| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Gemigliptin tartrate hydrate targets dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4, also known as CD26), a ubiquitously expressed 110-kDa cell-surface serine exopeptidase that cleaves dipeptides from the N-terminus of proteins and peptides with a preference for alanine or proline at the penultimate position. DPP-4 is responsible for the rapid degradation (half-life of 1-2 min) of the incretin hormones GLP-1 and GIP, which are secreted by intestinal L-cells and K-cells, respectively, in response to nutrient ingestion. GLP-1 stimulates glucose-dependent insulin secretion from pancreatic beta-cells, suppresses glucagon secretion from alpha-cells, slows gastric emptying, and promotes satiety. By reversibly and competitively binding to the active site of DPP-4, Gemigliptin prevents the cleavage of GLP-1 and GIP, resulting in a 2-3-fold increase in active GLP-1 levels and a prolongation of its half-life to 10-20 min. The increased incretin activity enhances insulin secretion and improves glycemic control. DPP-4 is also expressed on lymphocytes, and its inhibition may have immunomodulatory effects, but this is not the primary therapeutic target. Gemigliptin is selective for DPP-4 over other prolyl peptidases (e.g., DPP-8, DPP-9, FAP) by >1000-fold, which is important to avoid potential toxicities.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，酒石酸吉米格列汀水合物对DPP-4具有强效、选择性和可逆的抑制作用。在荧光酶活性测定中（使用人重组DPP-4 (CD26) 作为底物，Gly-Pro-AMC或Ala-Pro-AMC），吉米格列汀对酶活性的抑制IC₅0值为10.3 nM。该化合物是一种竞争性抑制剂（相对于底物），其Kᵢ值约为5-10 nM。使用重组DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白(FAP)进行的选择性分析表明，吉米格列汀对这些酶的抑制IC₅0值均大于10 uM（选择性大于1000倍）。在基于细胞的检测中，吉米格列汀（1-100 nM）可提高体外人血浆中GLP-1的稳定性：当添加到添加了合成GLP-1 (7-36)酰胺的血浆中时，该化合物可防止GLP-1降解，通过GLP-1 ELISA测定，其EC₅0约为10-20 nM。在胰岛素分泌细胞系（例如INS-1E、MIN6）中，吉米格列汀（10-100 nM）不直接刺激胰岛素分泌，但可通过保护肠道L细胞（共培养时）分泌的内源性GLP-1来增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。在原代大鼠胰岛中，与单独使用GLP-1相比，10 nM吉米格列汀与10 nM GLP-1共同孵育可使葡萄糖（11.1 mM）刺激的胰岛素分泌增强约2倍。吉米格列汀在体外也表现出抗糖化活性：在牛血清白蛋白（BSA）-葡萄糖测定中（30 mM葡萄糖，37degC，4周），吉米格列汀（10-100 uM）可使晚期糖基化终产物（AGEs）的生成减少30-50%（通过荧光测定，激发/发射波长为370/440 nm）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，酒石酸吉米格列汀水合物是一种已确立的DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病。在动物模型（db/db小鼠、Zucker糖尿病肥胖大鼠或链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠）中，口服吉米格列汀（10-100 mg/kg/天）可剂量依赖性地降低血糖水平，提高血浆活性GLP-1水平（2-4倍基线值），并改善口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中的葡萄糖耐量。