Odevixibat   中文名称: 奥维昔巴特

Sodium-dependent bile acid transporter (ASBT)

胆汁酸稳态对人类的许多代谢和免疫功能至关重要。胆汁酸的肠肝循环非常有效，约95%的肠胆汁酸被重新吸收。干扰肠道胆汁酸摄取预计会严重影响肠道和全身胆汁酸水平。在这里，我们的目的是预测顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制对全身血浆水平的影响。为此，我们将体外Caco-2细胞转运测定与基于生理学的（PBK）建模相结合。我们使用选择性ASBT抑制剂odevixibat (ODE)作为模型化合物。在培养插入物上生长的Caco-2细胞用于获得甘胆酸（GCA）的转运动力学参数。测定GCA的表观米氏常数（Km，app）、表观最大肠道转运速率（Vmax，app）和ODE抑制常数（Ki）。这些动力学参数被纳入PBK模型，用于预测ASBT对血浆胆汁酸水平的抑制作用。GCA以活性和钠依赖的方式在Caco-2细胞上运输，表明存在功能性ASBTodevixibat（ODE）剂量依赖性地抑制GCA转运。PBK模型预测，口服剂量的ODE降低了血浆中的结合胆汁酸水平。我们的模拟与体内数据相匹配，为胆汁酸-PBK模型中活性肠道胆汁酸摄取的结合提供了第一个原理证明。这种方法将来可用于预测其他ASBT抑制剂对血浆和肠道胆汁酸水平的影响[2]。

Odevixibat (A4250)（饲料中 0.01%（w/w）；4 周）可改善硬化性胆管炎，显着降低血清 BA、碱性磷酸酶和丙氨酸转氨酶水平，以及促炎和促纤维化基因的表达Mdr2-/-小鼠的肝脏和胆管增殖[1]。此外，在刺激 Ntcp 和 Cyp7a1 的同时，Odevixibat (A4250) 显着降低胆汁通量和胆汁 BA 输出，这与 bsep 转录减少相一致 [1]。

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Odevixibat（A4250）改善了Mdr2−/-小鼠的硬化性胆管炎，并显著降低了血清丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和BAs水平、促炎（Tnf-α、Vcam1、Mcp-1）和促纤维化（Col1a1、Col1a2）基因的肝脏表达以及胆管增殖（细胞角蛋白19（CK19）的mRNA和免疫组织化学）。此外，Odevixibat (A4250)显著降低了胆汁流量和胆汁BA输出，这与Bsep转录减少有关，同时诱导了Ntcp和Cyp7a1。重要的是，A4250显著减少了胆汁中BA的分泌，但保留了HCO3-和胆汁磷脂的分泌，导致HCO3-/BA和PL/BA比值增加。此外，A4250显著增加了粪便中BA的排泄，而不会引起腹泻，并改变了BA池的组成，导致初级BA牛磺胆酸和牛磺胆酸的浓度降低。[1]

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选择性ASBT抑制剂Odevixibat (A4250)可改善Mdr2−/-小鼠的胆汁淤积性肝脏和胆管损伤[1]
Odevixibat (A4250)在Mdr2−/-小鼠中具有良好的耐受性，在短期或长期喂养后（分别为1周和4周；数据未显示）对动物行为或体重没有影响。在我们的研究中，我们重点研究了8周龄Mdr2−/-小鼠胆汁淤积性肝脏和胆道损伤的潜在变化，这是这些小鼠胆管损伤完全建立并出现明显胆汁淤积的时间点。根据肝脏组织学测定，喂食4周后，A4250改善了Mdr2−/-小鼠的胆管损伤，包括胆管炎和洋葱皮型纤维化（图1A）。值得注意的是，作为肝细胞损伤标志物的血清ALT在2周后已经显著降低（图1B），而在Mdr2−/-小鼠中喂食A4250 4周后，胆汁淤积的血清标志物（AP和BA）显著降低（见图1C和D）。这表明需要更长的治疗时间来观察对胆道损伤的全面影响。与血清肝酶和BA一致，喂食A4250后，Mdr2−/-小鼠的血清胆红素也略有但显著降低（0.085±0.0 vs.0.16±0.1 mg/dl）。有趣的是，补充A4250后，Mdr2−/-小鼠的血清甘油三酯水平保持不变，而血清胆固醇升高（补充图1）。与组织学和生化结果一致，A4250治疗后Mdr2−/-小鼠的肝脏LW/BW和SW/BW%比值显著降低（图1E），反映了其对肝损伤的总体有益作用。此外，通过CK19-IHC染色和定量（图2B）以及mRNA表达评估（图2C）确定，A4250显著降低了胆管的增殖（图2A）。总之，这些发现证实了ASBT抑制对硬化性胆管炎小鼠模型中胆汁淤积性肝脏和胆管损伤的有益作用。

