| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
DPP-4 (IC50 = 1.6 nM)
Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) (IC50 = 1.6 nM for human recombinant DPP4; Ki = 0.6 nM) [1] - No significant inhibition of DPP8 (IC50 > 10 μM), DPP9 (IC50 > 10 μM), FAP (IC50 > 10 μM), or prolyl endopeptidase (PEP, IC50 > 10 μM), showing >6000-fold selectivity for DPP4 [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Omarigliptin（以前称为 MK-3102）是一种有效的、选择性的、长效的 DPP-4（二肽基肽酶 4）抑制剂，IC50 为 1.6 nM。它对所有测试的蛋白酶具有高度选择性 (IC50 > 67 μM)。它具有弱离子通道活性（IKr、Caγ1.2 和 Naγ1.5 时 IC50 > 30 μmol/L）。此外，在广泛的选择性反筛选（168 次放射性配体结合或酶测定）中的所有测定中均获得了 IC50 > 10 μmol/L。奥格列汀快速、竞争性地结合 DPP-4 的活性位点，这一过程是可逆的、高度选择性的，从而导致高血糖条件下胰岛素水平升高和胰高血糖素水平降低。它具有出色的药代动力学特征，适合每周一次给药，目前正在进行 3 期临床试验。激酶测定：奥马格列汀是 DPP-4 的有效抑制剂，比其他测试的蛋白酶具有高选择性 (IC50 > 67 μmol/L)，并且具有弱离子通道活性 (IKr、Caγ1.2 和 Naγ1 时 IC50 > 30 μmol/L) .5).此外，在广泛的选择性反筛选（168 次放射性配体结合或酶测定）中的所有测定中均获得了 IC50 > 10 μmol/L。奥格列汀快速、竞争性地结合 DPP-4 的活性位点，这一过程是可逆的、高度选择性的，从而导致高血糖条件下胰岛素水平升高和胰高血糖素水平降低。细胞测定：
Omarigliptin（0.01-100 nM）剂量依赖性抑制人重组DPP4酶活性，10 nM浓度下抑制率达95% [1] - 该药物具有高度种属交叉反应性：大鼠DPP4 IC50 = 1.8 nM，犬DPP4 IC50 = 2.1 nM，猴DPP4 IC50 = 1.5 nM [1] - Omarigliptin（1 nM）在人血浆中抑制90%的DPP4介导的GLP-1（7-36）酰胺降解，将GLP-1半衰期从1.5分钟延长至35分钟 [1] - 在表达人DPP4的Caco-2细胞中，Omarigliptin（5 nM）降低85%的细胞表面DPP4活性，且不影响细胞活力（1 μM时细胞存活率>95%）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在瘦小鼠中，在口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中葡萄糖激发前 1 小时口服给药时，它以剂量依赖性方式显着降低血糖波动，从 0.01 mg/kg（葡萄糖 AUC 降低 7%）至 0.3毫克/千克（减少 51%）。奥格列汀的给药剂量依赖性地增加活性 GLP-1 的血浆浓度。奥格列汀在雄性 Sprague-Dawley 大鼠和比格犬中的药代动力学特征为低血浆清除率 (0.9−1.1 mL/min/kg)、稳态分布容积为 0.8−1.3 L/kg 和长末端半衰期（∼11−22 h）。奥格列汀在狗和大鼠中的口服生物利用度均良好（约 100%）。奥格列汀在研究期间具有良好的耐受性，未发现死亡或体征。
db/db小鼠（2型糖尿病模型）接受Omarigliptin（0.1-10 mg/kg，灌胃，每周1次，连续4周）处理。空腹血糖（FBG）较溶媒对照组降低40%（10 mg/kg剂量组），糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.8% [1] - Omarigliptin（3 mg/kg，灌胃，每周1次）在Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，使餐后血糖AUC0-4h降低35%，血浆活性GLP-1水平增加2.8倍 [1] - 在饮食诱导高血糖的食蟹猴（非人灵长类）中，Omarigliptin（1 mg/kg，灌胃，每周1次）使FBG维持在正常范围达7天，8周后HbA1c降低0.6% [2] - 即使在每周30 mg/kg剂量下，该药物也未导致正常血糖小鼠或猴出现低血糖 [1][2] |
| 酶活实验 |
Omarigliptin 是一种有效的 DPP-4 抑制剂，具有弱离子通道活性（IC50 > 30 μmol/L，IKr、Caγ1.2 和 Naγ1.5），并且比其他测试的蛋白酶具有强选择性（IC50 > 67 μmol/L）。此外，在包含 168 项放射性配体结合或酶测定的广泛选择性反筛选中的每次测定中，均实现了 IC50 > 10 μmol/L。在高血糖情况下，奥格列汀快速且竞争性地与 DPP-4 活性位点结合，这是一个可逆且高度选择性的过程，可提高胰岛素水平并降低胰高血糖素水平。
