c-Kit (IC50 = 10 nM); cFMS (IC50 = 20 nM); FLT3 (IC50 = 160 nM); KDR (IC50 = 350 nM); LCK (IC50 = 860 nM); FLT1 (IC50 = 880 nM); NTRK3 (IC50 = 890 nM)

体外活性：在M-NFS-60、Bac1.2F5和M-07e细胞中，Pexidartinib抑制CSF1依赖性增殖，IC50分别为0.44 μM、0.22 μM和0.1 μM。激酶检测：Pexidartinib (PLX-3397) 是一种有效、选择性和 ATP 竞争性 CSF1R (cFMS) 和 c-Kit 抑制剂，对 c-Kit 和 CSF1R 的选择性比其他相关激酶（例如 FLT3）高 10 至 100 倍、KDR (VEGFR2)、LCK、FLT1 (VEGFR1) 和 NTRK3 (TRKC)，IC50 分别为 160、350、860、880 和 890 nM。

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CSF1R活性在体外促进T细胞淋巴瘤生长 [5]
在明确T细胞淋巴瘤（TCL）中CSF1R的表达与激活后，我们采用功能缺失策略，通过分子与药理学互补方法探究其潜在致癌作用。首先使用临床可用且合理设计的CSF1R选择性酪氨酸激酶抑制剂（培西达替尼，PLX3397）（25,49）。为验证培西达替尼对CSF1R的抑制效果，用培西达替尼处理具有CSF1R自分泌激活的TCL细胞。结果显示培西达替尼治疗后CSF1R磷酸化显著降低（图2A，补充图4A）。重要的是，培西达替尼对部分TCL细胞中表达的致癌激酶NPM-ALK的磷酸化水平无影响（补充图4B）。此外，培西达替尼暴露导致细胞增殖呈剂量依赖性下降（图2B及补充图4D-E），但在不表达CSF1R的TCL细胞中未观察到此效应，证实了该FDA批准药物的相对选择性（补充图4C）。与此一致，培西达替尼治疗增加TCL细胞凋亡，表现为磷脂酰丝氨酸外翻（图2C-E）、PARP裂解及Caspase 3裂解（图2F与补充图4F）。为深入探究CSF1R在T细胞淋巴瘤生长中的作用并排除TKI脱靶效应可能，成功在T细胞淋巴瘤衍生细胞系中建立多西环素诱导的CSF1R靶向shRNA稳定表达体系。

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CSF1R激活与不同信号通路磷酸化相关 [5]
CSF1R的生理性结合与激活引发下游磷酸化依赖性信号传导，调控髓系细胞存活与分化（33,34）。然而，CSF1R激活在多数非髓系细胞中调控的下游信号尚不明确。为表征CSF1R激活的信号通路，在T细胞淋巴瘤系中用培西达替尼抑制CSF1R活性后，采用无偏倚磷酸化蛋白质组学分析。筛选选用Karpas 299 T细胞淋巴瘤系，因其兼具CSF1配体分泌与强表面CSF1R表达。该筛选共鉴定1936个独立磷酸酪氨酸肽段（对应1123种蛋白质），同时识别8045个独立磷酸丝氨酸/磷酸苏氨酸肽段组合（对应3136种蛋白质）（补充表1-2）。培西达替尼处理细胞中CSF1R自身磷酸化肽段显著减少，进一步验证了该方法（表1，补充图5A及补充表3）。对三个技术重复进行层次聚类分析，显示培西达替尼处理细胞形成独立聚类（图4A与补充图5B），共涵盖551种磷酸化肽段显著修饰的独特蛋白。其中451个为丝氨酸残基修饰，122个为酪氨酸残基修饰，113个为苏氨酸残基修饰（补充表3）。通过京都基因与基因组百科全书（KEGG在线软件）对CSF1R抑制后的信号通路分析显示，这些变化与PI3K/AKT调控信号通路的差异性磷酸化一致（补充表1，图4B）。此外，还鉴定到参与细胞过程（包括代谢、细胞周期进程和肌动蛋白-细胞骨架动力学）的蛋白质修饰（图4B，补充表4及补充图5C）。为深入探索CSF1R信号下游激活的通路，在培西达替尼抑制CSF1R后进行无偏倚基因表达谱芯片分析。经培西达替尼抑制CSF1R后，217个基因表达显著改变（n=3, p<0.01；图4C）。重要的是，CSF1R抑制与细胞因子（JAK/STAT）信号相关基因表达变化相关（图4D）。类似地，磷酸化蛋白质组学筛选显示JAK/STAT信号通路相关蛋白（包括STAT1、STAT3、STAT5和SOS2）存在差异性磷酸化（补充表2）。因筛选所用T细胞系携带致癌性NPM-ALK融合，故纳入ALK抑制剂克唑替尼处理细胞作为对照。与ALK抑制相比，培西达替尼处理细胞中46%的基因表达变化（n=154个基因）具有特异性（图4E），63个基因的表达受培西达替尼或克唑替尼共同调控（图4E）。