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Odevixibat (A4250)可减轻Mdr2−/-小鼠的肝脏炎症和导管周围纤维化[1]
由于胆道疾病中胆管的持续炎症和反应性增殖与胆管纤维化的发展有关[3]。接下来，我们测量了Tnf-α、Mcp-1和Vcam-1的mRNA表达，这些细胞因子是参与Mdr2−/-小鼠肝损伤发病机制的主要促炎细胞因子（图3A），此外还测量了胆汁纤维化标志物如Col1a1和Col1a2的表达（图3B）。有趣的是，在接受Odevixibat (A4250)治疗的小鼠中，Col1a1和Col1a2等促纤维化基因的转录显著降低（图3B）。相反，两组之间的肝脏羟脯氨酸含量和α-SMA蛋白水平没有差异（图3C、3D）。与促炎细胞因子和促纤维化基因的表达受到抑制一致，天狼星红染色的定量显示，胆周纤维化显著减少，总体纤维化有减少的趋势（图3E，F）。综上所述，这些数据表明，在Mdr2−/-小鼠的4周治疗过程中，A4250具有抗炎和中度抗纤维化作用。

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奥地昔布（A4250）显著改变Mdr2−/-小鼠的胆汁酸稳态[1]
重要的是，在喂食Odevixibat (A4250)后，Mdr2−/-小鼠回肠中Asbt以及基底外侧BA转运蛋白Ost-α和Ost-β的基因表达保持不变，而Fgf15的表达显著降低，Fgf15是BA合成的重要肠道调节因子[15]和细胞内BA传感器FXR的靶标（图4A），从而证实了回肠BA摄取的有效抑制。同样，A4250喂养导致肝脏中BA合成限速酶胆固醇7α羟化酶（Cyp7a1）和正弦BA摄取转运蛋白Ntcp的转录增强3倍，而小管BA输出泵Bsep的表达降低（图4B）。此外，A4250降低了BA解毒酶Cyp3a11、Ugt1a1和Ugt2b5以及正弦输出转运蛋白Mrp3的基因表达，而正弦输出蛋白Mrp4、Ost-α和Ost-β没有显著改变（图4B）。总的来说，这些发现反映了肝细胞BA负荷的降低和肝BA稳态的代偿性变化。

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ASBT抑制降低胆汁BA输出并改变胆汁BA组成[1]
Odevixibat（A4250）显著降低了胆汁流量（图5A），这与胆汁BA浓度和输出量的显著降低有关（图5B，C）。此外，Odevixibat (A4250)显著改变了胆汁中BA的组成，降低了原代BA牛磺胆酸（TβMCA）和牛磺胆酸的浓度（图5D）。相比之下，次级BAs牛磺脱氧胆酸（TDCA）和牛磺脱氧胆碱酸（THDCA）的浓度增加，而牛磺ω-muricholic酸（TωMCA）和牛粪脱氧胆酸（TUDCA）降低（图5E）。值得注意的是，在喂食食物或A4250的小鼠胆汁中没有发现未结合的BA。在喂食A4250的小鼠中，粪便总BA水平显著升高（图5F）。值得注意的是，粪便中没有发现表明存在硫酸化BAs的阴离子。重要的是，相比之下，A4250喂养和食物喂养的小鼠BA输出减少、胆汁浓度以及保护性HCO3-输出没有差异（图5B，C），而A4250喂养的Mdr2−/−小鼠的HCO3-和PL相对输出显著增加，这可以通过HCO3-/BA和PL/BA比率的增加来证明（图5B）。由于非胶束结合的游离BA被认为会引发Mdr2−/-小鼠的胆道疾病，胆汁BA输出的显著减少和HCO3−比例的同时增加可能是毒性胆汁介导的肝损伤的重要保护机制。

