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Olmutinib

别名: BI 1482694; HM61713; BI-1482694; HM 61713; BI1482694; HM-61713 奥莫替尼; N-[3-[[2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺;Olmutinib
目录号: V4484 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Olmutinib（也称为 HM61713 和 BI-1482694；Olita）是一种新型、有效、口服生物可利用的第三代不可逆 EFGR/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI)。
Olmutinib CAS号: 1353550-13-6
产品类别: EGFR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
50mg
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Olmutinib（也称为 HM61713 和 BI-1482694；Olita）是一种新型、有效、口服生物可利用的第三代不可逆 EFGR/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI)。它通过不可逆转的共价键与激酶结构域附近的半胱氨酸残基结合。 Olmutinib 是由勃林格殷格翰和韩美制药有限公司开发的用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。与受体共价结合的第三代 EGFR TKI 对激活 EGFR 突变和 T790M 突变（获得性 EGFR TKI 耐药的常见原因）具有不可逆的酶抑制作用，同时不影响野生型 EGFR。 2015年12月，olmutinib被美国FDA授予非小细胞肺癌突破性疗法认定。 2016年5月，olmutinib在韩国首次获得全球批准，用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。
生物活性&实验参考方法
靶点
Epidermal growth factor receptor (EGFR) with activating mutations (e.g., exon 19 deletions, L858R) and the T790M resistance mutation. [1]
体外研究 (In Vitro)
在表达 EGFRDEL19 (IC50=9.2 nM) 的 HCC827 细胞和表达 EGFRL858R/T790M (IC50=10 nM) 的 H1975 细胞中，奥穆替尼有效抑制 EGFR。相比之下，olmutinib 针对 EGFRWT 表达细胞的 IC50 为 2225 nM [1]。
在一项使用人非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系的增殖实验中，Olmutinib 对携带EGFR突变的细胞表现出强效抑制活性。对表达EGFR外显子19缺失 (DEL19) 的HCC827细胞的半数生长抑制浓度 (IC50) 为 9.2 nmol/L，对表达EGFR L858R/T790M双突变的H1975细胞的IC50为 10 nmol/L。相比之下，对表达野生型EGFR (EGFR WT) 的细胞的IC50为 2225 nmol/L，表明其对突变型受体相对于野生型具有高选择性。 [1]
在另一项药效学研究中，Olmutinib 能强效抑制H1975细胞 (EGFR L858R/T790M) 的EGFR磷酸化，IC50为 18 nmol/L，而在H358细胞 (EGFR WT) 中的IC50为 2000 nmol/L，进一步证实了其对突变EGFR信号的选择性抑制。 [1]
体内研究 (In Vivo)
在源自多种NSCLC细胞系（包括HCC827 (EGFR DEL19) 和 H1975 (EGFR L858R/T790M)）的长期肿瘤异种移植模型中，与溶剂对照组相比，口服给予 Olmutinib 200 或 400 mg/kg/天，持续3个月，可诱导持续的肿瘤缩小。 [1]
动物实验
文章中提到了肿瘤异种移植模型的研究。携带源自非小细胞肺癌细胞系（例如 HCC827、H1975）肿瘤的小鼠接受了口服奥莫替尼治疗，剂量为 200 或 400 mg/kg/天，疗程为 3 个月。[1]
药代性质 (ADME/PK)
吸收、分布和排泄
口服给药后达峰时间（tmax）为 3-4 小时。
数据暂缺。
数据暂缺。
数据暂缺。
代谢/代谢物
数据暂缺。
生物半衰期
8-11 小时。
在既往接受过 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，口服奥妥替尼后吸收良好。在多个剂量水平下，达到最大血浆浓度 (Tmax) 的中位时间范围为 2.5 至 5.9 小时。[1]
在 75 至 1200 mg/天的剂量范围内，血浆峰浓度 (Cmax) 和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC，暴露量) 通常随剂量增加而增加。 [1]
在这些患者中，奥莫替尼的平均消除半衰期(t½)为8.1至18.3小时。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
蛋白质结合
数据暂缺。
在一项纳入76例T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I/II期临床试验（数据截止日期为2016年2月29日）中，患者接受了每日800 mg奥妥替尼治疗，最常见的任何级别的治疗相关不良事件为腹泻（59%的患者）、瘙痒（42%）、皮疹（41%）和恶心（39%）。[1]
最常见的3级治疗相关不良事件为皮疹（5%的患者）和瘙痒（1%）。14%的患者发生了严重治疗相关不良事件。5%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗，原因包括上腹痛、呕吐、周围神经病变、间质性肺病和皮肤脱屑。[1]
参考文献

[1]. Olmutinib: First Global Approval. Drugs. 2016 Jul;76(11):1153-7.

