| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary target of NS-018 maleate is Janus-associated kinase 2 (JAK2), a non-receptor tyrosine kinase that plays a central role in cytokine signaling and hematopoiesis. JAK2 is activated by cytokines such as erythropoietin, thrombopoietin, and granulocyte colony-stimulating factor, and its constitutive activation due to the JAK2V617F mutation is a hallmark of myeloproliferative neoplasms. NS-018 maleate acts as a highly potent, ATP-competitive inhibitor of JAK2 with an IC50 of 0.72 nM. It demonstrates 30-50-fold selectivity for JAK2 over other JAK family members, including JAK1 (IC50 = 33 nM), JAK3 (IC50 = 39 nM), and TYK2 (IC50 = 22 nM). In addition to JAK2, NS-018 maleate inhibits Src-family kinases, including SRC and FYN. This unique selectivity profile—potent JAK2 inhibition combined with Src-family kinase targeting while sparing JAK1—preserves platelet and erythrocyte counts in preclinical models.
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| 体外研究 (In Vitro) |
伊格替尼马来酸盐（NS-018马来酸盐）对JAK2的选择性分别是JAK1（IC50为33 nM）、JAK3（IC50为39 nM）和Tyk2（IC50为22 nM）的46倍、54倍和31倍。它是一种高效的JAK2抑制剂，IC50值为0.72 nM。此外，伊格替尼马来酸盐对ABL和FLT3有轻微的抑制作用，对JAK2的选择性分别是其45倍和90倍，并且还能抑制Src家族激酶，包括SRC和FYN。伊吉替尼马来酸盐的IC50值为11–120 nM，对组成型激活的JAK2（JAK2V617F、MPLW515L突变细胞系和TEL-JAK2融合基因）具有强效抑制活性，但对大多数其他造血细胞系无抑制作用。其对JAK2的细胞毒性激活作用极弱[1]。在骨髓增生异常综合征（MDS）中，伊吉替尼马来酸盐（0.5 μM）主要抑制骨髓单核细胞（BMMNC）产生的粒细胞/巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）的发育。在MDS患者的CFU-GM形成细胞中，马来酸伊吉替尼（1 μM）可抑制JAK2下游激酶STAT3的磷酸化[2]。
体外实验表明，马来酸NS-018是一种高效的JAK2抑制剂，IC50值为0.72 nM。它对JAK2的选择性比其他JAK家族成员（JAK1、JAK3、TYK2）高30-50倍，并且还能抑制Src家族激酶（SRC、FYN）。该化合物对JAK2V617F突变体的选择性是野生型JAK2的4.3倍，在突变驱动的细胞系中IC50值为11-120 nM。这种突变选择性对于MPN的治疗尤为重要，因为JAK2V617F突变是这些疾病中最常见的遗传异常。 NS-018 马来酸盐对表达组成型激活 JAK2 的细胞系表现出强大的抗增殖活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠 Ba/F3-JAK2V617F 疾病模型中，马来酸伊吉替尼（NS-018maleate）（12.5、25、50、100 mg/kg，口服）可有效减轻脾肿大并延长小鼠生存期[1]。在 JAK2V617F 转基因小鼠中，马来酸伊吉替尼（25、50 mg/kg，口服）可显著降低白细胞增多、肝脾肿大和髓外造血，改善营养状况并延长生存期[1]。体内实验表明，马来酸伊吉替尼在骨髓增生性肿瘤（MPN）动物模型中具有显著疗效。它可显著减轻脾肿大并延长接种携带 JAK2V617F 突变的 Ba/F3 细胞小鼠的生存期。在JAK2V617F转基因小鼠中，马来酸NS-018可显著降低白细胞增多症、肝脾肿大和髓外造血，改善营养状况并延长生存期。该化合物良好的口服生物利用度和强大的体内疗效支持其作为JAK2驱动型恶性肿瘤治疗药物的持续开发。一项I期临床试验报告称，在既往接受过JAK抑制剂治疗的患者中，脾脏缓解率为47%；一项IIb期临床试验正在招募血小板计数低于50,000/µL的患者。
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| 酶活实验 |
NS-018 马来酸盐的体外酶/受体结合试验包括使用纯化的 JAK2 酶或细胞裂解液进行激酶活性测定。通过监测 ATP 存在下底物肽或蛋白质的磷酸化水平来测定化合物的抑制活性。IC50 值由抑制剂浓度与残余激酶活性的剂量反应曲线确定。为了评估化合物的特异性，还进行了针对一系列其他激酶（包括 JAK1、JAK3、TYK2 和 Src 家族激酶）的选择性分析。这些试验证实，NS-018 马来酸盐是一种高效且选择性的 JAK2 抑制剂，同时对 Src 家族激酶也具有活性。
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| 细胞实验 |
在表达组成型激活JAK2的造血细胞系（包括携带JAK2V617F突变的细胞系）中，对NS-018马来酸盐进行了体外细胞实验。用不同浓度的NS-018马来酸盐处理细胞，并使用MTT、CellTiter-Glo或克隆形成实验等方法检测细胞增殖。通过检测caspase激活、膜联蛋白V染色或PARP裂解来评估细胞凋亡。使用磷酸化特异性抗体通过蛋白质印迹法评估JAK2磷酸化及其下游信号通路（例如STAT3、STAT5）。这些实验证实，NS-018马来酸盐在细胞环境中与其靶点结合，并在JAK2驱动的细胞中产生预期的抗增殖作用。
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| 动物实验 |