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奥地昔布（A4250）治疗不会促进Mdr2−/-小鼠的腹泻或肠道炎症[1]
尽管粪便总BA水平显著升高（图5F），但通过评估粪便量和稠度，小鼠没有出现腹泻。因此，我们观察到对照组和Odevixibat（A4250）喂养的小鼠的粪便重量没有差异。（对照组小鼠每天粪便1.30克，而A4250喂养的小鼠每天粪便1.38克）。我们还探讨了A4250是否会促进结肠炎症。重要的是，常规组织学显示，在喂食食物和A4250的Mdr2−/-小鼠之间，结肠壁的结构和炎性细胞浸润没有差异（图6A）。此外，巨噬细胞标志物F4/80（数据未显示）和增殖标志物Ki67（图6B，E）的IHC染色显示，实验组之间没有显著差异。与这些发现一致，A4250治疗的Mdr2−/-小鼠回肠中促炎细胞因子Tnf-α的转录保持不变（图6D）。由于肠BA浓度增加时肠内分泌细胞释放的GLP-1可能对胆管细胞具有直接保护作用[18]，我们接下来探讨了GLP-1介导的肠肝信号传导是否可能有助于A4250介导的胆汁淤积有益作用。值得注意的是，GLP-1 IHC在对照组和A4250喂养的动物之间没有显示出差异，而在A4250饲养的Mdr2−/-小鼠中，前胰高血糖素的回肠mRNA表达降低（图6C和F），表明这种机制不太可能有助于A4250介导的对胆汁淤积性肝脏和胆管损伤的保护。

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奥地昔布（A4250）可减小胆囊大小[1]
由于胆汁稳态在胆囊生理中起着至关重要的作用，我们还研究了胆汁流量和胆汁BA输出减少对胆囊形态的影响。有趣的是，通过增加固有肌层厚度和粘膜褶皱数量，在Odevixibat（A4250）喂养的Mdr2−/-小鼠中，胆囊壁厚度增加（补充图2A，B）。重要的是，在固有层、固有肌层或上皮中没有检测到F4/80染色所反映的炎性细胞浸润的增加（补充图2C），从而排除了胆囊壁增厚的炎症介导机制。由于Fgf15通过抵消胆囊收缩素来刺激胆囊充盈[19]，胆囊壁厚度的增加可能反映了Fgf15信号传导的减少，导致A4250喂养的Mdr2−/-小鼠胆囊收缩。重要的是，用A4250处理的Mdr2−/-小鼠的胆囊没有充满沉积物或结石。

胆汁酸调节消化和免疫功能。肠道内胆汁酸再摄取过少与多种疾病有关，包括炎症性肠病。本研究以药物odevixibat (ODE)/奥地昔布为例，研究了减少胆汁酸吸收如何影响人体胆汁酸水平odevixibat（ODE）通过阻断肠道细胞中的肠道胆汁酸转运蛋白来减少胆汁酸吸收。在有和没有ODE的情况下，测量了胆汁酸通过通常用于模拟肠屏障的肠细胞系的运输，并使用数学建模将实验室结果转化为全身效应。这种组合方法准确地预测了ODE对人类肠道和血液胆汁酸水平的已知影响。这种新方法可用于预测其他化学物质对肠道胆汁酸吸收以及肠道和血液胆汁酸水平的影响，而不是动物试验[2]。

动物/疾病模型： 8周龄Mdr2-/- (Abcb4-/-)小鼠（胆汁淤积性肝损伤和硬化性胆管炎模型）[1]
剂量： 饲料中添加0.01% (w/w) 给药时间：4周
实验结果： 在小鼠肝脏和胆管损伤模型中，胆汁淤积减轻。

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合成了Odevixibat (A4250)（一种特异性ASBT抑制剂）。8周龄雄性Mdr2−/−小鼠分别接受对照饲料或添加0.01% (w/w) A4250的饲料，持续4周或1周。4周治疗方案用于生化、分子和组织学数据分析，而1周治疗方案用于胆汁流量测量。[1]

吸收、分布和排泄
成人单次口服7.2 mg奥德维西巴后，血药浓度峰值（Cmax）为0.47 ng/mL，24小时药时曲线下面积（AUC0-24h）为2.19 hng/mL。大多数成人和儿童患者在接受治疗剂量后，血浆中未检测到奥德维西巴。
奥德维西巴在粪便中的回收率为82.9%，在尿液中的回收率低于0.002%。粪便中回收的药物97%为未代谢的母体化合物。
大多数成人和儿童患者在接受治疗剂量后，血浆中未检测到奥德维西巴。因此，未计算分布容积。
大多数成人和儿童患者在接受治疗剂量后，血浆中未检测到奥德维西巴。因此，尚未计算清除率。