在 MMTV-PyMT 小鼠中，Pexidartinib（40 mg/kg，口服）通过 CD45+CD11b+Ly6C−Ly6G−F4/80+ 显着抑制稳态和 PTX 诱导的肿瘤浸润。 Pexidartinib/PTX 治疗还导致乳腺肿瘤内 CD31+ 血管密度显着降低，同时诱导细胞凋亡和坏死。在携带 GL261 肿瘤的 C57 小鼠中，Pexidartinib (po) 抑制胶质母细胞瘤侵袭。在 cmo 小鼠中，PLX3397 通过减少尾部和爪子的侵蚀性骨病变以及循环 MIP-1α 的水平，显着减轻自身炎症性疾病。在患有 B16F10 黑色素瘤的小鼠中，Pexidartinib（45 mg/kg，口服）可增强 CD8 介导的黑色素瘤免疫治疗。 [1]
PLX3397治疗显著降低了喂食食物和高脂肪饮食的小鼠脂肪组织中的巨噬细胞数量，而不影响总髓细胞水平。尽管如此，PLX3397并没有显著改变葡萄糖稳态，也没有影响高脂肪饮食诱导的内脏脂肪细胞因子表达（Il-6和Tnfa）的增加，对应激激酶JNK和ERK的磷酸化以及巨噬细胞极化的影响有限。

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化疗诱导的TAM募集的阻断 [1]
为探究肿瘤浸润性TAM是否调控乳腺上皮细胞（MEC）对细胞毒疗法的敏感性，我们通过免疫学和药理学手段在体内阻断TAM浸润（补充图S4），并评估治疗小鼠肿瘤的髓系细胞浸润情况（补充图S5）。荷原位乳腺肿瘤的小鼠接受中和性单克隆抗体（mAb）CSF1（克隆5S1）或CD11b（克隆M1/70）治疗，或采用对CSF1/cKIT受体酪氨酸激酶具有高效（nM级）选择性的ATP竞争性抑制剂（培西达替尼），实施单药或与紫杉醇（PTX）联用治疗。CD11b是表达于粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）及自然杀伤细胞的整合素细胞黏附分子，部分调控细胞向组织和肿瘤实质的跨内皮迁移。PLX3397对cKIT和CSF1R的选择性较其他相关激酶（如KDR）高10-100倍（见补充图S6A与方法；参考文献20）。

对浸润乳腺肿瘤的主要髓系亚型进行荧光激活细胞分选分析显示：无论单药或联用PTX，经αCSF1单抗或培西达替尼治疗后，CD45+CD11b+Ly6C−Ly6G−F4/80+ TAM的募集均显著减少，但对CD45+CD11b+LY6Ghigh 未成熟髓系细胞（iMC）或CD45+CD11blow/−Ly6C−CD22−Ly6G−CD11chighMHCIIhigh DC的浸润无影响（图3A、B；补充图S5A、B）。αCD11b单抗治疗则同时降低TAM和iMC浸润（图3A）。分析经αCSF1或PLX3397治疗后残存于乳腺肿瘤组织的TAM成熟分化状态，发现CD11b、CD11c、F4/80、CD45及MHCII表达均无显著变化（补充图S5B）。但乳腺肿瘤切片检查显示仍存在一群血管周非CSF1依赖的F4/80+ TAM（图3C）。TAM募集的阻断是CSF1/CSF1R抑制的直接效应：体外CSF1R抑制有效阻断了CD11b+单核细胞对对照组或PTX处理的pMEC条件培养基的趋化反应，而对CD3+ T淋巴细胞趋化无影响（图3D；补充图S3G）。该结果在体内得到印证：晚期MMTV-PyMT小鼠经PLX3397治疗显著抑制了CD45+CD11b+Ly6C−Ly6G−F4/80+ TAM的基础状态及PTX诱导的肿瘤浸润（图3E；补充图S5），且未改变TAM成熟/分化状态（补充图S6B）。

