Oteseconazole   中文名称: 奥特康唑

Candida albicans CYP51 (IC50 = 0.01 nM) [1]

- CYP51酶抑制：在无细胞实验中，VT-1161以0.01 nM的IC50强效抑制白色念珠菌CYP51的羊毛甾醇14α-去甲基酶活性，使用放射性标记的[¹⁴C]羊毛甾醇作为底物。该抑制对人类CYP51的选择性超过10,000倍，在浓度高达1 μM时未检测到结合[1]
- 抗真菌活性：在肉汤微量稀释实验中，VT-1161对皮肤癣菌（如须发癣菌）和酵母菌（如光滑念珠菌）表现出广谱活性，最低抑菌浓度（MIC）范围为0.008至0.125 μg/mL。该化合物在2–4倍MIC浓度下显示杀菌活性[2]

- 皮肤真菌病模型：在感染须发癣菌的豚鼠中，VT-1161以5 mg/kg每日一次或10 mg/kg每周一次口服给药2周，至治疗后第14天实现100%真菌清除，通过皮肤刮屑培养证实。疗效与每日特比萘芬（10 mg/kg）相当，优于每周伊曲康唑（20 mg/kg）[2]
- 安全边际：治疗动物未观察到全身毒性，与对照组相比，体重、器官重量或临床化学参数（如肝酶、肌酐）无显著变化[2]

- CYP51活性检测：将白色念珠菌膜组分与[¹⁴C]羊毛甾醇、NADPH和递增浓度的VT-1161在37°C孵育30分钟。反应通过氯仿萃取终止，放射性产物经薄层色谱分离。IC50基于麦角固醇生物合成的抑制率计算[1]
- 人类CYP51结合实验：重组人CYP51与[³H]伏立康唑及测试化合物孵育，非特异性结合通过10 μM酮康唑确定。VT-1161对人类CYP51无检测到的结合（10 μM时置换率<10%），证实种属选择性[1]

- 真菌生长抑制：白色念珠菌细胞（1×10⁴ CFU/mL）在RPMI-1640培养基中与VT-1161于35°C孵育48小时，通过490 nm光密度测定MIC。该化合物对氟康唑耐药菌株的MIC90值为0.03 μg/mL，显示对耐药株的有效性[1]
- 膜完整性检测：须发癣菌菌丝用VT-1161（0.1 μg/mL）处理24小时，碘化丙啶染色后荧光显微镜分析。化合物导致显著膜透化，85%菌丝显示PI摄取，而对照组为15%[2]

豚鼠皮肤癣菌病模型：将须癣毛癣菌接种于脱毛后的背部皮肤。感染7天后，以0.5%甲基纤维素悬浮液的形式口服给予VT-1161。治疗组包括每日5 mg/kg、每周10 mg/kg和赋形剂。每周根据红斑、鳞屑和硬结对皮肤病变进行评分，并在实验结束时通过培养评估真菌负荷[2]
- 毒性评估：大鼠口服VT-1161，剂量最高达200 mg/kg/天，持续28天。评估临床观察、血液学、血清化学和组织病理学指标。未观察到与治疗相关的不良反应，未观察到不良反应剂量（NOAEL）确定为200 mg/kg/天[1]

吸收、分布和排泄
在 20 mg 至 320 mg 剂量范围内，奥替康唑的 AUC 呈相对剂量比例增加，而 Cmax 的增加幅度小于剂量比例。在复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 治疗结束时，平均 AUC 为 64.2 h·µg/mL，Cmax 为 2.8 µg/mL。奥替康唑的 tmax 为 5 至 10 小时。性别、种族/民族以及轻度至中度肾功能损害对奥替康唑的药代动力学无显著影响。高脂肪、高热量膳食会影响奥替康唑的生物利用度。在 800-1000 卡路里、50% 脂肪的饮食下，Cmax 和 AUC0-72h 分别升高 45% 和 36%。低脂低热量膳食未发现显著差异。动物模型显示，奥替康唑的生物利用度较高。在小鼠模型中，生物利用度为73%。在犬中，空腹状态下生物利用度为40%，进食状态下为100%。临床前研究表明，阴道组织中奥替康唑的暴露量与血浆暴露量相似。
大部分奥替康唑经粪便和胆汁排泄，尿液中可检测到少量。
奥替康唑的平均分布容积为423升。
在健康成人中进行的I期临床试验发现，奥替康唑的清除率不受年龄或性别的影响，且体重与清除率之间的关系近似呈线性。非白种人受试者体内奥替康唑的清除率比白种人受试者高 48%，但其原因尚不清楚。