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代谢/代谢物
奥德维西巴主要不代谢，但少量可通过体外单羟基化代谢。由于临床试验的主要终点是确定血浆、尿液或粪便中浓度超过剂量10%的代谢物的结构，因此尚未确定代谢物的确切结构。目前尚未鉴定出浓度如此高的代谢物。

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生物半衰期
成人口服7.2 mg奥德维西巴的平均半衰期为2.36小时。

肝毒性
在奥德维西巴治疗胆汁淤积性肝病患儿的试验中，8%至11%的受试患儿出现血清ALT升高超过正常值上限3倍的情况，长期治疗尤为常见。然而，进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患儿通常伴有血清ALT和AST升高，因此难以确定轻度至中度血清酶升高是由奥德维西巴治疗引起，还是由原发疾病引起的自发性波动所致。尽管奥德维西巴的临床应用经验有限，但尚未有患儿出现临床表现明显的肝损伤（伴黄疸或肝功能失代偿）的报道。
可能性评分：E（疑似但未证实为临床表现明显的肝损伤的原因）。

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蛋白结合
由于奥德维西巴的全身吸收率低，无法进行体内血浆蛋白结合研究。 Odevixibat 在体外与蛋白质结合率 >99%。

[1]. Inhibition of intestinal bile acid absorption improves cholestatic liver and bile duct injury in a mouse model of sclerosing cholangitis.J Hepatol. 2016 Mar;64(3):674-81.

[2]. Intestinal in vitro transport assay combined with physiologically based kinetic modeling as a tool to predict bile acid levels in vivo. ALTEX. 2024 Jan 9;41(1):20-36.

奥德维西巴（Odevixibat，又名A4250）是一种回肠钠/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，适用于治疗3个月以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的瘙痒症状。奥德维西巴是首个获批用于治疗PFIC的非手术疗法。此前PFIC的治疗方法包括使用胆汁酸螯合剂，例如熊去氧胆酸。奥德维西巴分别于2021年7月20日和2023年11月13日获得美国FDA和加拿大卫生部的批准。
奥德维西巴是一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。奥德维西巴的作用机制是作为回肠胆汁酸转运体抑制剂。
奥德维西巴是一种口服回肠胆汁酸转运体抑制剂，用于治疗胆汁淤积性肝病（例如进行性家族性肝内胆汁淤积症）患者的严重瘙痒。奥德维西巴与短暂的血清酶升高有关，尤其是在长期治疗时，但尚未发现与临床上明显的肝损伤伴黄疸病例相关，尽管其使用经验有限。

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药物适应症
美国食品药品监督管理局 (FDA) 和加拿大卫生部分别批准奥德维西巴用于治疗 3 个月及以上和 6 个月以上进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 患者的瘙痒。它也适用于治疗 12 个月及以上阿拉吉勒综合征患者的胆汁淤积性瘙痒。奥德维西巴可能对携带ABCB11变异的2型进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者无效，因为这些患者缺乏功能性胆汁酸输出泵。
拜维维适用于治疗6个月及以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）（参见4.4节和5.1节）。
阿拉吉勒综合征的治疗
进行性家族性肝内胆汁淤积症的治疗
胆道闭锁的治疗

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作用机制
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组常染色体隐性遗传疾病，会导致胆汁淤积、纤维化，最终需要进行肝移植。PFIC患者在出生后的最初几年内需要进行肝移植或发生肝细胞癌。许多患者会经历严重的瘙痒。进行性家族性肝内胆汁淤积症 (PFIC) 瘙痒的确切机制尚不清楚，但研究表明，降低胆汁酸浓度可以减轻瘙痒。某些类型的 PFIC 2 型患者，由于其胆汁酸输出泵功能障碍或缺失，预计无法从奥德维西巴治疗中获益。回肠钠/胆汁酸共转运蛋白是一种转运糖蛋白，负责重吸收远端回肠中 95% 的胆汁酸。奥德维西巴是一种可逆性回肠钠/胆汁酸共转运蛋白抑制剂。每日一次服用 3 mg 奥德维西巴，一周后，患者的胆汁酸曲线下面积 (AUC) 降低了 56%。每日一次服用 1.5 mg 奥德维西巴，则可使胆汁酸 AUC 降低 43%。胆汁酸重吸收减少，导致FXR刺激减弱，进而降低FGF19的表达，减少FGF19与FGF4R的结合，从而降低对胆汁酸合成的抑制作用。未在肠道重吸收的胆汁酸进一步合成，有助于降低低密度脂蛋白水平。