NS-018 马来酸盐的体内动物研究在骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的小鼠模型中进行，包括 JAK2V617F 转基因小鼠和接种携带 JAK2V617F 突变的 Ba/F3 细胞的小鼠。动物经口服给药，并通过测量脾脏大小、白细胞计数和总体生存期来监测疾病进展。对脾脏、肝脏和骨髓进行组织学检查，以评估髓外造血的程度和疾病负荷。这些研究证实 NS-018 马来酸盐在体内有效，并支持其继续开发用于治疗 MPN。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
NS-018 马来酸盐的药代动力学性质表明，其分子量为 505.5，分子式为 C25H24FN7O4。该化合物具有良好的口服生物利用度，便于体内研究的给药。它可溶于 DMSO，便于用于体外试验和体内给药制剂。该化合物以冻干粉末形式提供，纯度≥98%，经 NMR/HPLC/MS 质量控制验证，可确保体内和体外研究结果的可重复性。储存方面，短期（数天至数周）储存于 0-4°C，长期（数月至数年）储存于 -20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
NS-018 马来酸盐的毒理学特征来源于临床前和临床研究。作为一种 JAK2 抑制剂，其潜在的靶向毒性包括血小板减少症、贫血和免疫抑制，这些都是 JAK 抑制剂的典型毒性。然而，NS-018 马来酸盐对 JAK2 的选择性高于 JAK1，旨在最大限度地降低这些毒性，因为 JAK1 抑制与免疫抑制和感染风险增加相关。在临床前模型中，NS-018 马来酸盐能够维持血小板和红细胞计数，满足了伴有严重血小板减少症的骨髓增生性肿瘤 (MPN) 患者的重大未满足医疗需求。在 I 期临床试验中，该化合物总体耐受性良好，在既往接受过 JAK 抑制剂治疗的患者中观察到 47% 的脾脏缓解率。全面的毒理学研究是开展临床开发所必需的。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
NS-018 马来酸盐是高效且口服生物利用度高的 JAK2 抑制剂 NS-018 的马来酸盐形式，也称为伊吉那替尼马来酸盐。该化合物对 JAK2 的 IC50 为 0.72 nM，对 JAK2 的选择性比 JAK1、JAK3 和 TYK2 高 30-50 倍。它还能抑制 Src 家族激酶。NS-018 马来酸盐正在开发用于治疗骨髓增生性肿瘤，包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。它尚未获准用于临床，可从研究化学品供应商处获得，用于临床前研究。
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| 分子式 |
C25H24FN7O4
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|---|---|
| 分子量 |
505.5010
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| 精确质量 |
505.187
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| 元素分析 |
C, 59.40; H, 4.79; F, 3.76; N, 19.40; O, 12.66
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| CAS号 |
1354799-87-3
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| 相关CAS号 |
Ilginatinib;1239358-86-1;Ilginatinib hydrochloride;1239358-85-0
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| PubChem CID |
56599590
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
155
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
620
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])N([H])C1=C([H])C(=C([H])C(N([H])C2C([H])=NC([H])=C([H])N=2)=N1)C1C([H])=NN(C([H])([H])[H])C=1[H].O([H])C(/C(/[H])=C(/[H])\C(=O)O[H])=O
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| InChi Key |
OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H20FN7.C4H4O4/c1-14(15-3-5-18(22)6-4-15)26-19-9-16(17-11-25-29(2)13-17)10-20(27-19)28-21-12-23-7-8-24-21;5-3(6)1-2-4(7)8/h3-14H,1-2H3,(H2,24,26,27,28);1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b;2-1-/t14-;/m0./s1
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| 化学名 |
(Z)-but-2-enedioic acid;6-N-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-N-pyrazin-2-ylpyridine-2,6-diamine
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| 别名 |
NS-018; NS018; NS 018; NS-018 maleate; Ilginatinib maleate;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 30 mg/mL (~59.35 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~1.98 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9782 mL | 9.8912 mL | 19.7824 mL | |
| 5 mM | 0.3956 mL | 1.9782 mL | 3.9565 mL | |
| 10 mM | 0.1978 mL | 0.9891 mL | 1.9782 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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