随后，我们以αCSF1、αCD11b或培西达替尼（对比对照组）治疗80日龄MMTV-PyMT小鼠或荷同基因原位PyMT来源肿瘤（约1.0 cm）的小鼠5天，继以4周期PTX（10 mg/kg，静脉注射；补充图S4）。研究终点（原发瘤达2.0 cm或小鼠100日龄）时，αCSF1/PTX、αCD11b/PTX或PLX3397/PTX联合治疗组小鼠的原发瘤负荷较单药治疗组显著降低（图4A、B；补充图S7A）。在接受PLX3397/卡铂（CBDCA）联合治疗的同基因荷PyMT来源乳腺肿瘤小鼠中也观察到类似结果（图4B）。

MMTV-PyMT小鼠乳腺肿瘤的进展遵循明确的癌症发展阶段，与女性乳腺癌进程相似，包括旺炽型导管增生组织、伴早期间质浸润的导管原位癌及低分化浸润性导管癌（15, 21）。基于此分期标准，我们发现：与同龄单用PTX或培西达替尼治疗的小鼠相比，接受培西达替尼/PTX联合治疗的小鼠乳腺肿瘤晚期癌变进展减少（图4C；补充图S7B）。此外，PLX3397/PTX治疗组小鼠中出现的晚期癌灶存在大面积坏死（补充图S7C），其特征为凋亡细胞增多（通过cleaved caspase 3阳性检测；图4D），而上皮增殖无伴随改变（补充图S7D）。

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血管密度降低伴随化疗敏感性提升 [1]
已知TAM为发育中乳腺肿瘤提供VEGF，从而调控组织血管生成程序（22–24）。MMTV-PyMT小鼠对顺铂（CDDP）的化疗敏感性部分受髓系来源VEGF调控（25）；因此，我们探究TAM清除是否改变PTX治疗的MMTV-PyMT小鼠的VEGF表达和/或CD31+血管密度。虽然培西达替尼显著降低总VEGF mRNA表达（图4E），但70%的降幅与血管密度变化无关（图4F）。相比之下，PLX3397/PTX联合治疗导致乳腺肿瘤内CD31+血管密度显著降低，且与凋亡及坏死诱导同步（图4F）。

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CSF1信号阻断增强化疗诱导的抗肿瘤免疫及CTL浸润 [1]
因人类乳腺癌组织分析显示基质TAM密度与CD8+ T细胞浸润呈负相关（补充表S1），我们推测清除TAM将促进CD8+ CTL浸润，从而营造抗肿瘤免疫微环境。通过流式细胞术或免疫组化（IHC）分析αCSF1/PTX或培西达替尼/PTX治疗小鼠的肿瘤浸润T淋巴细胞，发现乳腺肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞显著增加（图5A、B；补充图S8A）。与此一致，PLX3397/PTX治疗的MMTV-PyMT小鼠乳腺组织细胞因子mRNA表达显示：细胞毒性效应分子（如IFN-γ、颗粒酶A、颗粒酶B、穿孔素-1）及1型DC效应分子（IL12p35、IFN-α）的mRNA表达升高（图5C）。相反，免疫抑制分子精氨酸酶-1的表达因PLX3397/PTX治疗下降（图5C）。此免疫微环境重编程伴随CD45+CD11blow/−CD19−Ly6G−Ly6ClowCD11chighMHCIIhigh DC的肿瘤浸润增加（图5D），表明PLX3397/PTX联合治疗通过表达高水平细胞毒性效应分子的T淋巴细胞激发抗肿瘤免疫应答。

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巨噬细胞清除以CD8∙ CTL依赖方式增强化疗反应 [1]
为探究培西达替尼/PTX治疗小鼠乳腺肿瘤化疗敏感性增强是否依赖CD8+ T细胞应答，我们在接受PTX、PLX3397或两者联用的晚期MMTV-PyMT小鼠中清除CD8+ T细胞。研究证实：PLX3397/PTX联合治疗提升的化疗敏感性及疗效改善确为CD8+ T细胞依赖性反应（图6A、B；补充图S8B）。我们发现CD8清除还导致接受PLX3397/PTX联合治疗的小鼠肿瘤分级升高且cleaved caspase-3阳性细胞减少（图6C、D）。综上，这些数据表明CSF1R信号阻断引发的细胞毒性反应增强具有CD8+ T细胞依赖性。

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巨噬细胞清除联合化疗以CD8依赖方式阻断转移 [1]
乳腺癌患者长期生存常因原发瘤手术切除后播散性转移受限。人类乳腺癌白细胞谱分析显示总生存期（OS）及转移扩散受肿瘤浸润T淋巴细胞和巨噬细胞谱系调控。在MMTV-PyMT小鼠中，尽管单一CSF1R信号阻断或PTX治疗均未抑制肺转移发生，但接受培西达替尼/PTX联合治疗的小鼠肺转移减少>85%，且部分依赖CD8+ T细胞（图6E）。