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药效学
奥德维西巴（Odevixibat，或A4250）是一种回肠钠/胆汁酸共转运体抑制剂，适用于治疗3个月以上进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的瘙痒症状。由于每日仅需给药一次，其作用持续时间适中。奥德维西巴的治疗指数较宽，患者单次给药剂量可达10 mg，而最大治疗剂量为每日6 mg。应告知患者肝功能检查结果升高、腹泻和脂溶性维生素缺乏的风险。

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背景和目的
约95%排入胆汁的胆汁酸（BA）在肠道内被重吸收，并循环回肝脏进行进一步的胆汁分泌。因此，药理学抑制回肠顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT/SLC10A2）可能有助于预防胆汁酸介导的胆汁淤积性肝损伤和胆管损伤。
方法
8周龄Mdr2−/−（Abcb4−/−）小鼠（胆汁淤积性肝损伤和硬化性胆管炎模型）分别饲喂添加A4250（0.01% w/w）——一种高效选择性ASBT抑制剂——的饲料或普通饲料。在A4250治疗4周后，通过生化和组织学方法评估肝损伤。通过RT-PCR检测肝脏和回肠匀浆中参与胆汁酸稳态、炎症和纤维化的基因表达谱。通过RNA表达谱分析和免疫组织化学方法评估肠道炎症。在ASBT抑制剂喂养1周后，分析胆汁流量和成分，以及胆汁和粪便中的胆汁酸谱。
结果
A4250改善了Mdr2−/−小鼠的硬化性胆管炎，并显著降低了血清丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆汁酸水平，肝脏中促炎基因（Tnf-α、Vcam1、Mcp-1）和促纤维化基因（Col1a1、Col1a2）的表达，以及胆管增殖（细胞角蛋白19 (CK19) 的mRNA和免疫组织化学染色）。此外，A4250显著降低了胆汁流量和胆汁酸（BA）输出量，这与Bsep转录减少相关，同时诱导了Ntcp和Cyp7a1的表达。重要的是，A4250显著降低了胆汁酸分泌，但保留了HCO3−和胆汁磷脂的分泌，导致HCO3−/BA和PL/BA比值升高。此外，A4250显著增加了粪便胆汁酸排泄，且未引起腹泻，并改变了胆汁酸池的组成，导致初级胆汁酸牛磺-β-鼠胆酸和牛磺胆酸的浓度降低。[1]

C37H48N4O8S2

740.93

740.291

C, 59.98; H, 6.53; N, 7.56; O, 17.27; S, 8.65

501692-44-0

501692-44-0;2409081-01-0 (hydrate);Odevixibat HCl;

10153627

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

1.643

7.03

208

5

11

17

51

1230

2

CCCCC1(CN(C2=CC(=C(C=C2S(=O)(=O)N1)OCC(=O)N[C@H](C3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)O)SC)C4=CC=CC=C4)CCCC

XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N

InChI=1S/C37H48N4O8S2/c1-5-8-19-37(20-9-6-2)24-41(26-13-11-10-12-14-26)29-21-31(50-4)30(22-32(29)51(47,48)40-37)49-23-33(43)39-34(25-15-17-27(42)18-16-25)35(44)38-28(7-3)36(45)46/h10-18,21-22,28,34,40,42H,5-9,19-20,23-24H2,1-4H3,(H,38,44)(H,39,43)(H,45,46)/t28-,34+/m0/s1

(S)-2-((R)-2-(2-((3,3-dibutyl-7-(methylthio)-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[f][1,2,5]thiadiazepin-8-yl)oxy)acetamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)butanoic acid

AZD8294; A4250; AR-H064974; Odevixibat; 501692-44-0; A4250; AZD8294; AR-H064974; Odevixibat [USAN]; 2W150K0UUC;AZD-8294; A-4250; AR-H-064974; Bylvay

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~166.67 mg/mL (~224.95 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 4.17 mg/mL (5.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 41.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 4.17 mg/mL (5.63 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 41.7mg/mL澄清DMSO储备液加入900μL玉米油中，混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。