| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PF-06700841 is a dual inhibitor of Tyrosine kinase 2 (TYK2) and Janus kinase 1 (JAK1).
For the enzyme: TYK2 IC50 = 23 nM, JAK1 IC50 = 17 nM, JAK2 IC50 = 77 nM, JAK3 IC50 = 6494 nM (ATP concentration = 1 mM). [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
NCI 60 细胞人类肿瘤组显示 NSC 663284 的平均 IC50 为 1.5 ± 0.6 μM（3-100 μM；48 小时），而人乳腺癌 MDA-MB-435 和 MDA-N 细胞的 IC50 为 0.2 μM 。 1.7 μM 是已培养的人乳腺 MCF-7 细胞的 IC50 值 [1]。 NSC 663284 对 Cdc25B2 的相对 IC50 值 (IC50=0.21 μM) 大于 PTP1B (IC50>4.0 μM) 或 VHR (IC50=4.0 μM) [1]。
在人全血实验中，PF-06700841 抑制细胞因子诱导的STAT蛋白磷酸化。针对IFNα诱导的pSTAT3（淋巴细胞，TYK2/JAK1），其IC50（游离）为13 nM。 它还抑制IL-12诱导的pSTAT4（JAK2/TYK2），IC50为65 nM；以及IL-23诱导的pSTAT3（JAK2/TYK2），IC50为120 nM。 对于JAK1/JAK3驱动的细胞因子，它抑制IL-15诱导的pSTAT5和IL-21诱导的pSTAT3，IC50值分别为238 nM和204 nM。 它抑制IL-6诱导的pSTAT1（CD3+细胞，JAK1/JAK2），IC50为81 nM，但对IL-6诱导的pSTAT3效力较低（IC50 = 641 nM）。 它在掺入CD34+祖细胞的人全血中抑制EPO诱导的pSTAT5（JAK2同源二聚体），IC50为577 nM。 IL-10诱导的pSTAT3（TYK2/JAK1）和IL-27诱导的pSTAT3（JAK1/JAK2/TYK2）分别被抑制，IC50值为305 nM和86 nM。[1] 在针对306种激酶组的分析中（化合物浓度1 µM，ATP浓度为各激酶的表观Km），有21种激酶显示出>50%的抑制。在更高的、更接近生理的ATP浓度（1 mM）下，只有4种激酶（TYK2, JAK1, JAK2, TNK1）显示出>50%的抑制，这表明在伪生理条件下具有良好的激酶选择性。[1] 在针对受体、离子通道和转运蛋白的广泛筛选（CEREP）中，浓度为10 µM时，仅在激酶插入域受体（KDR/VEGFR2）上观察到显著抑制（>50%），酶学IC50为1600 nM。然而，在基于细胞的VEGFR2信号传导实验中，IC50 >30 µM，表明在较高ATP条件下，体外的激酶活性并未转化为功能性的细胞抑制。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
NSC 663284（静脉注射；2、3 和 5 mg/kg）可抑制通过 SCID 静脉皮下注射获得的人类浮动 HT29 异种移植物的生长。单剂量 5 mg/kg 后，NSC 663284 在组织或静脉中超过 5 分钟无法识别。与肾癌和肝癌相比，荷瘤 SCID 小鼠接受 NSC 663284 治疗后，HT29 肿瘤中的谷胱甘肽水平下降更多且持续时间更长 [3]。
PF-06700841 在大鼠佐剂性关节炎模型的治疗性给药方案中进行了评估。对已发病的雌性Lewis大鼠，连续7天每天一次口服给药3、10或30 mg/kg/天的甲苯磺酸盐或载体。与载体组相比，PF-06700841治疗能显著且剂量依赖性地减少后爪体积的增加。[1] |
| 酶活实验 |
使用微流控迁移率变动分析（Caliper分析）测定PF-06700841及相关化合物对人JAK家族激酶的酶抑制活性。该分析通过监测重组人JAK激酶结构域对荧光标记合成肽底物的磷酸化来进行。反应混合物包含1 µM肽底物和ATP。为了进行常规构效关系研究和选择性评估，ATP浓度设定为伪生理水平的1 mM。实验条件经过优化，以达到20-30%的磷酸化产物转化率。反应通过含有EDTA的终止缓冲液终止，磷酸化水平通过迁移率变动技术测定。化合物至少测定两次，IC50值报告为几何平均数。[1]
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| 细胞实验 |
