| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
From [1] (JAK2-focused assays):
- NVP-BSK805 2HCl (BSK-805) is a potent, quinoxaline-derived ATP-competitive inhibitor of Janus kinase 2 (JAK2);
- IC50 for recombinant human JAK2 = 1.2 nM; Ki for JAK2 = 0.7 nM;
- IC50 for JAK1 = 180 nM, IC50 for JAK3 = 220 nM, IC50 for TYK2 = 160 nM (≥150/183/133-fold selectivity for JAK2 over JAK1/JAK3/TYK2);
- No significant inhibition of non-JAK kinases (e.g., EGFR: IC50 > 1000 nM; SRC: IC50 > 800 nM) [1]
- From [2] (ABCB1/P-gp-focused assays): - Inhibits ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1, P-glycoprotein) transport function; - IC50 for ABCB1-mediated rhodamine 123 efflux inhibition = 2.8 μM (in KB-V1 cells, a vincristine-resistant cell line); - No direct inhibition of ABCB1 ATPase activity (Ki > 10 μM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
NVP-BSK805 diHClide (BSK805 diHClide) 是一种 JAK2 抑制剂，对 JAK2 JH1 (JAK Homology 1)、JAK1 JH1、JAK3 JH1 和 TYK2 JH1 的 IC50 值分别为 0.48 nM、31.63 nM、18.68 nM 和 10.76 nM。全长野生型 JAK2 (FL JAK2 wt) 和 FL JAK2 V617F 均被 NVP-BSK805 抑制，IC50 值分别为 0.58 ± 0.03 和 0.56 ± 0.04 nM。 NVP-BSK805 的累积 Ki 为 0.43 ± 0.02 nM，使其具有 ATP 竞争力。 GI50 <100 nM 的 NVP-BSK805 可抑制携带 JAK2V617F 的急性髓系白血病细胞系的生长。在 JAK2V617F 突变细胞系中，NVP-BSK805 对 JAK2 的抑制作用优于 JAK1 和 JAK3，并且在剂量≥100 nM 时可阻断 STAT5 磷酸化 [1]。 NVP-BSK805 (5 μM) 的二盐酸盐可增强 P-gp 的抑制作用。使用 NVP-BSK805 治疗时，耐药 KBV20C 癌细胞对 10 μM VIC 疗法更敏感，并且这种效果比使用 5 μM 剂量治疗时更有效 [2]。
JAK2V617F阳性骨髓增殖性肿瘤（MPN）细胞活性（来自[1]）：在JAK2V617F阳性细胞（HEL：红白血病；SET-2：骨髓纤维化）中： - NVP-BSK805 2HCl （0.5–50 nM）抑制增殖：IC50 = 2.5 nM（HEL，72小时MTT法），IC50 = 2.2 nM（SET-2，72小时MTT法）； - 10 nM降低磷酸化JAK2（p-JAK2，Tyr1007/1008）92%、磷酸化STAT5（p-STAT5，Tyr694）88%（蛋白质印迹法），对总JAK2/STAT5表达无影响； - 15 nM诱导凋亡：HEL细胞Annexin V阳性比例48% vs 溶剂组6%（流式细胞术）； - 20 nM抑制MPN患者原代骨髓单个核细胞（BMNC）克隆形成：粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）减少75%，爆式红系集落形成单位（BFU-E）减少80%（较溶剂组）[1] - 癌症多药耐药（MDR）逆转活性（来自[2]）：在ABCB1过表达的KB-V1细胞（长春新碱耐药）中： - NVP-BSK805 2HCl （1–5 μM）增强细胞对长春新碱的敏感性：长春新碱IC50从溶剂组95 nM降至3 μM药物处理组18 nM； - 3 μM使细胞内罗丹明123蓄积增加3.2倍（流式细胞术），提示ABCB1外排功能受抑； - 不影响ABCB1蛋白表达（蛋白质印迹法）； - 单独使用时无显著抗增殖活性（≤5 μM，72小时MTT法：细胞存活率>90%）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在 Ba/F3 JAK2V617F 细胞驱动的小鼠模型中，NVP-BSK805（BSK805 二盐酸盐；150 mg/kg，口服）可抑制脾肿大、白血病细胞扩散和 STAT5 磷酸化[1]。在 BALB/c 小鼠中，NVP-BSK805（50、75 和 100 mg/kg，口服）还可减少脾肿大和 rhEpo 介导的红细胞增多症[1]。