在一项为期4周的db/db小鼠研究中，30 mg/kg/天的吉米格列汀可将餐后血糖从约400 mg/dL降低至约200 mg/dL，并将糖化血红蛋白（HbA1c）从8.5%降低至6.5%，其效果与西格列汀（50 mg/kg/天）相当。该化合物还能提高血浆胰岛素水平并降低胰高血糖素水平。在糖尿病大鼠模型中，吉米格列汀（30 mg/kg/天，持续8周）可降低尿白蛋白排泄（糖尿病肾病的标志物）并减少肾脏晚期糖基化终产物（AGE）的积累（通过免疫组织化学染色）。在人体临床试验（II期和III期）中，每日一次口服吉米格列汀（50 mg或100 mg）可在12-24周后显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平0.7-1.0%，且低血糖风险较低。临床使用的制剂为酒石酸水合物。该化合物通常耐受性良好；最常见的不良反应是轻度胃肠道不适（腹泻、恶心）和鼻咽炎，与其他DPP-4抑制剂类似。与某些DPP-4抑制剂不同，临床试验中未观察到胰腺炎或心力衰竭风险增加。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合（非细胞）通用方案：对于 DPP-4 抑制试验，配制试验缓冲液：100 mM Tris-HCl（pH 8.0）、100 mM NaCl、0.01% Triton X-100。向黑色 96 孔板的孔中加入 10 uL 吉米格列汀酒石酸盐水合物（溶于水，终浓度为 0.01-1000 nM）。加入 80 uL 人重组 DPP-4（终浓度为 0.5 ng/uL，20 uU/mL），溶于试验缓冲液中。于 37℃ 预孵育 10 分钟。加入 10 uL 底物：100 uM Gly-Pro-AMC（甘氨酰-脯氨酰-7-氨基-4-甲基香豆素），溶于试验缓冲液中（终浓度为 10 uM）。在 37°C 下孵育 30 分钟。使用微孔板读数仪测量荧光强度（激发波长 380 nm，发射波长 460 nm）。AMC 的释放量与 DPP-4 活性成正比。计算抑制率（%）= (F_control - F_sample) / F_control × 100。绘制抑制率与化合物浓度对数的关系图，并使用非线性回归（四参数逻辑方程）确定 IC₅0。为了验证选择性，使用重组 DPP-8 或 DPP-9 重复上述实验（使用类似的基于 AMC 的底物，例如 H-Ala-Pro-AMC 或 Z-Gly-Pro-AMC）。吉米格列汀对 DPP-8/9 的 IC₅0 应大于 10 uM。动力学实验中，在0、5、10、20 nM吉格列汀存在下，改变底物浓度（0.5-100 uM），测定Kₘ和Vmax；绘制Lineweaver-Burk双倒数图以确认竞争性抑制。GLP-1降解实验中，将合成的GLP-1 (7-36)酰胺（100 pM）与人血浆（PBS稀释1:10）在37℃下孵育0-60分钟，分别加入或不加入吉格列汀（0-100 nM）。加入含0.1% TFA的10%乙腈终止反应。离心后，使用针对活性GLP-1的ELISA试剂盒（检测限2 pM）测定完整GLP-1的含量。吉格列汀应以浓度依赖的方式维持GLP-1水平。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验通用方案：对于 GLP-1 分泌测定（间接检测 DPP-4 抑制剂的作用），使用 GLUTag 细胞（小鼠肠道 L 细胞系）或 NCI-H716 细胞（人 L 细胞系）。将细胞培养于含 10% FBS 的 DMEM 培养基中。以 5×10⁵ 个细胞/孔的密度接种于 12 孔板中，并使其过夜贴壁。洗涤细胞后，在含 0.1% BSA 的 Krebs-Ringer 碳酸氢盐 (KRB) 缓冲液中孵育 2 小时。然后将细胞在含 10 uM 吉米格列汀（或溶剂对照）的 KRB 缓冲液中孵育 60 分钟，最后用 20 mM 葡萄糖或 10 nM GLP-1 促分泌剂（例如 PACAP-38）刺激。收集上清液，加入DPP-4抑制剂（例如20 uM西格列汀）以防止体外降解，并通过ELISA法测定GLP-1。吉格列汀本身不会增加GLP-1的分泌（因为它是一种DPP-4抑制剂，而非促分泌剂），但当添加到培养物中时，它可以防止分泌的GLP-1降解，从而使上清液中可测得的GLP-1浓度升高。对于胰岛素分泌测定，通过胶原酶消化法从雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）中分离胰岛。在96孔板的每个孔中手工挑选10-15个胰岛，在含10% FBS的RPMI-1640培养基中培养过夜。将胰岛在含2.8 mM葡萄糖的KRB缓冲液中预孵育1小时。然后将细胞转移至含有 11.1 mM 葡萄糖、+/- 吉米格列汀 (1-1000 nM) 或 +/- GLP-1 (1-10 nM) 的新鲜 KRB 培养基中，于 37℃ 孵育 60 分钟。收集上清液，并通过 ELISA 或 RIA 检测胰岛素水平。与单独使用 GLP-1 相比，吉米格列汀联合 GLP-1 应能增强胰岛素分泌（因为 DPP-4 抑制剂可防止 GLP-1 在培养基中降解）。对于抗糖化测定，将 BSA (5 mg/mL) 与 30 mM 葡萄糖和不同浓度的吉米格列汀 (10、50、100 uM) 在 pH 7.4 的磷酸盐缓冲液中于 37℃ 孵育 14-28 天。测量 AGE 特异性荧光（激发波长 370 nm，发射波长 440 nm）。100 uM 吉米格列汀应使荧光强度降低 30-50%。
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| 动物实验 |