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代谢/代谢物
奥替康唑不发生显著代谢。

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生物半衰期
奥替康唑的中位末端半衰期约为 138 天。

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- 吸收：VT-1161 在大鼠体内表现出快速口服吸收，10 mg/kg 剂量后 1-2 小时内血浆峰浓度 (Cmax) 达到 2.1 μg/mL。绝对生物利用度为 82% [1]。
- 分布：该化合物具有较高的组织渗透性，皮肤浓度比血浆浓度高 2-3 倍。脑渗透性极低，脑/血浆比为0.1 [1]
- 消除：血浆终末半衰期为6-8小时，72小时内60%的剂量以原形经尿液排出，30%经粪便排出。代谢主要通过肝脏CYP3A4介导的羟基化作用进行[1]

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
由于可能对胎儿造成伤害，育龄妇女禁用奥替康唑。该药作用时间极长，疗程结束后可在乳汁中残留长达2年。应改用其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
约99.5-99.7%的奥替康唑与血浆蛋白结合。

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- 急性毒性：小鼠口服LD50超过2000 mg/kg，表明急性毒性较低。在剂量高达 500 mg/kg 时，未观察到死亡或毒性临床症状 [1]
- 药物相互作用潜力：体外研究表明，VT-1161 对人 CYP 酶的抑制作用极小（CYP1A2、CYP2D6 和 CYP3A4 在 10 μM 浓度下的抑制率均低于 20%），提示其发生药代动力学相互作用的风险较低 [1]
- 生殖毒性：在大鼠致畸性研究中，器官形成期以高达 100 mg/kg/天的剂量给予 VT-1161，未观察到母体或胎儿毒性。后代未观察到畸形 [1]

[1].Warrilow AG, et al. The clinical candidate VT-1161 is a highly potent inhibitor of Candida albicans CYP51 but fails to bind the human enzyme. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7121-7.

[2].Garvey EP, et al. VT-1161 dosed once daily or once weekly exhibits potent efficacy in treatment of dermatophytosis in a guinea pig model. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):1992-7.

[3].https://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-osteseconazole-for-recurrent-vulvovaginal-candidiasis

奥替康唑是一种有机分子实体。
奥替康唑是一种唑类金属酶抑制剂，靶向真菌CYP51。CYP51，又称14α去甲基酶，参与麦角甾醇的合成，麦角甾醇在维持细胞膜完整性方面起着至关重要的作用。奥替康唑通过结合并抑制CYP51，对大多数与复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）相关的微生物具有活性。奥替康唑已证实对白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、路斯念珠菌和都柏林念珠菌均有效。与上一代唑类抗真菌药物不同，奥替康唑对CYP51具有高度选择性，且与人细胞色素P450的相互作用极少。这得益于奥替康唑中的四唑基团，该基团提高了靶向选择性。与奥替康唑不同，其他含有咪唑或三唑基团的抗真菌药物，例如酮康唑或氟康唑，由于与人体细胞色素P450（CYP）酶相互作用，存在较多的药物相互作用。由于奥替康唑具有胚胎-胎儿毒性风险，因此育龄女性禁用。该药物于2022年4月26日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
奥替康唑是一种唑类抗真菌药物。奥替康唑的作用机制是作为一种乳腺癌耐药蛋白抑制剂。

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药物适应症
奥替康唑是一种唑类抗真菌药，适用于降低既往患有复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）且无生育能力的女性的RVVC发病率。
治疗外阴阴道念珠菌病

