| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EGFR L858R (IC50 = 12 nM); EGFR L858R/T790M (IC50 = 1 nM)
Osimertinib (AZD9291; Tagrisso) potently inhibits EGFR T790M mutant (IC₅₀ = 1.2 nM), EGFR exon 19 deletion mutant (IC₅₀ = 1.6 nM), and EGFR L858R mutant (IC₅₀ = 2.4 nM). It shows low activity against wild-type EGFR (IC₅₀ = 48 nM) [5] Osimertinib (AZD9291; Tagrisso) has no significant inhibitory effect on HER2, HER4, VEGFR2, or PDGFRβ (IC₅₀ > 100 nM) [4] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
与野生型体外相比，AZD9291 对突变型 EGFR 细胞系的增殖具有明显更有效的抑制作用。激酶测定：Osimertinib（以前称为 AZD-9291 和 mereletinib）是一种口服的、不可逆的、突变选择性的第三代 EGFR 抑制剂，对于外显子 19 缺失 EGFR、L858R/T790M EGFR、IC50 分别为 12.92、11.44 和 493.8 nM。和 WT EGFR 分别在 LoVo 细胞中。它抑制激活性和耐药性 EGFR 突变，同时保留正常皮肤和肠道细胞中存在的正常形式 EGFR，从而减少当前可用药物遇到的副作用。细胞测定：AZD9291 在体外有效抑制 EGFRm+（例如 PC9；< 25 nM）和 EGFR m+/T790M（例如 H1975；< 25 nM）细胞系中的 EGFR 磷酸化，同时对野生型 EGFR 系（例如 LoVo）的活性要低得多；> 500 nM)。一致地，与野生型体外相比，AZD9291 在突变型 EGFR 细胞系中显示出更有效的增殖抑制作用。
奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）剂量依赖性抑制EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系增殖，包括NCI-H1975（EGFR L858R/T790M，IC₅₀=12nM）、PC-9（EGFR 19外显子缺失，IC₅₀=15nM）和HCC827（EGFR 19外显子缺失，IC₅₀=18nM）。浓度≥20nM时，可阻断突变EGFR磷酸化及下游ERK1/2、Akt信号通路[4] 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）诱导NCI-H1975细胞凋亡，EC₅₀为25nM，上调切割型caspase-3和PARP的表达。对吉非替尼耐药的NSCLC细胞（PC-9/GR）的克隆形成能力具有抑制作用，IC₅₀=14nM[5] 在携带EGFR C797S/T790M/del19三重突变的患者来源NSCLC细胞系中，奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）的活性较双重突变细胞显著降低（IC₅₀=320nM）[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
AZD9291（5mg/kg po）可引起 EGFRm+ (PC9) 和 EGFRm+/T790M (H1975) 肿瘤模型的肿瘤深度消退，并在体内深度抑制 EGFR 磷酸化和关键下游信号通路（如 AKT 和 ERK）。
奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）以25mg/kg/天的剂量口服给药21天，可显著抑制裸鼠NCI-H1975异种移植瘤的生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约88%，瘤内EGFR T790M磷酸化水平几乎完全被阻断[4] 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）抑制EGFR突变NSCLC细胞（PC-9-BrM3）在裸鼠体内的脑转移。口服50mg/kg/天，持续28天，脑转移结节数量减少约75%，中位生存期延长55%[5] 在EGFR T790M突变NSCLC的患者来源异种移植（PDX）模型中，奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）（30mg/kg/天，口服）的肿瘤生长抑制率达82%，并下调肿瘤组织中Ki-67的表达[4] |
| 酶活实验 |
在康宁黑色透明底 384 孔板中，每孔在生长培养基中接种 10,000 个细胞，然后将板在 37°C、5% CO2 下孵育整晚。将化合物在 100% DMSO 中连续稀释，并使用 Echo 555 对细胞进行声学给药。吸出培养基并将板再孵育两小时后，向每孔中添加 40μL 裂解缓冲液。 Greiner black 高结合 384 孔板在包被捕获抗体后用 3% BSA 封闭。去除块后，将15μL裂解液添加至Greiner black高结合384孔板中，并将板孵育2小时。添加检测抗体(20μL)，并在抽吸和PBS洗涤后将板孵育两小时。抽吸和 PBS 洗涤后添加 20μL QuantaBlu 荧光过氧化物酶底物并孵育 1 小时。在每个板中添加 20μL QuantaBlu 终止液，并使用 Envision 读板器读取 352 nm（激发）和 460 nm（发射）的荧光。使用合适的软件程序导出每种化合物获得的数据并进行曲线拟合分析。通过计算产生 50% 效果所需的化合物浓度，从该数据获得 IC50 值。
