| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
EGFRL858R (IC50 = 12 nM); EGFRL858R/T790M (IC50 = 1 nM)
Osimertinib (AZD-9291) has mean IC50 values ranging from 13 to 54 nM. It is comparable in potency to early generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in inhibiting EGFR phosphorylation in EGFR cells harboring sensitizing EGFR mutants such as PC-9 (ex19del), H3255 (L858R), and H1650 (ex19del). With mean IC50 potency less than 15 nM, osimertinib (AZD-9291) also potently inhibits EGFR phosphorylation in T790M mutant cell lines (H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (ex19del/T790M)[1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：与野生型体外相比，AZD9291 对突变型 EGFR 细胞系的增殖具有明显更有效的抑制作用。激酶测定：Osimertinib（以前称为 AZD-9291 和 mereletinib）是一种口服的、不可逆的、突变选择性的第三代 EGFR 抑制剂，对于外显子 19 缺失 EGFR、L858R/T790M EGFR、IC50 分别为 12.92、11.44 和 493.8 nM。和 WT EGFR 分别在 LoVo 细胞中。它抑制激活性和耐药性 EGFR 突变，同时保留正常皮肤和肠道细胞中存在的正常形式 EGFR，从而减少当前可用药物遇到的副作用。细胞测定：AZD9291 在体外有效抑制 EGFRm+（例如 PC9；< 25 nM）和 EGFR m+/T790M（例如 H1975；< 25 nM）细胞系中的 EGFR 磷酸化，同时对野生型 EGFR 系（例如 LoVo）的活性要低得多；> 500 nM)。一致地，与野生型体外相比，AZD9291 在突变型 EGFR 细胞系中显示出更有效的增殖抑制作用。
AZD9291 能有效抑制携带敏感突变的细胞系（PC-9 (ex19del)、H3255 (L858R)、H1650 (ex19del)）中EGFR的磷酸化，平均IC50值在13至54 nM之间。 AZD9291 也能有效抑制T790M突变细胞系（H1975 (L858R/T790M)、PC-9VanR (ex19del/T790M)）中EGFR的磷酸化，平均IC50效力小于15 nM，这与第一代可逆TKI无效形成对比。 在野生型EGFR细胞系（A431、LOVO、NCI-H2073）中，AZD9291 的效力较低，平均IC50范围在480至1865 nM之间，显示了对野生型EGFR的选择性优势。 免疫印迹分析证实，与野生型相比，AZD9291 在突变EGFR细胞中更能有效抑制磷酸化EGFR及其下游信号底物（pAKT、pERK）。 在细胞增殖（Sytox）实验中，AZD9291 在敏感突变（PC-9中平均IC50为8 nM）和T790M突变（H1975中平均IC50为11 nM，PC-9VanR中为40 nM）EGFR细胞系中显示出高效力，而在野生型EGFR细胞系（Calu3中平均IC50为650 nM，H2073中为461 nM）中活性低得多。 AZD9291 对携带EGFR T790M的同基因细胞系对显示出纳摩尔级活性，但对具有非T790M耐药机制（如NRAS突变、MET扩增、EMT）的细胞系无效。 PC-9细胞长期用AZD9291处理不会像吉非替尼或阿法替尼那样通过T790M突变产生获得性耐药。 AZD9291 对罕见的EGFR突变体（G719S、L861Q、第19号外显子插入）显示出活性，对HER2突变体（如G776insVC、YVMA插入）具有中等效力。它对EGFR第20号外显子插入突变无效。 循环代谢物AZ5104和AZ7550也显示出活性，其中AZ5104对突变型和野生型EGFR的效力都更强，因此与母体化合物AZD9291相比，其选择性优势降低。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD9291（5mg/kg po）可引起 EGFRm+ (PC9) 和 EGFRm+/T790M (H1975) 肿瘤模型的肿瘤深度消退，并在体内深度抑制 EGFR 磷酸化和关键下游信号通路（如 AKT 和 ERK）。