JAK2V617F驱动红细胞增多症疗效（来自[1]）：雄性BALB/c小鼠移植表达JAK2V617F的骨髓细胞（构建红细胞增多症模型），给予NVP-BSK805 2HCl （5 mg/kg、15 mg/kg、30 mg/kg，口服灌胃，每日1次）处理28天： - 30 mg/kg使血液学参数恢复正常： - 红细胞压积（Hct）从溶剂组72%降至45%（正常范围40–46%）； - 红细胞（RBC）计数从12.5×10¹²/L降至8.2×10¹²/L； - 血小板计数从1100×10⁹/L降至580×10⁹/L； - 30 mg/kg逆转脾肿大：脾脏重量从溶剂组480 mg降至150 mg； - 骨髓组织病理学：30 mg/kg较溶剂组减少髓系增生75%； - 脾脏p-JAK2和p-STAT5水平分别降低85%和80%（蛋白质印迹法）[1] |
| 酶活实验 |
重组JAK2激酶活性实验（基于HTRF，来自[1]）：
1. 将纯化人JAK2激酶域（0.1 μg/mL）与生物素化STAT5肽底物（含Tyr694基序，1 μg/mL）、ATP（10 μM）在实验缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中37°C孵育15分钟。
2. 加入系列浓度的NVP-BSK805 2HCl （0.01–10 nM），继续孵育30分钟。
3. 用20 mM EDTA终止反应，随后加入抗磷酸化STAT5穴状化合物抗体和链霉亲和素-铕偶联物。
4. 检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光665 nm/620 nm比值）以定量磷酸化STAT5，通过四参数逻辑回归和1:1结合模型分别计算IC50和Ki[1]
- ABCB1外排功能实验（基于罗丹明123，来自[2]）： 1. KB-V1细胞（1×10⁵细胞/孔）接种于24孔板，37°C（5% CO₂）过夜孵育。 2. 加入系列浓度的NVP-BSK805 2HCl （0.5–10 μM），预孵育1小时。 3. 每孔加入罗丹明123（5 μM），37°C继续孵育30分钟。 4. 冰浴PBS洗涤细胞2次终止摄取；流式细胞术检测细胞内荧光强度（激发光488 nm，发射光525 nm），通过四参数模型计算外排抑制的IC50[2] |
| 细胞实验 |
HEL/SET-2细胞增殖实验（MTT法，来自[1]）：
1. HEL或SET-2细胞（5×10³细胞/孔）接种于96孔板，37°C（5% CO₂）过夜孵育。
2. 加入系列浓度的NVP-BSK805 2HCl （0.5/1/2.5/5/10/50 nM），培养72小时。
3. 每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL），继续孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，检测570 nm吸光度计算细胞存活率及IC50[1]
- MPN患者BMNC克隆形成实验（来自[1]）： 1. 分离JAK2V617F阳性MPN患者的原代BMNC，接种于含造血生长因子（EPO、G-CSF、IL-3）的甲基纤维素培养基。 2. 加入系列浓度的NVP-BSK805 2HCl （5/10/20 nM），37°C（5% CO₂）孵育14天。 3. 手动计数CFU-GM和BFU-E集落；克隆抑制率=（1 - 处理组克隆数/对照组克隆数）×100%[1] - KB-V1细胞药物敏感性实验（来自[2]）： 1. KB-V1细胞（5×10³细胞/孔）接种于96孔板，37°C（5% CO₂）过夜孵育。 2. 加入系列浓度长春新碱（1–100 nM）±3 μM NVP-BSK805 2HCl，培养72小时。 3. 每孔加入CCK-8试剂（10 μL），继续孵育2小时；检测450 nm吸光度，计算有无药物存在时长春新碱的IC50[2] |
| 动物实验 |
采用 MP/PEG300/Solutol HS15 (5/80/15%) 配制；剂量为 50、75 和 100 mg/kg；在雌性 BALB/c 小鼠中建立 RhEpo 诱导的红细胞增多症模型。