[2]. Detection and characterization of olmutinib reactive metabolites by LC‐MS/MS: Elucidation of bioactivation pathways. Journal of Separation science. 18 November 2019.
其他信息
奥莫替尼是一种口服有效的表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌。它以商品名奥利塔（Olita）上市，由韩美制药生产。奥莫替尼由韩美制药和勃林格殷格翰联合研发。2015年12月，奥莫替尼在美国获得突破性疗法认定，并于2016年5月在韩国获批上市。
奥莫替尼是一种口服小分子表皮生长因子受体（EGFR）突变选择性抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。奥莫替尼与EGFR突变体结合并抑制其活性，从而导致表达EGFR的肿瘤细胞死亡。由于该药物对 EGFR 突变体具有选择性，因此与也会抑制 EGFR 野生型的非选择性 EGFR 抑制剂相比，其毒性可能降低。
药物适应症
用于治疗转移性 T790M 突变阳性的非小细胞肺癌。
作用机制
奥莫替尼与突变型 EGFR 激酶结构域附近的半胱氨酸残基共价结合，从而阻止受体磷酸化。由于磷酸化是信号级联蛋白募集所必需的，因此该药物可抑制受体信号传导。
药效学
奥莫替尼选择性且不可逆地结合并抑制携带 T790M 激活突变的表皮生长因子受体 (EGFR)。 EGFR在肺癌中经常过表达，并促进磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶通路的激活，这两个通路均能促进细胞存活和增殖。奥莫替尼通过抑制EGFR激活，减弱这些促肿瘤通路的激活。
奥莫替尼（Olita™）是一种口服的第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。它于2016年5月在韩国首次获批，用于治疗既往接受过EGFR TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。 [1]
2015年12月，美国FDA授予奥莫替尼（Olmutinib）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性疗法认定。[1]
其作用机制是通过迈克尔受体与突变型EGFR激酶结构域中的半胱氨酸残基发生共价、不可逆的结合，从而有效抑制激活突变（19号外显子缺失、L858R）和T790M耐药突变，同时不影响野生型EGFR。[1]
在一项关键的I/II期临床试验（NCT01588145）中，奥莫替尼对既往接受过EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变阳性NSCLC患者显示出抗肿瘤活性。在T790M阳性患者（n=70，可评估）中，按照推荐的II期剂量（每日一次，每次800 mg），客观缓解率（ORR）为61%（其中54%为确认的部分缓解），疾病控制率（DCR）为90%，中位缓解持续时间为8.3个月。中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。[1] I期试验中确定的最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）均为每日一次口服800 mg。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C26H26N6O2S
分子量
486.5886
精确质量
486.183
CAS号
1353550-13-6
相关CAS号
1842366-97-5 (2HCl);2102670-48-2 (HCl);1353550-13-6;2102714-68-9 (HCl hydrate);
PubChem CID
54758501
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
折射率
1.706
LogP
4.95
tPSA
110.86
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
712
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C26H26N6O2S/c1-3-23(33)27-19-5-4-6-21(17-19)34-25-24-22(11-16-35-24)29-26(30-25)28-18-7-9-20(10-8-18)32-14-12-31(2)13-15-32/h3-11,16-17H,1,12-15H2,2H3,(H,27,33)(H,28,29,30)
化学名
N-(3-((2-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)acrylamide
别名
BI 1482694; HM61713; BI-1482694; HM 61713; BI1482694; HM-61713
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~125 mg/mL (~256.89 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (12.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: 6.25 mg/mL (12.84 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: 6.25 mg/mL (12.84 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0551 mL 10.2756 mL 20.5512 mL
5 mM 0.4110 mL 2.0551 mL 4.1102 mL
10 mM 0.2055 mL 1.0276 mL 2.0551 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
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