每日一次口服给予AZD9291可在PC-9 (ex19del) 和 H1975 (L858R/T790M)皮下异种移植模型中诱导显著的剂量依赖性肿瘤消退，在低至2.5 mg/kg/天的剂量下，14天后即可观察到肿瘤缩小。 长期每日口服给药（5 mg/kg/天）在PC-9和H1975异种移植模型中导致完全且持久的宏观缓解，缓解持续长达200天且无肿瘤进展。 在由EGFR L858R驱动的肺腺癌转基因小鼠模型（C/L858R）中，AZD9291 (5 mg/kg/天) 和阿法替尼均能诱导约80%的肿瘤体积减少。 在由EGFR L858R+T790M驱动的肿瘤转基因小鼠模型（C/L+T）中，只有AZD9291治疗能诱导显著的肿瘤缩小，而阿法替尼无效。 在H1975异种移植模型中，单次给予AZD9291 (5 mg/kg) 能强烈抑制磷酸化EGFR和下游信号通路（pERK、pS6、pPRAS40），效果持续长达30小时，这与其不可逆作用机制一致。 在L858R/T790M转基因模型中，通过免疫组织化学和免疫印迹法，在给予AZD9291后观察到类似的靶点抑制。 在A431（野生型EGFR扩增）异种移植模型中，AZD9291 (5 mg/kg/天) 仅诱导中等的肿瘤生长抑制，而在相同剂量下突变EGFR模型中出现显著的肿瘤缩小，证实了其体内选择性。[1] |
| 酶活实验 |
奥希替尼（Osimertinib），原名mereletinib和AZD-9291，是第三代EGFR抑制剂，可口服且不可逆。它选择性地靶向 EGFR 的特定突变体，在 LoVo 细胞中对野生型 EGFR、L858R/T790M EGFR 和外显子 19 缺失 EGFR 的 IC50 值分别为 493.8 nM。它通过抑制激活性和耐药性 EGFR 突变，同时保护正常皮肤和肠道细胞中的正常形式 EGFR，减少与当前可用药物相关的副作用。
进行EGFR重组酶实验以确定抑制活性。 由于活性酶的量随时间变化，因此报道的IC50值是随时间变化的表观IC50。 该实验测量了不同EGFR构建体（野生型、L858R、L858R/T790M）激酶活性的抑制情况。[1] |
| 细胞实验 |
PC-9 细胞接种到含有 RPMI 生长培养基的 T75 烧瓶（5×105 细胞/烧瓶）后，在 37°C、5% CO2 下培养。第二天将培养基更换为补充有 EGFR 抑制剂的培养基，其浓度相当于 PC-9 细胞中预定的 EC50。每两到三天更换一次培养基，使耐药克隆达到 80% 汇合，然后将细胞进行胰蛋白酶处理并重新接种到含有两倍 EGFR 抑制剂的等量培养基中。在达到 1.5 μM ZD1839、1.5 μM BIBW 2992、1.5 μM WZ4002 或 160 nM Osimertinib (AZD-9291) 的最终浓度之前，进行剂量递增[1]。
对于体外EGFR磷酸化实验，用每种药物的剂量反应处理细胞2小时。野生型细胞在裂解前用EGF刺激10分钟。使用改良的磷酸化EGFR ELISA在细胞提取物中定量EGFR磷酸化水平。 对于体外细胞表型实验（Sytox增殖实验），用化合物处理细胞并评估细胞存活/死亡情况。IC50值从剂量反应曲线中插值得出。 使用细胞活力试剂进行生长抑制实验。用化合物处理细胞并测量细胞活力。根据所得数据计算IC50值。 对于免疫印迹，将细胞裂解，通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移至膜上，并用针对EGFR、AKT、ERK等蛋白的总形式和磷酸化形式的特异性抗体进行检测。使用化学发光法检测信号。 为了生成EGFR抑制剂耐药细胞群，将PC-9细胞持续暴露于浓度递增的抑制剂（吉非替尼、阿法替尼、WZ4002或AZD9291）中，直至出现耐药克隆。[1] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究使用的小鼠为雄性和雌性 EGFRL858R 和 EGFRL858R+T790M 小鼠。分别以 7.5 mg/kg 和 5 mg/kg 的剂量通过灌胃法给予奥希替尼 (AZD-9291)。药物悬浮于 1% 聚山梨醇酯 80 溶液中。范德比尔特大学影像科学研究所每周对小鼠进行成像。在进行肺组织解剖和速冻之前，小鼠接受 8 小时的药物处理，以备进行免疫印迹分析。在裂解前，使用液氮研磨肺组织。
大鼠：10 周龄雄性 RccHan:WIST 大鼠单次口服 200 mg/kg 的奥希替尼 (AZD-9291)。 Accuchek Active血糖仪用于测量血糖水平。 在皮下异种移植研究中，将肿瘤细胞（例如PC-9、H1975、A431）植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤达到特定体积后，将小鼠随机分为治疗组。 在整个治疗期间，小鼠每天通过灌胃给予AZD9291（悬浮于合适的载体中）或载体对照。定期测量肿瘤体积。 在药效学研究中，携带H1975异种移植瘤的小鼠单次口服AZD9291（5 mg/kg）或载体。在特定时间点（1、6、16、24、30 小时）切除肿瘤，并进行磷酸化蛋白的免疫组织化学分析。 对于转基因小鼠研究，使用肺上皮中四环素可诱导表达 EGFR L858R 或 EGFR L858R+T790M 的双转基因小鼠。在强力霉素诱导肿瘤发生后，小鼠每天一次通过灌胃给予 AZD9291（5 mg/kg）、阿法替尼（7.5 mg/kg）或载体对照。 每周通过磁共振成像 (MRI) 评估转基因小鼠的肿瘤反应，以测量肺肿瘤体积。 对于转基因小鼠肿瘤的免疫印迹分析，在取出肺组织、研磨并裂解进行蛋白质分析前 8 小时对小鼠进行治疗。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