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作用机制
奥替康唑是一种唑类金属酶抑制剂，靶向CYP51（也称为14α去甲基酶），该酶可将羊毛甾醇的14-α位去甲基化，生成麦角甾醇。在酵母和真菌中，麦角甾醇的生成对细胞膜的完整性、通透性和流动性起着重要作用。因此，由于其能够结合并抑制CYP51，奥替康唑对大多数与复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）相关的微生物有效。除了阻断麦角甾醇的生成外，奥替康唑还能促进14-甲基甾醇的积累，从而导致真菌细胞死亡。为了限制脱靶毒性，奥替康唑含有一个四唑金属结合基团，使其与人CYP51同工酶的亲和力降低。体外评估了耐药机制，结果表明，奥替康唑最低抑菌浓度的升高与外排泵CDR1和MDR1以及唑类靶点（CYP51）本身的上调相关。奥替康唑对念珠菌属具有体外活性。对氟康唑耐药的念珠菌，以及大多数与复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 相关的微生物，包括：白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、路斯念珠菌和都柏林念珠菌，均有效。由于抗菌药物敏感性模式存在地域差异，使用前应参考当地的药敏试验结果，以确保对相关病原体具有足够的覆盖范围。

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药效学
奥替康唑是一种高选择性的真菌 CYP51 抑制剂。通过靶向 CYP51，奥替康唑抑制麦角甾醇的生成，而麦角甾醇是形成和维持真菌细胞膜完整性所必需的甾醇。奥替康唑的四唑金属结合基团提高了其对真菌CYP51的选择性，并减少了与人细胞色素P450的非靶向相互作用。一项纳入外阴阴道念珠菌病女性患者的II期临床试验报告显示，每日两次，每次600毫克的奥替康唑安全且耐受性良好。奥替康唑的暴露-反应关系和药效学反应的时间进程尚不明确。在推荐剂量最大暴露量的5倍时，奥替康唑对QT间期延长无临床意义的影响。由于奥替康唑可能对胎儿造成损害，因此禁用于孕妇、哺乳期妇女和有生育能力的女性。奥替康唑的暴露窗口为690天，因此无法采取任何缓解措施来避免毒性风险。动物研究中检测到一些眼部异常。在器官形成期至哺乳期，每天接受 7.5 mg/kg 奥司康唑治疗的妊娠大鼠的后代中检测到的一些异常包括：白内障、混浊、突眼/牛眼、视神经/视网膜萎缩、晶状体变性和出血。动物研究中使用的剂量相当于治疗复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 患者临床暴露量的 3.5 倍。作用机制：VT-1161 通过抑制 CYP51 破坏真菌细胞膜的合成，导致有毒的羊毛甾醇积累和麦角甾醇消耗。这会导致细胞膜功能障碍和细胞死亡[1]
- 选择性：该化合物不与人CYP51结合，因此与氟康唑等传统唑类药物相比，其安全性更高，因为氟康唑在高剂量下会抑制人体类固醇的合成[1]
- 临床开发：基于临床前疗效和安全性，VT-1161（商品名为奥替康唑）于2022年获得FDA批准，用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病，推荐剂量为每周一次，每次300毫克，疗程12周[3]

C23H16F7N5O2

527.4

527.119

C, 52.38; H, 3.06; F, 25.22; N, 13.28; O, 6.07

1340593-59-0

77050711

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

609.2±65.0 °C at 760 mmHg

322.3±34.3 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.570

5.7

86

1

13

8

37

743

1

C1=CC(=CC=C1C2=CN=C(C=C2)C([C@](CN3C=NN=N3)(C4=C(C=C(C=C4)F)F)O)(F)F)OCC(F)(F)F

IDUYJRXRDSPPRC-NRFANRHFSA-N

InChI=1S/C23H16F7N5O2/c24-16-4-7-18(19(25)9-16)21(36,11-35-13-32-33-34-35)23(29,30)20-8-3-15(10-31-20)14-1-5-17(6-2-14)37-12-22(26,27)28/h1-10,13,36H,11-12H2/t21-/m0/s1

(R)-2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-3-(1H-tetrazol-1-yl)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)propan-2-ol

VT 1161; Vivjoa; VT-1161; Oteseconazole; 1340593-59-0; VT 1161; VIVJOA; oteseconazol; VHH774W97N; oteseconazolum; (2R)-2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)-1-(5-(4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl)pyridin-2-yl)propan-2-ol;Oteseconazole.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~474.03 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。