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培西达替尼治疗新生小鼠减少小胶质细胞及BrdU阳性增殖细胞 [2]
PLX3397（一种集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂）常用于清除小胶质细胞。本研究中，新生小鼠经腹腔注射PLX3397（图3A）。从出生后第0天（P0）至P7每日两次给药显著减少小胶质细胞数量（p=0.015，图3B,C）。PLX3397还降低视网膜距视神经500 μm处BrdU阳性增殖细胞数量（p=0.021，图3D,E）。为验证增殖细胞为视网膜前体细胞，我们共标BrdU与视网膜前体细胞标志物Pax6、Chx10（亦称视觉系统同源框2（Vsx2））。PLX3397显著减少BrdU/Chx10双阳性细胞，且呈减少BrdU/Pax6双阳性细胞趋势（p=0.038，图3F,G），但未改变cleaved caspase-3阳性细胞数量（图3H）。

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培西达替尼/PLX3397治疗显著降低普通和高脂饮食小鼠脂肪组织巨噬细胞数量，但不影响总髓系细胞水平。尽管如此，PLX3397未明显改变葡萄糖稳态，未影响高脂饮食诱导的内脏脂肪细胞因子（Il-6和Tnfa）表达升高，且对应激激酶JNK和ERK磷酸化及巨噬细胞极化影响有限。 结论：高脂饮食诱导的脂肪组织巨噬细胞浸润可能并非机体葡萄糖稳态受损的触发因素，抗CSF1疗法或不适于治疗胰岛素抵抗 [4]。

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激活CSF1R促进PTCL体内生长[5]
为了进一步研究这些发现的治疗相关性，我们通过 培西达替尼抑制CSF1R来评估t细胞淋巴瘤异种移植物的生长。小鼠CSF1不结合人CSF1R(48,59)；因此，我们在NSG小鼠产生的Karpas 299异种移植物中评估了自分泌依赖性CSF1R的激活。荷瘤小鼠用含假或培西达替尼的鼠粮治疗，没有发现与治疗相关的毒性。培西达替尼治疗小鼠肿瘤生长减少约50% (n=24, p<0.05；图6A和B)，并且在培西达替尼处理的肿瘤蛋白提取物中观察到细胞凋亡增加（图6C）。使用这些异种移植物的蛋白质提取物检测CSF1R （Y699）和p70S6K （T389）的磷酸化作为药效学生物标志物，在培西达替尼处理的小鼠中观察到磷酸化显著降低（图6D）。在类似设计的实验中，使用supp - m2细胞（需要外源性CSF1），并在转基因表达人CSF1（48）或非CSF1表达对照的免疫缺陷小鼠中产生异种移植物。与对照小鼠相比，CSF1生成小鼠的肿瘤体积增加了约3倍(n=32, p<0.001；图6E和F)。重要的是，培西达替尼治疗的CSF1转基因小鼠的肿瘤生长受到抑制(n=15, p<0.001；图6E和F)。然而，在培西达替尼治疗的对照组小鼠中，肿瘤生长没有明显变化（图6E和F）。总的来说，这些发现表明，CSF1R的激活，无论是自分泌依赖还是旁分泌依赖，都能促进t细胞淋巴瘤的生长，并进一步支持CSF1R作为这些淋巴瘤的合理治疗靶点（补充图7）。

Pexidartinib (PLX3397)的生化选择性和效力：[1]
Pexidartinib（PLX3397）选择性抑制c-Fms和c-Kit受体酪氨酸激酶，生化IC50值分别为0.02µM和0.01µM（图S6A）Pexidartinib（PLX3397）通过使用基于支架和X射线结构的发现方法被鉴定为一种有效的CSF-1R和c-KIT激酶抑制剂。在226种不同激酶的全面筛选中，包括所有蛋白激酶亚家族和几种脂质激酶的代表，0.03µM和1.0µM的Pexidartinib (PLX3397)仅显著抑制了其他五种激酶Pexidartinib（PLX3397）是基于抑制小鼠粒细胞白血病细胞系M-NFS-60的CSF1依赖性增殖而选择的，IC50为0.44µM，小鼠巨噬细胞系Bac1.2F5的IC50为0.22µM。依赖添加SCF生长的人急性巨核细胞白血病细胞系M-07e被Pexidartinib (PLX3397)抑制，IC50为0.1µM。这些亚微摩尔效力证实，培昔达替尼（PLX3397）可以进入细胞并抑制Fms驱动的细胞生长。[1]