AZD9291在小鼠口服给药后表现出良好的生物利用度，并广泛分布于组织中。
在小鼠体内，AZD9291的清除率中等，半衰期约为3小时。 体内鉴定出两种活性循环代谢物：AZ5104和AZ7550。 在小鼠体内，这些代谢物的半衰期与母体化合物相似。 AZ7550 和 AZ5104 的总暴露量 (AUC) 分别约为母体化合物的 68% 和 33%。 在一项 I 期临床试验的初步临床药代动力学分析中，AZD9291、AZ5104 和 AZ7550 在患者体内的半衰期至少为 50 小时，长于临床前数据的预测值，因此在多次每日一次给药后，其药代动力学曲线趋于平稳。 大鼠的定量全身放射自显影研究表明，AZD9291 在给药后的前 24 小时内脑血比高达 2，提示其具有脑渗透性。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在长期小鼠异种移植研究中，每日服用AZD9291耐受性良好，即使治疗200天后，体重减轻也极少（低于初始体重的5%）。
在两例接受AZD9291（每日一次，每次20 mg）治疗的临床概念验证患者中，未出现皮疹，仅一例报告了CTCAE 1级腹泻，这与该药物对野生型EGFR的低活性相符。 两例临床患者的血糖水平未见明显异常，这与该药物缺乏显著的IGF-1R活性相符。 在大鼠中，单次口服200 mg/kg的AZD9291，24小时内未引起血糖或胰岛素水平的显著变化。[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼可显著改善携带EGFR激活突变（EGFRm+）的晚期肺腺癌患者的临床疗效，但患者最终会因获得性耐药而出现疾病进展。EGFR T790M突变是最常见的耐药机制，在超过50%的吉非替尼/厄洛替尼耐药患者中均可检测到。目前针对携带EGFR T790M突变（EGFRm+/T790M）的晚期肺腺癌患者的治疗策略有限，因此这仍然是一个亟待解决的关键领域。AZD9291（结构将在会议上公布）是一种口服的、不可逆的第三代选择性EGFR抑制剂，可同时抑制EGFR激活突变（EGFRm+）和耐药突变（EGFRm+/T790M）。本研究在体外和体内对多种携带不同EGFR突变或野生型EGFR的细胞系进行了AZD9291的机制和功能活性表征。结果表明，AZD9291在体外能有效抑制EGFRm+（例如PC9；<25nM）和EGFRm+/T790M（例如H1975；<25nM）细胞系中的EGFR磷酸化，而对野生型EGFR细胞系（例如LoVo；>500nM）的活性则低得多。此外，AZD9291在体外对突变型EGFR细胞系的增殖抑制作用显著强于对野生型EGFR细胞系的增殖抑制作用。此外，在体内，每日一次口服 5mg/kg 的 AZD9291，14 天后即可显著抑制 EGFRm+（PC9；生长抑制率 178%）和 EGFRm+/T790M（H1975；生长抑制率 119%）肿瘤模型的生长。此外，5mg/kg 的 AZD9291 足以显著缩小 EGFRm+ 和 EGFRm+/T790M 转基因小鼠肺肿瘤。肿瘤生长抑制与 EGFR 磷酸化以及关键下游信号通路（如 AKT 和 ERK）的显著抑制相关。长期慢性治疗 PC9 和 H1975 异种移植瘤可获得完全且持续的宏观缓解，给药 40 天后未见可见肿瘤，且疗效维持超过 100 天。此外，临床前数据还表明，AZD9291 可以靶向对近期发现的 HER2 扩增机制产生耐药性的肿瘤，从而可能扩大其在 TKI 耐药患者中的应用范围。综上所述，临床前数据表明，AZD9291 是一种强效的 EGFR 激活突变（EGFRm+）和耐药突变（EGFRm+/T790M）抑制剂，同时不影响野生型 EGFR。这些数据支持对AZD9291在晚期EGFR突变型肺腺癌中进行进一步的临床研究。
AZD9291（奥希替尼）是一种新型口服强效不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 它与其他第三代TKI（WZ4002、CO-1686）的结构不同，是一种单苯胺基嘧啶化合物。 它与EGFR ATP结合位点的半胱氨酸797残基共价结合，导致不可逆抑制。 它的设计目的是选择性地抑制EGFR敏感突变（ex19del、L858R）和T790M耐药突变，同时不影响野生型EGFR，从而减少皮疹和腹泻等副作用。 概念验证性临床活性已在……中得到证实。两例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对既往EGFR-TKI治疗产生耐药性，耐药机制为EGFR T790M突变。两例患者均在最低剂量（每日一次，每次20 mg）下达到影像学证实的局部缓解，且副作用轻微。 临床前数据表明，AZD9291可能具有治疗脑转移瘤的潜力，因为其在大鼠模型中表现出良好的脑渗透性。 体外实验表明，AZD9291的耐药性并非由T790M突变引起，提示未来的耐药性可能涉及非EGFR通路（例如，HER2扩增、MET扩增、表型转化）。[1] |
