严重疾病或死亡的风险非常小。如果同时存在高血压、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖和糖尿病等其他潜在危险因素，则发病率和死亡率会显著增加。
以下情况的女性不应使用口服避孕药：血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病；既往有深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病史；脑血管或冠状动脉疾病；已知或疑似乳腺癌；子宫内膜癌或其他已知或疑似雌激素依赖性肿瘤；不明原因的异常生殖器出血；妊娠期胆汁淤积性黄疸或既往服用避孕药后出现黄疸；肝腺瘤、肝癌或良性肝肿瘤；已知或疑似妊娠。
口服避孕药最常见的不良反应是恶心。此外，使用阴道或经皮雌孕激素避孕药的女性也曾报告出现恶心。目前推荐的高剂量性交后雌孕激素联合用药方案的主要风险似乎是中度至重度胃肠道不良反应，包括严重呕吐和恶心，分别在接受短期疗程的女性中发生率为12-22%和30-66%，这可能会限制患者的依从性和治疗效果。在两项前瞻性随机研究中，与高剂量雌孕激素联合用药方案（每12小时服用100微克炔雌醇和0.5毫克左炔诺孕酮，共2次）相比，高剂量性交后单用孕激素方案（每12小时服用0.75毫克左炔诺孕酮，共2次）的恶心和呕吐发生率更低。其他胃肠道不良反应包括呕吐、腹部痉挛、腹痛、腹胀、腹泻和便秘。也有报道称会出现牙龈炎和干槽症。食欲和体重也可能发生变化。/雌激素-孕激素复方制剂/
有关诺孕素（NORGESTREL，共52条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

C21H28O2

312.453

312.208

6533-00-2

13109

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

459.1±45.0 °C at 760 mmHg

239-241ºC

195.4±21.3 °C

0.0±2.6 mmHg at 25°C

1.571

3.92

37.3

1

2

2

23

609

6

CC[C@@]12CC[C@@H]3C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC[C@]1(C#C)O

WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N

InChI=1S/C21H28O2/c1-3-20-11-9-17-16-8-6-15(22)13-14(16)5-7-18(17)19(20)10-12-21(20,23)4-2/h2,13,16-19,23H,3,5-12H2,1H3/t16-,17+,18+,19-,20-,21-/m0/s1

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one

Norgestrel SH 850 SH 70850

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~320.05 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。