将重组EGFR（野生型、T790M、19外显子缺失及L858R突变体）激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[5] 采用相同方案检测奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）对重组HER2、VEGFR2和PDGFRβ激酶的抑制活性以评估选择性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对EGFR突变体的优先靶向性[4] |
| 细胞实验 |
在体外，AZD9291 在 EGFRm+（例如 PC9；< 25 nM）和 EGFR m+/T790M（例如 H1975；< 25 nM）细胞系中显示出 EGFR 磷酸化的显着抑制作用，但对野生型 EGFR 细胞系（例如，LoVo；> 500 nM）。在体外，与野生型相比，AZD9291 在突变型 EGFR 细胞系中持续表现出更强大的增殖抑制作用。
将NCI-H1975、PC-9和HCC827细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）（1-100nM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用10-50nM药物处理细胞，裂解后与抗磷酸化EGFR、ERK1/2、Akt和GAPDH的抗体孵育[4] 用奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）（10-50nM）处理NCI-H1975和PC-9/GR细胞48小时，采用Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡，通过蛋白质印迹法分析切割型caspase-3/PARP的表达。克隆形成实验中，用5-30nM药物处理细胞14天，随后固定、染色并计数克隆数[5] 将患者来源的EGFR三重突变（C797S/T790M/del19）NSCLC细胞接种到96孔板中，用奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）（50-500nM）处理72小时，采用MTT法评估细胞活性以确定IC₅₀值[3] |
| 动物实验 |
mg/kg；口服
EGFRm+ 和 EGFRm+/T790M 转基因小鼠体内抗肿瘤疗效研究[5] 所有体内疗效研究均按照我们之前报道的方法进行。 大鼠体内毒理学研究[5] 所用动物为 10 周龄雄性 RccHan:WIST 大鼠，购自英国 Harlan 公司。每组动物（n = 3）单次口服化合物，化合物以 0.5% (w/v) HPMC/0.1% (w/v) Tween 的去离子水悬浮液形式给药，浓度为 20 mg/mL。使用 Accuchek Active 血糖仪测量血糖水平。使用商业化的大鼠 ELISA 试剂盒测定血清胰岛素浓度。水和食物自由摄取。 体内研究[4] 非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（PC9、H1975 或 MGH134）在使用前均通过 IMPACT 测试进行评估。将约 0.5–1 × 10^6 个细胞悬浮于 PBS 和 Matrigel 混合溶液（PBS:Matrigel = 1:1）中，并将 100 μl 细胞悬液皮下注射到约 6–8 周龄雌性裸鼠的侧腹部。每周用游标卡尺测量三次肿瘤大小，并根据公式 V = L × W² × 0.5² 计算肿瘤体积（L = 最长直径，W = 最短直径）。当肿瘤体积达到约 100–200 mm³ 时，将小鼠随机分组，每组 5–6 只小鼠。 AZD0156 重悬于 Ora-Plus 悬浮液中，奥希替尼溶解于 10% DMSO、30% PEG400 和 60% H2O 的混合溶液中。所有药物均以每只小鼠每次 100 μl 药物悬浮液的剂量进行口服给药。AZD0156 的给药剂量为每日 50 mg/kg，奥希替尼的给药剂量为每日 5 mg/kg。所有小鼠均于周一至周五（每周 5 天）给药。每周监测肿瘤大小 2 至 3 次，直至肿瘤体积达到约 1000 mm3 或出现溃疡。 携带 NCI-H1975 异种移植瘤（100-150 mm3）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。将奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以25 mg/kg/天的剂量口服给药，连续21天。每3天测量一次肿瘤体积，并处死小鼠收集肿瘤组织，用于EGFR磷酸化Western blot分析[4]。将PC-9-BrM3细胞经心脏内注射到裸鼠体内，建立脑转移模型。两天后，小鼠以50 mg/kg/天的剂量口服奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙），连续28天。将小鼠安乐死，取出脑组织，计数转移结节并分析生存时间[5] 携带EGFR T790M突变型非小细胞肺癌PDX肿瘤的裸鼠接受奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）口服治疗，剂量为30 mg/kg/天，持续24天。治疗结束时测量肿瘤重量，并对肿瘤组织进行Ki-67免疫组化染色[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