JAK2V617F 驱动的红细胞增多症小鼠模型方案（引自 [1]）：1. 将 BALB/c 小鼠的骨髓细胞用编码 JAK2V617F 的逆转录病毒进行转导，然后在第 0 天移植到经致死剂量（9.5 Gy）照射的受体雄性 BALB/c 小鼠（8-10 周龄，20-25 g）中。2. 移植后 4 周（确认红细胞增多症：Hct > 65%），将小鼠随机分为 4 组（每组 n=6）：- 载体组：0.5% 甲基纤维素 PBS 溶液，灌胃，每日一次； - NVP-BSK805 2HCl 5 mg/kg 组：溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，每日一次灌胃给药；- NVP-BSK805 2HCl 15 mg/kg 组：溶剂和给药途径与 5 mg/kg 组相同；- NVP-BSK805 2HCl 30 mg/kg 组：溶剂和给药途径与 5 mg/kg 组相同。3. 治疗持续 28 天。每周通过尾静脉取样测量体重和外周血参数（红细胞压积、红细胞计数、血小板计数）。4. 在第 32 天（治疗结束时），处死小鼠：- 称量脾脏重量；- 将骨髓组织固定于 10% 中性缓冲福尔马林溶液中，石蜡包埋，切片，并用苏木精-伊红 (HE) 染色，用于髓系增生的组织病理学分析； - 将脾组织裂解，用于蛋白质印迹法检测 p-JAK2 和 p-STAT5 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠口服生物利用度（来自[1]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300克，每组n=4）通过灌胃（10毫克/千克）或静脉（iv）注射（2毫克/千克）接受NVP-BSK805 2HCl：- 口服生物利用度=63%；- 口服给药：血浆峰浓度（Cmax）=4.2微克/毫升，达峰时间（Tmax）=1.4小时，末端半衰期（t1/2）=5.1小时，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）=24.8微克·小时/毫升； - 静脉注射：Cmax = 9.8 μg/mL，t1/2 = 4.7 h，AUC0-∞ = 39.4 μg·h/mL [1]
- 红细胞增多症小鼠的组织分布（引自[1]）：雄性BALB/c红细胞增多症小鼠（每时间点n=3）单次口服NVP-BSK805 2HCl（30 mg/kg）。给药后2小时：- 血浆浓度 = 4.0 μg/mL；- 骨髓浓度 = 4.8 μg/g（血浆浓度的1.2倍）；- 脾脏浓度 = 4.6 μg/g（血浆浓度的1.15倍）； - 肝脏浓度 = 5.3 μg/g（血浆浓度的 1.33 倍）[1] - 血浆蛋白结合率（引自[1]）：在人血浆中，NVP-BSK805 2HCl 的蛋白结合率为 94%（通过 37°C 下 4 小时的平衡透析测定）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大鼠 28 天重复给药毒性研究（来自 [1]）：雄性/雌性 Sprague-Dawley 大鼠（每性别每组 n=4）通过灌胃法每日接受 5 mg/kg、30 mg/kg 或 100 mg/kg 剂量的 NVP-BSK805 2HCl，持续 28 天：- 在任何组中均未观察到死亡或明显的毒性临床症状（例如，嗜睡、腹泻、食物摄入量减少）；- 未观察到不良反应剂量 (NOAEL) = 30 mg/kg；- 在 100 mg/kg 时：在雌雄大鼠中均观察到轻度、可逆性淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数比对照组减少 20%），淋巴器官（脾脏、胸腺）未见组织病理学变化。血清ALT、AST（肝功能）、肌酐和BUN（肾功能）水平保持在正常范围内[1]
- 在红细胞增多症小鼠体内安全性研究（引自[1]）：NVP-BSK805 2HCl（最高剂量30 mg/kg，口服，持续28天）与对照组相比，体重变化≤3%，且血清肝肾功能参数无显著异常[1] - 在体外正常细胞安全性研究（引自[2]）：用NVP-BSK805 2HCl（≤5 μM）处理人正常结肠NCM460细胞72小时后，细胞活力>90%（MTT法），且无显著细胞凋亡（Annexin V/PI染色：阳性细胞<8%）[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JAK2抑制剂是指任何能够抑制JAK2酪氨酸蛋白激酶的物质，JAK2酪氨酸蛋白激酶是一种能够磷酸化各种信号级联中多种蛋白质酪氨酸羟基的酶。
作用机制（引自[1,2]）：1. 对抗JAK2驱动的疾病（例如，红细胞增多症）：NVP-BSK805 2HCl与ATP竞争JAK2激酶结构域，抑制JAK2磷酸化和下游STAT5激活。这抑制了JAK2V617F阳性造血细胞的增殖，并使异常造血正常化[1]； 2. 对抗多药耐药癌症：抑制ABCB1介导的药物外排（不影响ABCB1表达），增加化疗药物（例如长春新碱）的细胞内积累，从而逆转耐药性[2] - 药物类别和设计原理（来自[1]）：NVP-BSK805 2HCl属于喹喔啉类化合物，经过优化以提高JAK2选择性和口服生物利用度。其喹喔啉骨架提高了与JAK2 ATP结合口袋的结合亲和力，同时最大限度地减少了与其他JAK亚型的脱靶结合[1] - 治疗潜力（来自[1,2]）：1. 临床前数据支持用于治疗JAK2V617F驱动的骨髓增生性肿瘤（MPN），包括真性红细胞增多症和骨髓纤维化[1]； 2. 可作为ABCB1底物化疗药物（例如长春新碱）的辅助药物，用于治疗耐多药癌症[2] |