体内动物实验通用方案：进行葡萄糖耐量试验时，使用雄性C57BL/6J小鼠（8-10周龄）或雄性Sprague-Dawley大鼠。动物禁食过夜（14-16小时）。在葡萄糖负荷前30分钟，通过灌胃给予吉米格列汀酒石酸盐水合物（溶于0.5%甲基纤维素或0.9%生理盐水），剂量分别为10、30或100 mg/kg。对照组动物给予溶剂。在0分钟时，给予口服葡萄糖负荷（小鼠2 g/kg，大鼠1 g/kg）。分别于葡萄糖负荷后-15、0、15、30、45、60、90和120分钟从尾静脉采集血液样本。使用血糖仪或葡萄糖氧化酶法测定血糖。计算葡萄糖曲线下面积（AUC）。与安慰剂相比，吉格列汀应使葡萄糖曲线下面积（AUC）降低25-40%。为评估长期疗效，可使用db/db小鼠（瘦素受体缺陷型2型糖尿病模型）或ZDF大鼠。给予吉格列汀（30 mg/kg/天，灌胃给药），持续4-8周。每周监测体重、食物摄入量和血糖（随机进食和空腹）。研究结束时，采集血液样本，用于测定糖化血红蛋白（HbA1c，采用高效液相色谱法或免疫分析法）和血浆胰岛素（采用酶联免疫吸附试验法）。按上述方法进行口服葡萄糖耐量试验。对于胰岛组织学分析，用4%多聚甲醛灌注胰腺，石蜡包埋，切片，进行胰岛素免疫组化染色（IHC）并定量β细胞数量。为评估肾病终点，使用糖尿病大鼠（链脲佐菌素诱导，腹腔注射 55 mg/kg），并用吉格列汀（30 mg/kg/天）治疗 12 周。收集基线和终点时的 24 小时尿液，用于测定白蛋白（ELISA）。取肾脏进行晚期糖基化终产物（AGE）测定（使用抗 CML 抗体进行免疫组织化学染色）和组织学检查（PAS 染色）。所有研究中，吉格列汀均应每日新鲜配制；酒石酸水合物盐具有很高的水溶性（>20 mg/mL）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
一般药代动力学特性：酒石酸吉米格列汀水合物（游离碱分子量约为400 g/mol；酒石酸盐增加分子量）具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。在人体中，口服50-200 mg吉米格列汀（以酒石酸盐形式）后，该化合物被迅速吸收，达峰时间（Tmax）为0.5-2小时。血药浓度峰值（Cmax）与剂量成正比，范围为400-1500 ng/mL。末端消除半衰期（t1/2）约为20-30小时，支持每日一次给药。5-7天后达到稳态血药浓度，且蓄积量极低。口服生物利用度约为70-80%。分布容积（Vd）中等（约150-200 L），提示组织分布广泛。血浆蛋白结合率低（约20-30%），主要与白蛋白结合。吉格列汀代谢较为温和，主要通过CYP3A4介导的氧化和葡萄糖醛酸化作用代谢。主要代谢物（M3）的AUC为母体药物的10-20%，且无活性。约60%的剂量经尿液排泄（其中20%为原药），40%经粪便排泄。肾清除率约为50-100 mL/min，表明除肾小球滤过外，还存在主动肾小管分泌。在治疗浓度下，该化合物不会显著抑制或诱导CYP酶。肾功能不全患者可能需要调整剂量（说明书建议eGFR<45 mL/min时每日服用25 mg）。酒石酸水合物盐溶解度高且稳定性好，不受食物影响（空腹和进食状态下的吸收相似）。对于血浆中的 LC-MS/MS 定量，用含有内标物（例如，吉米格列汀-d3）的乙腈提取，并在 C18 柱上用 0.1% 甲酸水/乙腈梯度流动相进行分析（正离子模式，MRM 转换 m/z 390 → 185）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
总体毒性概况：酒石酸吉米格列汀水合物是一种临床批准的抗糖尿病药物，具有良好的安全性。在临床前毒理学研究（大鼠、犬）中，吉米格列汀在剂量高达 200 mg/kg/天、持续 26 周的情况下耐受性良好，未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 100 mg/kg/天。Ames 试验、体外染色体畸变试验和体内微核试验均未观察到遗传毒性。在大鼠和小鼠中进行的长期致癌性研究（104 周）显示，未观察到与治疗相关的肿瘤发生率增加。在生殖毒性研究中，吉米格列汀在剂量高达 500 mg/kg/天的情况下，未影响大鼠和兔的生育能力或导致畸形。在人体临床试验中，最常见的不良事件（>2%）是鼻咽炎（5-10%）、腹泻（3-5%）和头痛（2-3%）。单药治疗时低血糖罕见（<1%），但与磺脲类药物或胰岛素联合使用时可能发生。与某些DPP-4抑制剂不同，大规模安全性研究表明，吉米格列汀与胰腺炎、胰腺癌或心力衰竭风险增加无关。肝酶升高（ALT、AST >3×ULN）发生率<0.5%，且可逆。治疗剂量下无肾毒性或心脏毒性（QTc间期延长）的证据。酒石酸盐和水合物成分在现有浓度下被认为是安全的。该化合物仅供处方使用；研究用量仅供实验室使用。应采取标准安全预防措施（戴手套、穿实验服）。储存：粉末在-20℃下可保存长达3年；用水重新配制的溶液可在 4℃ 下保存长达 1 个月。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
吉米格列汀酒石酸盐水合物也称为LC15-0444酒石酸盐水合物。其酒石酸盐的分子式为C1₈H1₉F₅N4O2·C4H₆O₆·xH2O（倍半水合物通常含有1.5个水分子）。其化学结构中包含一个β-氨基羰基，该基团与DPP-4活性位点丝氨酸（Ser630）形成可逆的共价抑制机制。该化合物为白色至类白色粉末，在水中溶解度高（>50 mg/mL）。储存：将容器密闭，置于阴凉干燥处，避光保存。吉米格列汀于2015年在韩国首次获批上市，商品名为Zenento®或Zemiglo®。该化合物是一种极具吸引力的研究工具，可用于研究 DPP-4 生物学以及探索肠促胰岛素在糖尿病以外的代谢过程中的作用，例如心血管疾病、肥胖症和认知功能。仅供研究使用；未经批准，不得用于人类治疗用途。