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Pexidartinib (PLX-3397) 是一种 ATP 竞争性、强效、选择性的 CSF1R (cFMS) 和 c-Kit 抑制剂，与其他相关激酶、FLT3、KDR (VEGFR2)、LCK、FLT1 相比，对 c-Kit 和 CSF1R 具有选择性(VEGFR1) 和 NTRK3 (TRKC)，IC50 值分别为 160、350、860、880 和 890 nM。

增殖、凋亡和集落形成测定[5]
根据制造商的说明，使用Methocult H4230进行菌落形成测定。简言之，将约5000个细胞接种有或没有多西环素（10ng/ml），菌落生长7天，然后用对碘硝基四氮唑氯化物染色。用CellTiter-Glo测定法在72小时内评估增殖。通过膜联蛋白V掺入的流式细胞术分析，结合碘化丙啶或DilC1（5）掺入，对细胞凋亡进行多参数评估。根据制造商说明进行流式细胞术的染色和检测程序。

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CSF1R活性促进T细胞淋巴瘤体外生长[1]
在确定CSF1R在TCL中的表达和激活后，我们采用了功能丧失策略，通过互补的分子和药理学方法来解决其在这些TCL中潜在的致癌作用。我们首先使用了一种临床上可用且设计合理的酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂对CSF1R具有选择性（Pexidartinib，PLX3397）。为了证实pexidartinib处理对CSF1R的抑制作用，用pexidarinib处理具有CSF1R自分泌激活的TCL细胞。用pexidartinib治疗后，观察到CSF1R磷酸化显著降低（图2A，补充图4A）。重要的是，pexidartinib对在部分评估的TCL细胞中表达的致癌激酶NPM-ALK的磷酸化水平没有显示出任何影响（补充图4B）。此外，暴露于pexidartinib后，观察到增殖呈剂量依赖性下降（图2B和补充图4D-E），但在不表达CSF1R的TCL细胞中没有观察到这些影响，这支持了这种FDA批准的药物的相对选择性（补充图4C）。与这些发现一致，pexidartinib治疗与TCL细胞凋亡增加有关，如磷脂酰丝氨酸暴露（图2C-E）、PARP切割和Caspase 3切割所示。[1]

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通过应用基于支架和 X 射线结构的发现方法，发现 PLX3397 是 CSF-1R 和 c-KIT 激酶的强抑制剂。 SelectScreen^TM 分析服务提供了 IC50 数据。

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白细胞趋化性实验：为了细胞迁移，从心脏穿刺后的FVB/n小鼠外周血中收集pbl，并将其（105个细胞/ 100µl含0.1% BSA的DMEM）播种到transwell过滤器的顶部腔(3-µm)。将过滤器放置在24孔板中，该板含有从车辆或PTX （20 nM）预处理的mmtv - pymt衍生mec分离的条件培养基。在某些条件下，上腔中加入Pexidartinib/PLX3397 （50 nM）。孵育6小时后，分离下室培养基，流式细胞术分析CD11b、CD3和7AAD。每个实验组取3份样品，重复实验2次。[1]

Neonatal mice
\n0.25, 1 mg/kg
\nI.P. twice daily for 8 days

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\nTwo murine models of mammary tumor development were used to analyze response to chemotherapy (Supplementary Fig. S3). The first model used MMTV-PyMT mice (Supplementary Fig. S3A). The 80-day-old MMTV-PyMT female littermates were randomized by initial tumor volume and fed either PLX3397 (20, 61, 62) formulated in mouse chow or control chow (provided by Plexxikon Inc). PLX3397 was formulated in mouse chow so that the average dose per animal per day was 40 mg/kg. When PLX3397-treated MMTV-PyMT mice reached 85 days of age, they were then administered PTX (Hospira) every 5 days by i.v. injection into the retroorbital plexus. PTX was given at 10 mg/kg of the animal per injection, diluted in PBS. Tumor burden was evaluated by caliper measurement every 5 days following the start of PLX3397 treatment. Prior to tissue collection, mice were cardiac-perfused with PBS to clear peripheral blood. Mammary tumor tissue from PBS-perfused MMTV-PyMT mice was analyzed by flow cytometry and qRT-PCR 2 days after the second dose of PTX, when metastatic burden and tumor grade were determined. Primary tumor burden was determined by caliper measurements on live sedated mice. Metastatic burden was assessed by serial sectioning of formalin-fixed paraffin-embedded lung tissue whereby the entire lung was sectioned and the number of metastatic foci (>5 cells) was determined on 6 sections taken every 100 µm following H&E staining. Lungs from >10 mice/group were analyzed[1].