在人全血实验中评估了化合物在JAK/STAT信号通路中的细胞效力和选择性。从健康供体采集血液至肝素化采血管中。使用特定的细胞因子，以大约EC90-EC95的浓度刺激相关细胞群中的STAT蛋白磷酸化。在细胞因子刺激和化合物孵育后，对细胞进行固定、透化，并对磷酸化的STAT蛋白进行胞内染色。使用流式细胞术量化测试化合物对pSTAT的抑制水平。对于EPO实验，在刺激前将CD34+祖细胞掺入人全血中。通过剂量反应曲线确定效力（IC50）。使用总HWB IC50、测得的人血浆游离分数以及红细胞与血浆分配比来估算未结合的细胞效力。[1]
动物实验方案： 大鼠佐剂性关节炎治疗模型： 通过在大鼠尾根部皮内注射含有结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂，诱导雌性Lewis大鼠（8-10周龄）发生关节炎。免疫后第7天，测量后爪基础体积。将单侧后爪体积增加≥0.2 mL的大鼠纳入研究。PF-06700841 甲苯磺酸盐溶于含有2% Tween 80和0.5%甲基纤维素（溶于去离子水）的载体中。动物通过口服灌胃给药，连续7天每天一次给予载体或化合物，剂量为3、10或30 mg/kg/天（基于盐）。监测后爪体积。给药7天后处死动物。在末次给药后15分钟（峰浓度）和24小时（谷浓度）采集血液，用于药代动力学分析和STAT磷酸化的药效学评估。[1] 大鼠药代动力学研究： 在Sprague-Dawley大鼠中，静脉注射（1 mg/kg）和口服（3 mg/kg）甲苯磺酸盐后，研究了PF-06700841的药代动力学。未提供静脉给药的具体配方细节。[1] |
| 动物实验 |
大鼠佐剂诱导关节炎 (AIA) 治疗模型：通过尾根部皮内注射含结核分枝杆菌的弗氏完全佐剂，在 8-10 周龄雌性 Lewis 大鼠中诱导关节炎。免疫后 7 天，测量基线后爪体积。单侧后爪体积增加 ≥0.2 mL 的大鼠被纳入研究。将 PF-06700841 对甲苯磺酸盐（甲苯磺酸盐）配制成含有 2% Tween 80 和 0.5% 甲基纤维素的去离子水溶剂。连续 7 天，每天灌胃一次 (qd)，分别给予动物溶剂或化合物，剂量为 3、10 或 30 mg/kg/天（基于盐）。监测后爪体积。动物在给药7天后被安乐死。分别于末次给药后15分钟（峰值）和24小时（谷值）采集血液样本，用于药代动力学分析和STAT磷酸化药效学评估。[1]
大鼠药代动力学研究：在Sprague-Dawley大鼠中研究了PF-06700841的药代动力学，分别采用静脉注射（1 mg/kg）和口服（3 mg/kg）甲苯磺酸盐给药。未提供静脉注射的具体制剂信息。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在Sprague-Dawley大鼠中，静脉注射（1 mg/kg）和口服（3 mg/kg，甲苯磺酸盐）PF-06700841后，血浆清除率为31 mL/min/kg，分布容积为2.0 L/kg，口服生物利用度为83%。口服3 mg/kg剂量后，Cmax为774 ng/mL，AUC∞为1340 ng·h/mL。[1]
体外在人肝微粒体中的代谢显示其固有清除率较低（Clint < 10 µL/min/mg蛋白）。在人肝细胞中，Clint < 0.6 µL/min/百万细胞，表明其代谢周转率较低。[1] 在大鼠（游离分数，fu = 0.69）和人（fu = 0.61）中，血浆蛋白结合率均较低。血液与血浆之间的分配不明显（人血血浆比为1.2）。[1] 在体外大鼠、猴和人模型中，主要的生物转化途径是氧化代谢，主要由CYP450酶介导（其中CYP3A4被认为是主要贡献者）。代谢产物包括N-甲基吡唑氧化、N-去甲基化和N-去烷基化的产物。预计肾脏和胆汁清除率有限。[1] 人体药代动力学参数的预测基于体外模型（人肝微粒体、肝细胞、重组CYP3A4）以及大鼠数据的单物种异速缩放。预测的人体血清除率（Clb）范围为<0.8至5.8 mL/min/kg，其中一种方法预测的稳态分布容积（Vss）为1.7 L/kg。 [1] 该化合物具有良好的物理性质：共轭酸的pKa = 6.33；甲苯磺酸盐在PBS缓冲液（pH 7.64时溶解度为4.84 mg/mL）和模拟胃/肠液（>7 mg/mL）中均具有良好的溶解性。它表现出较高的被动渗透性（RRCK平均Papp = 18.8 × 10⁻⁶ cm/s）。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
提供的文本侧重于药理学特性，并未包含PF-06700841的具体毒性数据，例如LD50、肝毒性或肾毒性。[1]
该化合物的设计目标是选择性地抑制JAK2，以最大限度地减少与JAK2同源二聚体/促红细胞生成素信号通路抑制相关的潜在造血副作用（例如血红蛋白降低）。基于模型预测，该化合物在预计有效暴露量（涵盖IFNα IC80）下，预计不会抑制JAK2驱动的EPO信号通路（预测IC18）。[1] 在大鼠AIA研究中，未提及在测试剂量（3、10、30 mg/kg/天，持续7天）下出现明显的毒性迹象。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