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| 分子式 |
C18H19F8N5O2.C4H6O6.3/2H2O
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|---|---|
| 分子量 |
666.49
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| 精确质量 |
1332.347
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| CAS号 |
1375415-82-9
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| 相关CAS号 |
Gemigliptin tartrate; Gemigliptin; 911637-19-9
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| PubChem CID |
163203554
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
418
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| 氢键供体(HBD)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
14
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| 重原子数目 |
89
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| 分子复杂度/Complexity |
880
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| 定义原子立体中心数目 |
6
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| SMILES |
C1CC(CN(C1=O)C[C@H](CC(=O)N2CCC3=C(C2)N=C(N=C3C(F)(F)F)C(F)(F)F)N)(F)F.C1CC(CN(C1=O)C[C@H](CC(=O)N2CCC3=C(C2)N=C(N=C3C(F)(F)F)C(F)(F)F)N)(F)F.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O.O.O.O
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| InChi Key |
WVZSXKFQIVMBIP-SQYFXPODSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C18H19F8N5O2.2C4H6O6.3H2O/c2*19-16(20)3-1-12(32)31(8-16)6-9(27)5-13(33)30-4-2-10-11(7-30)28-15(18(24,25)26)29-14(10)17(21,22)23;2*5-1(3(7)8)2(6)4(9)10;;;/h2*9H,1-8,27H2;2*1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10);3*1H2/t2*9-;2*1-,2-;;;/m0011.../s1
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| 化学名 |
bis(1-[(2S)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-7-yl]-4-oxobutyl]-5,5-difluoropiperidin-2-one);bis((2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid);trihydrate
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| 别名 |
LC15-0444 tartrate hydrate; LC150444 tartrate hydrate; LC-15-0444 tartrate hydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month Note: 请将本产品存放在密封保护的环境中，避免受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5004 mL | 7.5020 mL | 15.0040 mL | |
| 5 mM | 0.3001 mL | 1.5004 mL | 3.0008 mL | |
| 10 mM | 0.1500 mL | 0.7502 mL | 1.5004 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Invobenitug
DPP-4-IN-17
Gosogliptin hydrochloride
Gemigliptin hydrochloride
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