Olutasidenib (FT2102)   中文名称: 奥鲁他赛尼

Mutant Isocitrate Dehydrogenase 1 (mIDH1) [2]
Specifically, mutant IDH1-R132H (IC50 = 0.021 μM) and mutant IDH1-R132C (IC50 = 0.114 μM). [2]

奥他西地尼 (FT-2102) 可有效抑制许多 IDH1-R132 突变体（R132H、R132C、R132G 和 R132L）产生 2-HG，这表明奥他西地尼 (FT-2102) 对大多数表达 IDH1-的肿瘤有效。 R132突变体。 IDH1 亚型是 olintasidenib (FT-2102) 显着抑制的唯一亚型，对野生型 IDH1 (> 20 µM) 或 IDH2 突变体（R172K 和 R140Q，均 > 20 µM）没有明显影响 [2]。

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Olutasidenib (FT-2102) 是一种强效、选择性的突变型IDH1 (mIDH1) 抑制剂。在生化实验中，其对 mIDH1-R132H 酶的 IC50 为 0.021 μM，对 mIDH1-R132C 酶的 IC50 为 0.114 μM。[2]
在细胞实验中，Olutasidenib (FT-2102) 能有效抑制多种表达 mIDH1 的细胞系中致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的产生。在工程化表达 IDH1-R132H 的 HCT116 细胞中，抑制 2-HG 的 IC50 为 0.021 μM；在表达 IDH1-R132C 的细胞中，IC50 为 0.094 μM。[2]
在表达各种 IDH1-R132 突变体（R132H IC50 = 0.009 μM，R132C IC50 = 0.039 μM，R132L IC50 = 0.042 μM，R132G IC50 = 0.006 μM，R132S IC50 = 0.009 μM）的 U87MG 胶质母细胞瘤细胞中也观察到类似的强效 2-HG 抑制作用。[2]
Olutasidenib (FT-2102) 对 mIDH1 具有高选择性，对野生型 IDH1 (IC50 > 20 μM) 和突变型 IDH2 亚型 (R172K IC50 = 27.3 μM, R140Q IC50 > 100 μM) 无显著抑制作用。[2]
Olutasidenib (FT-2102) 在 pH 7.4 下的动力学溶解度为 35.4 μM。[2]
在 Caco-2 渗透性实验中，Olutasidenib (FT-2102) 的顶侧到基底侧 (A-B) 表观渗透率 (Papp) 为 9.01 x 10^-6 cm/s，基底侧到顶侧 (B-A) Papp 为 12.12 x 10^-6 cm/s，外排比为 1.35。[2]

三种口服剂量的 olinusidenib（FT-2102；25 mg/kg、50 mg/kg，间隔 12 小时）在具有 HCT116-IDH1-R132H/+ 突变的异种移植雌性 BALB/c 裸鼠中显示出强大的抗肿瘤活性 [2] 。

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在 HCT116-IDH1-R132H/+ 异种移植瘤模型中，口服给予 Olutasidenib (FT-2102)（剂量为 12.5、25 和 50 mg/kg，每 12 小时一次）可导致肿瘤中 2-HG 水平的剂量依赖性抑制。在 50 mg/kg 剂量下，末次给药后 24 小时内仍能维持 >90% 的肿瘤 2-HG 水平抑制。[2]
在 HCT116-IDH1-R132C/+ 异种移植瘤模型中也观察到类似的强效 2-HG 抑制，显著抑制持续至少 12 小时。[2]
肿瘤中 Olutasidenib (FT-2102) 的游离药物浓度与血浆中相当。[2]
根据肿瘤 2-HG 抑制与肿瘤游离药物浓度的关系，计算出的体内 IC50 值在 HCT116-IDH1-R132H 模型中为 26 nM，在 HCT116-IDH1-R132C 模型中为 36 nM。[2]

实验测量了化合物对突变型 IDH1 酶活性的生化抑制。实验细节在支持信息中提供。简而言之，在存在不同浓度测试化合物的情况下，评估纯化的突变型 IDH1 酶（R132H, R132C）的活性。通过监测反应中辅因子 NADPH 的生成来确定酶活性并计算 IC50 值。[2]