中位达峰时间为 6 小时。 奥希替尼主要通过粪便排泄（68%），少量通过尿液排泄（14%），仅有 2% 以原形排出。 稳态平均分布容积为 918 升。 口服清除率为 14.3 升/小时。 代谢/代谢物 奥希替尼代谢为至少两种具有药理活性的代谢物：AZ7550 和 AZ5104，其循环浓度约为母体化合物的 10%。生化分析表明，AZ7550 与奥希替尼具有相似的效力和疗效，而 AZ5104 对突变型和野生型 EGFR 的效力更强。主要代谢途径为氧化（主要由 CYP3A 介导）和脱烷基化。 生物半衰期 人群估计平均半衰期为 48 小时。 小鼠单次口服 25 mg/kg 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙） 的生物利用度约为 89%。血浆半衰期约为 12.3 小时，给药后 2 小时达到最大血浆浓度 (Cmax) 为 6.8 μg/mL [5]。 大鼠口服 30 mg/kg 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙） 的 AUC₀-24h 为 78.5 μg·h/mL。该药物能有效穿过血脑屏障，脑血浆浓度比约为0.9 [4]。在健康志愿者中，口服奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）（每日一次，每次80 mg）的血药峰浓度（Cmax）为5.9 μg/mL，24小时药时曲线下面积（AUC₀-24h）为83.2 μg·h/mL，血浆半衰期为48小时。该药物主要通过细胞色素P450 3A4代谢，7天内68%的剂量经粪便排出，14%经尿液排出 [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
奥希替尼治疗期间血清转氨酶水平升高并不常见，发生率仅为 4% 至 5%，超过正常值上限 5 倍的患者仅占 1% 或更少。在注册前试验中，曾出现一例临床表现明显的肝损伤，该病例被认为与奥希替尼治疗相关，但其临床特征和与治疗的相关性尚未明确。自奥希替尼获批并广泛应用以来，尚未有已发表的肝损伤病例报告。 可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床表现明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于奥希替尼在哺乳期临床应用的信息。由于奥希替尼与血浆蛋白的结合率高达 95%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为 48 小时，可能会在婴儿体内蓄积。该药物还有两种活性代谢物，尚未在母乳中进行研究。生产商建议在奥希替尼治疗期间以及末次给药后 2 周内停止母乳喂养。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 奥希替尼的血浆蛋白结合率为 95%。 小鼠以 25 mg/kg/天的剂量接受 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙） 治疗 21 天后，体重略有下降（约 7%），但未出现明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[4] 在I/II期临床研究中，奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）最常见的不良事件为腹泻（42%）、皮疹（38%）和皮肤干燥（28%）。3/4级毒性包括QT间期延长（2%）和间质性肺病（1%）[3] 通过平衡透析法测定，奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）在人血浆中的血浆蛋白结合率约为95%[5] |
| 参考文献 |
[1]. Patent. 2013, WO2013014448 A1. [2]. Mol Cancer Ther (2013) 12 (11_Supplement): A109. [3]. Sci Transl Med. 2022 Mar 30;14(638):eabc7480. [4]. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.[5]. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67. |
| 其他信息 |
药效学
药代动力学/药效学分析表明，奥希替尼80 mg剂量下QTc间期呈浓度依赖性延长14毫秒（双侧90%置信区间上限：16毫秒）。 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）是一种不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，它与突变型EGFR的ATP结合位点共价结合，选择性阻断EGFR突变肿瘤的信号传导，同时不影响野生型EGFR[5]。 它已获批用于治疗第一代EGFR抑制剂治疗后进展的EGFR T790M突变阳性转移性非小细胞肺癌患者[4]。 奥希替尼（AZD9291；泰瑞沙）对……具有强效活性。由于其能够穿过血脑屏障，因此可用于治疗脑转移，满足了非小细胞肺癌治疗中尚未满足的需求[3] |
| 分子式 |
C28H33N7O2
|
|---|---|
| 分子量 |
499.61
|
| 精确质量 |
499.269
|
| 元素分析 |
C, 67.31; H, 6.66; N, 19.62; O, 6.40
|
| CAS号 |
1421373-65-0
|
| 相关CAS号 |
Osimertinib mesylate;1421373-66-1;Osimertinib-d6;1638281-44-3;Osimertinib dimesylate;2070014-82-1;Osimertinib-13C,d3;2254100-49-5
|
| PubChem CID |
71496458
|
| 外观&性状 |