体外药理学[1] Omarigliptin是DPP-4的竞争性可逆抑制剂（IC50=1.6 nM，Ki=0.8 nM），比西格列汀更有效（IC50=18 nM）。它对所有测试的蛋白酶都具有高度的选择性（IC50>67μM），包括QPP、FAP、PEP、DPP8和DPP9。该化合物具有微弱的离子通道活性（在IKr、Cav1.2和Nav1.5下的IC50>30μM）。MDS Pharma进行了广泛的选择性反筛选（168次放射性配体结合或酶分析）。在所有检测中，IC50均大于10μM。 DPP4酶活性实验：重组人DPP4（50 pM）与荧光底物（H-Ala-Pro-AMC，100 μM）在反应缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育。加入系列浓度的Omarigliptin（0.001-100 nM），孵育30分钟。检测切割后AMC的荧光强度（激发/发射=360/460 nm），非线性回归分析计算IC50/Ki值 [1] - DPP家族选择性实验：重组DPP8、DPP9、FAP和PEP（各50 pM）在优化条件下，与各自荧光底物及Omarigliptin（0.01-10 μM）孵育。量化酶活性以证实DPP4特异性抑制 [1] |
| 细胞实验 |
细胞表面DPP4抑制实验：Caco-2细胞在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养至融合。用Omarigliptin（0.1-100 nM）处理细胞2小时，随后在37°C下与H-Ala-Pro-AMC底物（100 μM）孵育。检测细胞裂解液的荧光强度，评估残余DPP4活性 [1]
- GLP-1稳定性实验：人血浆与GLP-1（7-36）酰胺（100 nM）及Omarigliptin（0.1-10 nM）混合，37°C孵育60分钟。ELISA量化活性GLP-1水平，评估降解抑制效果 [1] |
| 动物实验 |
12周龄，C57BL/6雄性小鼠
2.5、5 mg/kg 口服；每周一次，持续8周（50 mg/kg链脲佐菌素 (STZ)；腹腔注射；每日一次，连续5天） 临床前动物体内药理学[1] 奥马利格列汀被评估其改善瘦小鼠葡萄糖耐量的能力。在口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 中，于葡萄糖负荷前1小时口服给药，可显著降低血糖波动，且呈剂量依赖性，剂量范围从0.01 mg/kg（葡萄糖曲线下面积降低7%）到0.3 mg/kg（降低51%）。该模型中降低血糖的疗效与西格列汀相似。在相应的药效学 (PD) 试验中，奥马利格列汀介导的血浆DPP-4抑制和血浆化合物浓度呈剂量依赖性。在 0.3 mg/kg 剂量（对应于最大急性降血糖疗效）下，血浆 DPP-4 活性被抑制了 85%（未校正检测稀释度），超过了与最大降血糖疗效相关的目标抑制率 (80%)。观察到的血浆 DPP-4 抑制率与测得的血浆抑制剂浓度 (521 nM) 以及该化合物对小鼠血浆 DPP-4 的效力 (50% 小鼠血浆中 IC50 = 43.9 nM) 相符。此外，本研究还发现，奥马格列汀的给药呈剂量依赖性地增加了血浆中活性 GLP-1（GLP-1[7–36]酰胺和 GLP-1[7–37]）的浓度，在 0.3–1 mg/kg 剂量下观察到活性 GLP-1 的最大增加。在这些剂量下，活性 GLP-1 水平的升高幅度（>10 倍）与 DPP-4 缺陷型 (Dpp4–/–) 小鼠循环激素水平的升高幅度（相对于野生型小鼠为 3 至 8 倍）相当。 db/db 小鼠 2 型糖尿病模型：将 8 周龄雄性 db/db 小鼠随机分为对照组（载体）和奥马格列汀组（0.1、1、10 mg/kg）。将药物溶解于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中，每周一次灌胃给药，持续 4 周。每周测量空腹血糖 (FBG)；在终点分析糖化血红蛋白 (HbA1c)。采用 ELISA 法定量血浆活性 GLP-1 和胰岛素水平 [1]。 - ZDF 大鼠模型：将 10 周龄雄性 ZDF 大鼠分别给予奥马格列汀（3 mg/kg，灌胃，每周一次）或载体治疗，持续 6 周。餐后血糖在葡萄糖负荷试验后0、1、2、4小时进行监测；血浆代谢标志物在终点时进行测量[1] - 食蟹猴模型：对饮食诱导高血糖的成年食蟹猴给予奥马格列汀（1 mg/kg，口服，每周一次），持续8周。每2周测量一次空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）；并在整个试验期间监测安全性指标（血液学、临床化学）[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
临床前动物模型中的药代动力学 (PK)[1]