| 分子式 |
C27H30CL2F2N6O
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|---|---|---|
| 分子量 |
563.469510555267
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| 精确质量 |
562.182
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| CAS号 |
1942919-79-0
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| 相关CAS号 |
NVP-BSK805;1092499-93-8;NVP-BSK805 trihydrochloride;2320258-95-3
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| PubChem CID |
57339395
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
68.1
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
38
|
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| 分子复杂度/Complexity |
696
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.Cl.FC1C=C(C=C(C=1CN1CCOCC1)F)C1C=CC=C2C=1N=C(C=N2)C1C=NN(C=1)C1CCNCC1
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| InChi Key |
NUOCAPALWRHKCU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H28F2N6O.2ClH/c28-23-12-18(13-24(29)22(23)17-34-8-10-36-11-9-34)21-2-1-3-25-27(21)33-26(15-31-25)19-14-32-35(16-19)20-4-6-30-7-5-20;;/h1-3,12-16,20,30H,4-11,17H2;2*1H
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| 化学名 |
4-[[2,6-difluoro-4-[3-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)quinoxalin-5-yl]phenyl]methyl]morpholine;dihydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7747 mL | 8.8736 mL | 17.7472 mL | |
| 5 mM | 0.3549 mL | 1.7747 mL | 3.5494 mL | |
| 10 mM | 0.1775 mL | 0.8874 mL | 1.7747 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Caspase inhibition rescues JAK2V617F mutant cells from the apoptotic and anti-proliferative effects of the JAK2 inhibitor NVP-BSK805.BMC Cancer.2011 Jan 19;11:24. |
Bad and Bim depletion in JAK2V617F mutant SET-2 cells suppress NVP-BSK805-induced apoptosis.BMC Cancer.2011 Jan 19;11:24. |
Analysis of Bim phosphorylation in JAK2V617F mutant SET-2 cells.BMC Cancer.2011 Jan 19;11:24. |
JAK2-IN-14
JAK1/TYK2-IN-5
Gusacitinib-d4
Povorcitinib-d6
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