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\nA Ten-week-old mice were fed a chow or high-fat diet for 10 weeks and then treated with PLX3397 via oral gavage (50 mg/kg) every second day for 3 weeks, with subsequent monitoring of glucose tolerance, insulin sensitivity and assessment of adipose tissue immune cells.PLX3397 treatment substantially reduced macrophage numbers in adipose tissue of both chow and high-fat diet fed mice without affecting total myeloid cell levels. Despite this, PLX3397 did not greatly alter glucose homeostasis, did not affect high-fat diet-induced increases in visceral fat cytokine expression (Il-6 and Tnfa) and had limited effect on the phosphorylation of the stress kinases JNK and ERK and macrophage polarization.[4]\n \n

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\n\nPreclinical Mouse Models and Animal Husbandry [1]
\nMice harboring the PyMT transgene under the control of the MMTV promoter in the FVB/n strain were used. Two murine models of mammary tumor development were used to analyze response to chemotherapy (Supplementary Fig. S3). The first model used MMTV-PyMT mice (Supplementary Fig. S3A). The 80-day-old MMTV-PyMT female littermates were randomized by initial tumor volume and fed either Pexidartinib/PLX3397 formulated in mouse chow or control chow. PLX3397 was formulated in mouse chow so that the average dose per animal per day was 40 mg/kg. When PLX3397-treated MMTV-PyMT mice reached 85 days of age, they were then administered PTX every 5 days by i.v. injection into the retroorbital plexus. PTX was given at 10 mg/kg of the animal per injection, diluted in PBS. Tumor burden was evaluated by caliper measurement every 5 days following the start of PLX3397 treatment. Prior to tissue collection, mice were cardiac-perfused with PBS to clear peripheral blood. Mammary tumor tissue from PBS-perfused MMTV-PyMT mice was analyzed by flow cytometry and qRT-PCR 2 days after the second dose of PTX, when metastatic burden and tumor grade were determined. Primary tumor burden was determined by caliper measurements on live sedated mice. Metastatic burden was assessed by serial sectioning of formalin-fixed paraffin-embedded lung tissue whereby the entire lung was sectioned and the number of metastatic foci (>5 cells) was determined on 6 sections taken every 100 µm following H&E staining. Lungs from >10 mice/group were analyzed.\n

\nTo assess tumor grade, the stage characterization technique classified tumor tissue into 3 levels of histologic progression by quantifying the area of transformed glands occupied by each stage. Progression follows from a “precancerous stage” characterized by premalignant hyperplasia and adenoma/mouse intestinal epithelium but with the retention of some normal ductal and acinar mammary gland morphology, to a more epithelial cell–dense “early carcinoma” with some stromal invasion, and finally to an invasive, high–mitotic index “late-stage carcinoma.”\n

\nThe IHC analysis was conducted on tissue sections following the end of studies on 100-day-old MMTV-PyMT mice (detailed in Supplementary Fig. S4A). Vehicle-treated mice received PBS-only injections. We also used a syngeneic orthotopic implantable tumor model (referred to as PyMT-implantable in all figures and detailed in Supplementary Fig. S4B). For this model, single-cell suspensions of tumor cell pools isolated from mammary tumors of 3 or 4 100-day-old MMTV-PyMT mice were generated following collagenase A digestion (see discussion of flow cytometry analysis earlier). A total of 1.0 million tumor cells from pools were diluted in medium and basement membrane extract and injected orthotopically into uncleared mammary fat pads (4th gland) of 10-week-old virgin FVB/n female mice. Following implantation, tumors were allowed to grow to a mean diameter of 1.0 cm before enrollment into studies. Mice were randomized into treatment groups based on tumor size and treated with Pexidartinib/PLX3397 and PTX, as described above. For some studies, CBDCA was used and administered at 10 mg/kg of mouse per injection, in a similar manner to administration of PTX (see above). For mice with implantable tumors, tumor burden was evaluated by caliper measurement every 2 to 3 days following the start of PLX3397 treatment, and mammary tissue was analyzed by flow cytometry, IHC, and qRT-PCR at the end of the study (Supplementary Fig. S3B). Immune-depleted mice were injected i.p. every 5 days with either 1.0 mg anti-CD8 immunoglobulin G (YTS169.4) or isotype control rat immunoglobulin on day 1 followed by 500 µg every 5 days.\n

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\n\nPLX3397/Pexidartinib treatment [2]
\nPLX3397 (Pexidartinib) was treated at a dose of 0.25 and 1 mg/kg (i.p., twice daily) to neonatal mice from P0 to P7. PLX3397 250 mg/ml in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) was prepared as the stock solution. The stock solution was diluted with PBS for the injected solution (0.25 mg/ml in PBS plus 0.1% DMSO). The control group was treated with an equal amount of 0.1% DMSO in PBS. BrdU was injected similarly as described above. At P7, the mice were euthanized, and the eyes were enucleated.\n