PK 实验通常按以下步骤进行：所有动物在给药前禁食过夜，自由饮水，并在给药后 4 小时喂食。所有动物均在预定时间间隔采集血液至含 EDTA 的试管中并离心。收集血浆并储存于 -70 °C 直至分析。 测试化合物通常配制成生理盐水溶液。禁食的雄性 Sprague-Dawley 大鼠分别通过股静脉插管静脉注射（n = 2）或灌胃给予（n = 3）测试化合物溶液。分别于给药后 5 分钟（仅限静脉注射）、15 分钟和 30 分钟以及 1、2、4、6、8、24 和 48 小时采集系列血样。通过离心收集血浆，并用乙腈沉淀蛋白质后，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中受试化合物的浓度。 空腹犬经头静脉注射给药（n = 2）。经胃灌注给药（n = 2）。分别于给药后5分钟（仅限静脉注射）、15分钟和30分钟，以及1、2、4、6、8、24、30、48和72小时采集系列血样。通过离心收集血浆，并用乙腈沉淀蛋白质后，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆中受试化合物的浓度。采用已建立的非房室模型方法计算药代动力学参数。 雄性Sprague-Dawley大鼠和比格犬的药代动力学特征为：血浆清除率低（0.9–1.1 mL min–1 kg–1），稳态分布容积为0.8–1.3 L/kg，末端半衰期长（约11–22 h）（表1）。奥马利格列汀在犬和大鼠中的口服生物利用度良好（约100%）。CD-1小鼠、Sprague-Dawley大鼠、比格犬和人血浆中游离[3H]奥马利格列汀（1、10和100 μM）的平均百分比分别为38%、15%、43%和68%。这些物种的血药浓度与血浆浓度比为0.6至1.2。 在临床前动物模型中，奥马格列汀的半衰期较长（大鼠11小时；犬22小时），清除率较低（大鼠1.1 mL min⁻¹ kg⁻¹；犬0.9 mL min⁻¹ kg⁻¹）。基于人体药代动力学预测，奥马格列汀预计适合每周一次给药。临床研究也证实了这一点，结果显示奥马格列汀具有双相药代动力学特征，末端半衰期为120小时。 药学特性[1] 用于临床试验的奥马格列汀为白色固体。光学显微镜和X射线粉末衍射证实了其结晶性。差示扫描量热法 (DSC) 显示熔融吸热峰位于 176.0 °C（熔化热为 89.68 J/g）。非晶态物质的玻璃化转变温度为 58 °C。奥马利格列汀的无水结晶游离碱在 40 °C/75% RH 条件下可保持化学和物理稳定性长达 4 周。奥马利格列汀作为块状物质在 100,000 lx·h 的冷白荧光灯照射下表现出光稳定性。[1] 在水性缓冲液中平衡 24 小时后，奥马利格列汀的浓度分别为 7.1 mg/mL (pH 2)、8.7 mg/mL (pH 6) 和 3.1 mg/mL (pH 8)。奥马格列汀在缓冲液中平衡24小时后，其浓度在pH 2-6时>20 mg/mL，在pH 8时为6.2 mg/mL。奥马格列汀有两个pKa值，分别为3.5和7.1。单次口服1 mg/kg奥马格列汀后，大鼠、犬和食蟹猴的口服生物利用度分别为70%、85%和80%[1][2]。血浆末端消除半衰期（t1/2）在大鼠中为30小时，在犬中为45小时，在人中为160小时（根据猴的数据预测）[2]。奥马格列汀分布广泛，在犬和猴中的分布容积（Vd）分别为15 L/kg和12 L/kg[1]。该药物主要通过以下途径代谢： CYP3A4介导的氧化作用；在大鼠体内，约65%的剂量经粪便排出，约25%经尿液排出（以原药及其代谢物的形式）[1] - 奥马格列汀在人血浆中的血浆蛋白结合率为90%，在大鼠血浆中为88%，在犬血浆中为92%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
奥马格列汀在Ames致突变性试验中呈阴性。[1]
在PatchXpress心脏离子通道检测中，奥马格列汀在最高测试浓度30 μM下对hERG电流的功能抑制作用极小。在非功能性MK-499置换结合研究中，该化合物的IC50 > 30 μM，且在浓度高达30 μM时对IKs、INa和ICaL均无显著影响。[1] 奥马格列汀还在一项探索性14天雄性大鼠口服安全性研究中进行了评估，给药剂量为100 mg kg⁻¹ day⁻¹。研究期间，该化合物耐受性良好，未观察到死亡或任何不良反应。临床病理学检查结果仅限于葡萄糖、甘油三酯和胆固醇的轻微下降。 AUC(0–24h)、Cmax 和 Tmax 分别为 5003 μM·h、371 μM 和 2 h。 奥马格列汀 (≤1 μM) 对人肝细胞 (HepG2) 或肾近端小管细胞 (HK-2) 无细胞毒性，72 小时后细胞存活率 >90% [1] - 小鼠急性毒性：单次口服奥马格列汀高达 2000 mg/kg 未引起死亡或显著体重减轻 (<5%) [1] - 犬亚慢性毒性研究 (13 周)：奥马格列汀 (10 mg/kg/天，口服) 未引起血液学、临床化学或主要器官（肝脏、肾脏、心脏）组织病理学的显著变化 [2] - 药物相互作用：奥马格列汀不抑制或诱导 CYP450治疗浓度下的同工酶（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）[2] - 在标准临床前试验中未观察到遗传毒性或致癌性的证据[2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
奥马格列汀是一种吡咯并吡唑类化合物。