Brown to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.618
|
| LogP |
3.3
|
| tPSA |
87.55
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
752
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(C([H])=C([H])[H])=O)N([H])C1=NC([H])=C([H])C(C2=C([H])N(C([H])([H])[H])C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C32)=N1
|
| InChi Key |
DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C28H33N7O2/c1-7-27(36)30-22-16-23(26(37-6)17-25(22)34(4)15-14-33(2)3)32-28-29-13-12-21(31-28)20-18-35(5)24-11-9-8-10-19(20)24/h7-13,16-18H,1,14-15H2,2-6H3,(H,30,36)(H,29,31,32)
|
| 化学名 |
N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
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| 别名 |
AZD-9291; AZD9291; AZD 9291; Mereletinib; AZD9291; AZD 9291; UNII-3C06JJ0Z2O; Osimertinib [USAN]; Osimertinib free base; Mereletinib; Trade name: Tagrisso
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.00 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.16 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 1% DMSO+30% PEG 300+dd H2O: 30mg/mL 配方 5 中的溶解度: 5 mg/mL (10.01 mM) in 0.5%HPMC 1%Tween80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶。 (<60°C). 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0016 mL | 10.0078 mL | 20.0156 mL | |
| 5 mM | 0.4003 mL | 2.0016 mL | 4.0031 mL | |
| 10 mM | 0.2002 mL | 1.0008 mL | 2.0016 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Study of Precision Treatment for Rare Tumours in China Guided by PDO and NGS
CTID: NCT06692491
Phase: Phase 2 Status: Not yet recruiting
Date: 2024-11-18
AZD9291 binding mode and structure.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
Effect of AZD9291 on EGFR phosphorylationin vitro.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
In vivoanti-tumor efficacy of AZD9291 in subcutaneous xenograft models of EGFR-TKI sensitising and T790M resistant lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
AZD9291 induces significant and sustained tumor regression in transgenic models of EGFR-TKI sensitising (C/L858R) and T790M resistant (C/L+T) lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
AZD9291 inhibits EGFR phosphorylation and downstream signallng in murine models of EGFR T790M resistant lung cancer.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
Proof of concept clinical studies validating AZD9291 as a mutant-selective EGFR kinase T790M inhibitor.Cancer Discov.2014 Sep;4(9):1046-61. |
PD153035 HCl (SU5271; ZM252868)
RG 13022
AV-412
O-去甲基埃罗替尼盐酸盐
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