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\n\nMice were housed under specific-pathogen free conditions. SUPM2 or Karpas 299 cells (2 × 106) were injected subcutaneously in immunodeficient NSG mice or Rag2/Il2rg immunodeficient mice with transgenic expression of humanized CSF1 ligand(48). Upon injections, mice were fed with either nutritionally complete pexidartinib-containing (275mg PLX3397/kg) or control chow, provided under MTA by Plexxikon. Toxicity secondary to drug delivery was assessed by daily monitoring of clinical condition (appearance, activity and body condition). Tumors were measured and mice humanely euthanized approximately 14 days after pexidartinib- or control-treatment.\n\n

吸收、分布和排泄
健康受试者单次给药和患者多次给药后，平均Cmax为8625 ng/mL，平均AUC为77465 ng·h/mL。中位Tmax为2.5小时，达到稳态血药浓度所需时间约为7天。与高脂餐同服pexidartinib可使药物Cmax和AUC增加100%，Tmax延迟2.5小时。
pexidartinib主要经粪便排泄，粪便排泄占pexidartinib总清除量的65%。通过此途径，粪便中约44%的化合物以原药形式回收。肾脏排泄占培西达替尼排泄总量的27%，其中超过10%的化合物以N-葡萄糖醛酸苷代谢物的形式存在。
培西达替尼的表观分布容积约为187升。在大鼠中，培西达替尼已被证实能够渗透到中枢神经系统。
表观清除率约为5.1升/小时。

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代谢/代谢物
培西达替尼主要通过肝脏CYP3A4介导的氧化和UGT1A4介导的葡萄糖醛酸化进行代谢。UGT1A4介导的葡萄糖醛酸化后，会形成一种主要的无活性N-葡萄糖醛酸苷代谢物，单次给药培西达替尼后，该代谢物的暴露量比母体药物高约10%。根据体外研究结果，CYP1A2 和 CYP2C9 也可能在药物代谢中发挥次要作用。

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生物半衰期
消除半衰期约为 26.6 小时。

肝毒性
在pexidartinib治疗期间，血清转氨酶水平升高很常见，发生率在50%至90%之间，其中12%至20%的患者转氨酶水平超过正常值上限的5倍。此外，高达20%的治疗患者会出现碱性磷酸酶水平升高。在注册试验中，5%的患者出现了临床上明显的肝损伤，伴有黄疸。肝损伤的发生时间通常在2至6周之间，肝酶升高的模式为混合型或胆汁淤积型。自身免疫和免疫过敏特征并不明显。肝活检显示胆管损伤和缺失，至少有3例非TGCT疾病研究中的患者出现了胆管减少和胆管消失综合征的特征，其中1例最终接受了肝移植。培西达替尼的临床应用有限，其引起急性肝损伤的频率和类型尚未明确。
可能性评分：B（可能导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无培西达替尼在哺乳期临床应用的信息。由于培西达替尼与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，制造商建议在接受pexidartinib治疗期间以及末次给药后1周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
根据体外血浆蛋白结合研究的结果，pexidartinib与血清蛋白的结合率约为99%，其中与人血清白蛋白的结合率为99.9%，与α1-酸性糖蛋白的结合率为89.9%。

[1]. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011 Jun;1(1):54-67.

[2]. Microglia increases the proliferation of retinal precursor cells during postnatal development. Mol Vis. 2018 Jul 30;24:536-545.

[3]. A phase I study of pexidartinib, a colony-stimulating factor 1 receptor inhibitor, in Asian patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs. 2020 Feb;38(1):99-110.

[4]. The CSF1 receptor inhibitor pexidartinib (PLX3397) reduces tissue macrophage levels without affecting glucose homeostasis in mice. Int J Obes (Lond). 2020;44(1):245-253.

[5]. Colony-stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) Activates AKT/mTOR Signaling and Promotes T-cell Lymphoma Viability. Clin Cancer Res. 2020 Feb 1; 26(3): 690–703.