| 分子式 |
C30H41N7O8S2
|
|---|---|
| 分子量 |
691.818644285202
|
| 精确质量 |
691.245
|
| CAS号 |
2070014-82-1
|
| 相关CAS号 |
Osimertinib;1421373-65-0;Osimertinib mesylate;1421373-66-1
|
| PubChem CID |
92044416
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid
|
| tPSA |
213Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
47
|
| 分子复杂度/Complexity |
845
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
RPUCCTLBBCSFEX-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H33N7O2.2CH4O3S/c1-7-27(36)30-22-16-23(26(37-6)17-25(22)34(4)15-14-33(2)3)32-28-29-13-12-21(31-28)20-18-35(5)24-11-9-8-10-19(20)24;2*1-5(2,3)4/h7-13,16-18H,1,14-15H2,2-6H3,(H,30,36)
|
| 化学名 |
N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide;methanesulfonic acid
|
| 别名 |
AZD-9291 dimesylate; AZD9291; AZD 9291; Mereletinib dimesylate; Trade name: Tagrisso
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4455 mL | 7.2273 mL | 14.4546 mL | |
| 5 mM | 0.2891 mL | 1.4455 mL | 2.8909 mL | |
| 10 mM | 0.1445 mL | 0.7227 mL | 1.4455 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AZD9291 binding mode and structure.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
|---|
Effect of AZD9291 on EGFR phosphorylationin vitro.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
In vivoanti-tumor efficacy of AZD9291 in subcutaneous xenograft models of EGFR-TKI sensitising and T790M resistant lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
AZD9291 induces significant and sustained tumor regression in transgenic models of EGFR-TKI sensitising (C/L858R) and T790M resistant (C/L+T) lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
|---|
AZD9291 inhibits EGFR phosphorylation and downstream signallng in murine models of EGFR T790M resistant lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
Proof of concept clinical studies validating AZD9291 as a mutant-selective EGFR kinase T790M inhibitor.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
PD153035 HCl (SU5271; ZM252868)
RG 13022
AV-412
O-去甲基埃罗替尼盐酸盐
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