细胞活性通过测量工程化细胞系（表达特定突变型 IDH1 蛋白，如 HCT116-IDH1-R132H, HCT116-IDH1-R132C, U87MG-IDH1-R132H 等）中 2-羟基戊二酸 (2-HG) 产生的抑制来确定。细胞用一系列浓度的化合物处理指定时间。然后使用合适的分析方法（如 LC-MS/MS）定量细胞内 2-HG 水平，以确定抑制 50% 2-HG 产生所需的化合物浓度 (IC50)。[2]
并行评估细胞毒性或一般细胞健康状况，以确保 2-HG 抑制不是由于非特异性毒性所致。[2]

动物/疾病模型： 携带HCT116-IDH1-R132H/+异种移植瘤的雌性BALB/c裸鼠[2]。
剂量： 12.5、25和50 mg/kg。
给药方式： 口服给药，每12小时（小时）一次，共3次（12.5、25和50 mg/kg）。
实验结果： 证实肿瘤中2-HG水平呈时间和剂量依赖性抑制。在这些研究中测试的最高剂量（50 mg/kg）下，FT-2102 治疗在 HCT116-IDH1-R132H/+ 异种移植瘤模型中，末次给药后 24 小时内，肿瘤内 2-HG 水平抑制率超过 90%。

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在体内药代动力学-药效学 (PK-PD) 研究中，使用了携带 HCT116-IDH1-R132H/+ 或 HCT116-IDH1-R132C/+ 异种移植瘤的雌性 BALB/c 裸鼠。[2]
奥鲁他西尼 (FT-2102) 的口服剂量分别为 12.5、25 和 50 mg/kg。给药方案为每 12 小时给药一次。 [2]
在末次给药后4、12和24小时采集血浆和肿瘤样本，以测量化合物浓度和肿瘤2-HG水平。[2]
正文中未明确描述给药所用的制剂/溶剂，但补充信息中有详细说明。[2]

吸收、分布和排泄
对于接受推荐剂量治疗的急性髓系白血病 (AML) 患者，奥鲁西地尼的稳态日血浆药物浓度-时间曲线下面积 (AUC0-12-h, ss) 为 43050 ng·h/mL，稳态 Cmax 为 3573 ng/mL。奥鲁西地尼的 Cmax 和 AUC 在 100 mg 至 300 mg（推荐日总剂量的 0.33 至 1 倍）之间呈比例增加，但无需调整推荐剂量。对于单次口服 150 mg 的患者，奥鲁西地尼的中位 tmax 约为 4 小时。在健康受试者中，单次服用 150 mg 奥鲁西地尼，并同时摄入高脂餐（800-1000 卡路里，其中 50% 的热量来自脂肪），可使 Cmax 和 AUCinf 分别增加 191% 和 83%。
在健康受试者中，单次口服 150 mg 放射性标记的奥鲁西地尼后，约 17% 的奥鲁西地尼从尿液中排出（1% 为原形），75% 从粪便中排出（35% 为原形）。
奥鲁西地尼的表观分布容积为 319 L。
奥鲁西地尼的平均表观口服清除率 (CL/F) 为 4 L/h。

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代谢/代谢物
奥鲁西地尼的代谢途径包括 N-去烷基化、去甲基化、氧化脱氨，随后进行……奥鲁西地尼主要通过氧化和单氧化代谢，随后进行葡萄糖醛酸化。约90%的奥鲁西地尼剂量由CYP3A4代谢，而CYP2C8、CYP2C9、CYP1A2和CYP2C19的作用较小。

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生物半衰期
奥鲁西地尼的平均半衰期为67小时。

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奥鲁西地尼（FT-2102）在体外表现出优异的代谢稳定性。在人肝微粒体（HLM）稳定性试验中，孵育30分钟后，母体化合物的残留率为100%。小鼠肝微粒体（MLM）稳定性也很高，30分钟后残留率为92%。[2]
该化合物的中枢神经系统多参数优化（CNS MPO）评分为5.5，预示着其具有良好的脑渗透性。 [2]
Caco-2细胞渗透性试验表明该药物具有良好的渗透性，外排比率较低（1.35）。[2]
小鼠异种移植模型体内药代动力学数据显示，肿瘤内游离药物浓度与血浆浓度相当，且药物暴露量呈剂量依赖性。[2]