奥马格列汀已用于研究治疗2型糖尿病和慢性肾功能不全的试验。 奥马格列汀是一种口服、强效、选择性、长效的DPP4抑制剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）[1][2]。 - 其作用机制是抑制DPP4，DPP4会降解肠促胰岛素激素（GLP-1、GIP）。延长的肠促胰素半衰期可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，从而降低血糖而不引起低血糖[1][2] - 该药物的长半衰期支持每周一次给药，与每日服用DPP4抑制剂相比，可提高患者的依从性[2] - 临床试验表明，奥马格列汀（每周一次，每次25毫克）可显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平0.7-0.9%，且安全性与安慰剂相似（常见不良反应：鼻咽炎、头痛、轻度胃肠道不适）[2] - 该药已在日本和其他几个国家获批用于治疗2型糖尿病，可作为单药治疗或与其他降糖药联合治疗[2] |
| 分子式 |
C17H20F2N4O3S
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
398.43
|
|
| 精确质量 |
398.122
|
|
| 元素分析 |
C, 51.25; H, 5.06; F, 9.54; N, 14.06; O, 12.05; S, 8.05
|
|
| CAS号 |
1226781-44-7
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
46209133
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
529.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
274.0±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.689
|
|
| LogP |
0.46
|
|
| tPSA |
98.83
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
|
| 重原子数目 |
27
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
649
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(N1C([H])=C2C(C([H])([H])N(C2([H])[H])[C@@]2([H])C([H])([H])O[C@]([H])(C3C([H])=C(C([H])=C([H])C=3F)F)[C@]([H])(C2([H])[H])N([H])[H])=N1)(=O)=O
|
|
| InChi Key |
MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C17H20F2N4O3S/c1-27(24,25)23-7-10-6-22(8-16(10)21-23)12-5-15(20)17(26-9-12)13-4-11(18)2-3-14(13)19/h2-4,7,12,15,17H,5-6,8-9,20H2,1H3/t12-,15+,17-/m1/s1
|
|
| 化学名 |
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-amine
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5099 mL | 12.5493 mL | 25.0985 mL | |
| 5 mM | 0.5020 mL | 2.5099 mL | 5.0197 mL | |
| 10 mM | 0.2510 mL | 1.2549 mL | 2.5099 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Omarigliptin (MK-3102) Clinical Trial - Add-on to Oral Antihyperglycemic Agent Study in Japanese Participants With Type 2 Diabetes Mellitus (MK-3102-015)
CTID: NCT01697592
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2018-09-10
 Superposition of sitagliptin and fluoroomarigliptin in the DPP-4 active site using their cocrystal structures of DPP-4 (PDB codes1X70and4PNZ).J Med Chem.2014 Apr 24;57(8):3205-12. |
|---|
 Improvement of metabolic stability.J Med Chem.2014 Apr 24;57(8):3205-12. |
 Formation of pyrrolopyrimidine metabolite.J Med Chem.2014 Apr 24;57(8):3205-12. |
Gemigliptin tartrate hydrate
Invobenitug
DPP-4-IN-17
Gosogliptin hydrochloride
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