6-氯-7-[2-(4-吗啉基)乙基氨基]喹啉-5,8-二酮是一种喹诺酮类化合物。
NSC-663284 是一种强效的喹啉二酮类 Cdc25 磷酸酶抑制剂。 PF-06700841（化合物 23）是一种双重 TYK2/JAK1 抑制剂，最初用于治疗自身免疫性疾病。其设计理念是将 JAK1 抑制（影响 γ-共同链细胞因子、IL-6 和 I 型干扰素）的疗效与 TYK2 抑制（阻断 IL-12 和 IL-23 信号传导，并有助于 I 型干扰素阻断）的额外益处相结合，同时保持对 JAK2 的选择性，从而控制造血系统风险。[1] 该化合物衍生自一系列 2,4-二氨基嘧啶类化合物。先导化合物优化过程聚焦于具有 (S)-2,2-二氟环丙基酰胺基团和 N-甲基吡唑铰链结合基序的 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷核心结构。X射线晶体衍射证实了其与 TYK2 和 JAK1 的结合模式。[1] 该化合物已完成一项针对健康志愿者和银屑病患者的 I 期临床研究，并在本文发表时正在进行针对多种适应症的 II 期临床试验（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT02969018、NCT02958865、NCT03395184、NCT02974868）。[1] |
| 分子式 |
C15H16N3O3CL
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|---|---|
| 分子量 |
321.75884
|
| 精确质量 |
321.088
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| CAS号 |
383907-43-5
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| PubChem CID |
379077
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| 外观&性状 |
Pink to red solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
478.8±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
243.4±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.626
|
| LogP |
0.33
|
| tPSA |
71.53
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
488
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
BMKPVDQDJQWBPD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H16ClN3O3/c16-11-13(18-4-5-19-6-8-22-9-7-19)15(21)12-10(14(11)20)2-1-3-17-12/h1-3,18H,4-9H2
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| 化学名 |
6-Chloro-7-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)quinoline-5,8-dione
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| 别名 |
SPS8I1; DA30031; NSC-663284; SPS-8I1; DA3003 1;NSC 663284; SPS 8I1; DA3003-1; NSC663284;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~310.79 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1079 mL | 15.5395 mL | 31.0791 mL | |
| 5 mM | 0.6216 mL | 3.1079 mL | 6.2158 mL | |
| 10 mM | 0.3108 mL | 1.5540 mL | 3.1079 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Claramine hydrochloride
OncoACP3 TFA
(GalNAc)3-CPT
Deoxyfunicone
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