肝毒性
在已发表的奥鲁西地尼预注册临床试验中，血清ALT或AST升高发生率分别为46%和47%，其中13%和10%的患者ALT或AST水平超过正常值上限（ULN）5倍，导致至少10%的患者需要调整剂量，最终5%的患者停止治疗。一名接受阿扎胞苷联合奥鲁西地尼治疗的患者死于肝功能衰竭，另一名患者出现临床表现明显但可自愈的胆汁淤积性肝炎。大多数肝脏不良反应发生在治疗早期，通常在治疗的第一或第二个月，但也有个别病例在开始服用奥鲁西地尼5个月后出现。自奥鲁西地尼获批上市以来，临床试验中至少报告了一例伴有黄疸的急性肝炎病例。
在上市前研究中，奥鲁西地尼治疗还与9%至16%的患者出现“分化综合征”相关，有时病情严重，偶可致命。分化综合征是由于髓系细胞突然快速增殖导致炎症细胞因子释放，并出现呼吸窘迫症状，伴有低氧血症、肺部浸润和胸腔积液。其他表现包括发热、肾功能损害、淋巴结肿大、骨痛、外周水肿和体重增加。肝功能障碍也可能发生，但通常被更严重的全身表现所掩盖。分化综合征通常在开始治疗后2至8周内出现，病情可能较为严重。治疗方法包括立即停药，并在病情较重的病例中使用糖皮质激素。一旦分化综合征消退，患者即可重新开始使用奥鲁西地尼。奥鲁西地尼的黑框警告中包含分化综合征，并针对该综合征的及时识别和处理提出了具体建议。说明书还警告了肝毒性风险，建议在治疗期间监测肝功能，如果出现肝毒性，应暂停用药、减少剂量或停止用药。
可能性评分：D（可能但不常见，是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用奥鲁西地尼的信息。由于其与血浆蛋白的结合率为93%，因此乳汁中的含量可能很低。然而，制造商建议母亲在治疗期间以及末次给药后 2 周内不要进行母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
奥鲁西地尼的血浆蛋白结合率约为 93%。

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细胞模型中的细胞毒性试验表明，2-HG 的强效抑制发生在不会显著影响细胞总体活力的浓度下，提示其具有选择性作用机制。[2]

[1]. A phase 1 dose escalation study of the IDH1m inhibitor, FT-2102, in patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS).

[2]. Structure-based design and identification of FT-2102 (olutasidenib), a potent mutant-selective IDH1 inhibitor. J Med Chem. 2020.

奥鲁西地尼（FT-2102）是一种选择性强效的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，于2022年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。它适用于治疗经FDA批准的检测方法确定携带易感IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者。IDH1突变常见于多种癌症，例如胶质瘤、AML、肝内胆管癌、软骨肉瘤和骨髓增生异常综合征（MDS），这些突变会导致2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高，而2-HG是一种参与肿瘤发生的代谢产物。奥鲁西地尼特异性抑制突变的IDH1，从而为携带IDH1突变的癌症患者带来治疗获益。其他IDH1抑制剂，例如[ivosidenib]，也已被批准用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）。Olutasidenib具有口服生物利用度，能够穿过血脑屏障，目前正在评估其治疗骨髓增生异常综合征（MDS）以及实体瘤和胶质瘤的疗效（NCT03684811）。
Olutasidenib是一种小分子异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变抑制剂，用于治疗携带IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。奥鲁西地尼治疗期间血清转氨酶升高发生率较高，且可能较为严重，需要提前停药，甚至偶有导致临床上明显的急性肝损伤。
奥鲁西地尼是一种口服的异柠檬酸脱氢酶1型（IDH1；IDH-1；IDH1 [NADP+] 可溶性）抑制剂，其针对的是精氨酸（R）132位点发生突变的IDH1(R132)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，奥鲁西地尼特异性抑制IDH1(R132)，从而抑制α-酮戊二酸（α-KG）生成致癌代谢物2-羟基戊二酸（2HG）。这阻断了2HG介导的信号传导，导致表达IDH(R132)的肿瘤细胞分化诱导和增殖抑制。 IDH1(R132)突变在某些恶性肿瘤（包括胶质瘤）中高表达；它们通过阻断细胞分化和催化2-羟基戊二酸(2HG)的生成来启动和驱动癌症生长。

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药物适应症
奥鲁他西尼适用于治疗经FDA批准的检测方法确诊为携带易感异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)成人患者。

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作用机制
奥鲁他西尼是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，用于治疗携带与癌症发展相关的IDH1基因突变的急性髓系白血病(AML)患者。IDH1催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG)。然而，IDH1基因突变发生在精氨酸残基的活性催化位点，促进α-酮戊二酸(α-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)，后者是一种致癌代谢物，可导致肿瘤形成。这会导致2-HG水平升高，从而抑制α-KG依赖性机制，例如表观遗传调控、胶原蛋白合成和细胞信号传导。IDH1基因突变已在多种癌症中被检测到，包括急性髓系白血病(AML)。AML患者中最常见的IDH1基因突变是R132H和R132C氨基酸替换。奥鲁西地尼(Olutasidenib)是一种选择性IDH1抑制剂，仅对突变酶具有亲和力。体外研究表明，奥鲁西地尼可抑制突变型IDH1 R132H、R132L、R132S、R132G和R132C蛋白，但对野生型IDH1或突变型IDH2蛋白无抑制作用。奥鲁西地尼通过抑制突变型IDH1，降低2-羟基戊二酸（2-HG）水平，从而促进正常细胞分化的恢复，并为IDH1突变型癌症提供治疗益处。

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药效学
在伴有IDH1突变的急性髓系白血病（AML）患者中，奥鲁西地尼在给药周期2前使2-羟基戊二酸（2-HG）水平降低了59.1%。2-HG水平的降低在整个治疗期间得以维持。在接受奥鲁西地尼治疗的AML患者中，还发现奥鲁西地尼暴露量增加与分化综合征和3级肝毒性的发生率增加相关。使用奥鲁西地尼会导致QTc间期呈浓度依赖性延长；然而，由于未评估更高剂量奥鲁他西尼布的影响，因此无法确定这种增加的影响。

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奥鲁他西尼布 (FT-2102) 是采用基于结构的药物设计方法开发的，旨在成为一种高效、口服生物利用度高、可穿透血脑屏障且选择性抑制突变型 IDH1 的药物。[2]
该化合物结合于 mIDH1 二聚体界面附近的变构口袋中。关键相互作用包括喹啉核心与 Arg109/Asp279 之间的氢键、吡啶酮环的氰基与 Leu120 之间的氢键、连接胺与 Ile128 之间的氢键，以及吡啶酮羰基与 Ile128 主链 NH 之间新引入的氢键。 [2]
奥鲁他西尼（FT-2102）用于治疗携带IDH1突变的癌症，包括血液系统恶性肿瘤（例如，急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）、实体瘤和胶质瘤。[2]
截至本文发表时，奥鲁他西尼（FT-2102）治疗mIDH1依赖性癌症患者的临床试验正在进行中。[2]

C18H15CLN4O2

354.79030251503

354.09

C, 60.94; H, 4.26; Cl, 9.99; N, 15.79; O, 9.02

1887014-12-1

118955396

Light yellow to yellow solid powder

2.5

85.2

2

4

3

25

745

1

C[C@@H](C1=CC2=C(C=CC(=C2)Cl)NC1=O)NC3=CC=C(N(C3=O)C)C#N

NEQYWYXGTJDAKR-JTQLQIEISA-N

InChI=1S/C18H15ClN4O2/c1-10(21-16-6-4-13(9-20)23(2)18(16)25)14-8-11-7-12(19)3-5-15(11)22-17(14)24/h3-8,10,21H,1-2H3,(H,22,24)/t10-/m0/s1

5-[[(1S)-1-(6-Chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl]amino]-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile

FT-2102; FT 2102; FT2102

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~125 mg/mL (~352.32 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。