盐酸培西达替尼是培西达替尼的盐酸盐形式，培西达替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，可抑制原癌基因受体酪氨酸激酶 (KIT)、集落刺激因子-1 受体 (CSF1R) 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)，具有抗肿瘤活性。口服培西达替尼后，可靶向并结合携带内部串联重复 (ITD) 突变的 KIT、CSF1R 和 FLT3，抑制其磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖。 FLT3、CSF1R 和 FLT3 在多种癌细胞类型中过度表达或发生突变，并在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。
另见：Pexidartinib（具有活性部分）。

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Pexidartinib 是一种吡咯并吡啶类化合物，其化学名为 5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，在 3 位被 [6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基取代。它是一种强效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 CSF-1R、KIT 和 FLT3（IC50 分别为 20 nM、10 nM 和 160 nM）。已获 FDA 批准用于治疗有症状的腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 成人患者。它是一种EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种吡咯并吡啶类化合物、有机氯化合物、氨基吡啶类化合物、有机氟化合物和仲氨基化合物。
Pexidartinib是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是通过抑制集落刺激因子（CSF1）/CSF1受体通路。Pexidartinib最初由第一三共株式会社研发，并于2019年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤的全身性疗法。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的非恶性肿瘤，会导致滑膜和腱鞘增厚和过度生长，进而损伤周围关节组织。腱鞘巨细胞瘤常伴有严重的症状，并可能导致患者功能显著受限，生活质量下降。虽然手术切除是目前腱鞘巨细胞瘤的标准治疗方法，但对于某些类型的肿瘤，手术被认为临床疗效不佳，且终生复发风险较高。Pexidartinib 的作用机制是阻断腱鞘巨细胞瘤中激活的免疫反应。临床试验表明，pexidartinib 可改善腱鞘巨细胞瘤患者的症状和功能预后。Pexidartinib 为口服制剂，常用商品名为 Turalio。
Pexidartinib 是一种激酶抑制剂。 pexidartinib 的作用机制是作为激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 抑制剂、细胞色素 P450 3A 诱导剂、细胞色素 P450 2B6 抑制剂和 UGT1A1 抑制剂。
Pexidartinib 是一种口服小分子多激酶抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤，是一种抗肿瘤药物。佩西达替尼治疗期间血清转氨酶和碱性磷酸酶升高发生率较高，并与多例临床表现明显的肝损伤病例有关，这些病例以进行性肝内胆管损伤为特征，其中一些病例最终导致肝移植或死亡。
佩西达替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，可抑制原癌基因受体酪氨酸激酶 (KIT)、集落刺激因子-1 受体 (CSF1R) 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)，具有抗肿瘤活性。口服后，佩西达替尼靶向并结合携带内部串联重复 (ITD) 突变的 KIT、CSF1R 和 FLT3，抑制其磷酸化。这导致肿瘤细胞增殖受到抑制。 FLT3、CSF1R 和 FLT3 在多种癌细胞类型中过度表达或发生突变，并在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。
另见：盐酸培西达替尼（有盐形式）。

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药物适应症
培西达替尼适用于治疗伴有严重并发症或功能障碍且手术无法改善的成人症状性腱鞘巨细胞瘤 (TGCT)。
腱鞘巨细胞瘤的治疗。
良性软组织肿瘤的治疗。

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作用机制
腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的非恶性肿瘤，会导致滑膜、滑囊或腱鞘异常生长和损伤。免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的募集与腱鞘巨细胞瘤的肿瘤形成密切相关。巨噬细胞驱动促肿瘤炎症，并在肿瘤进展的各个阶段发挥核心作用。作为实体瘤肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，巨噬细胞促进多种增强肿瘤存活的进程，例如血管生成、肿瘤细胞侵袭和原发部位的血管内渗。它们还调节肿瘤的免疫反应以抑制肿瘤清除，并直接与肿瘤细胞相互作用以激活促生存信号通路。巨噬细胞的募集、增殖和不可逆分化受集落刺激因子-1 (CSF-1) 的调控，CSF-1 是一种在腱鞘巨细胞瘤中经常发生转移并高表达的细胞因子。CSF-1 及其受体 (CSF1R) 的高表达也与多种恶性肿瘤模型相关。佩西达替尼是一种选择性CSF1R抑制剂，靶向CSF1/CSF1R通路。它通过与CSF1R的近膜区相互作用，激活CSF1R的自身抑制状态。该近膜区负责激酶结构域的折叠和失活，从而阻止CSF1和ATP与该区域的结合。由于CSF1无法与受体结合，CSF1R无法进行配体诱导的自身磷酸化。通过抑制CSF1R信号通路，佩西达替尼能够抑制肿瘤细胞增殖并下调参与疾病的细胞，例如巨噬细胞。研究还表明，该化合物能够抑制CD117或原癌基因受体酪氨酸激酶（cKIT）、突变型fms样酪氨酸激酶3（FLT3）以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）-β，这些受体酪氨酸激酶均参与调控细胞增殖和存活等关键细胞过程。

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免疫调控通路影响癌症发展的多个方面。本文证明，乳腺癌中巨噬细胞和T细胞的丰度均可作为无复发生存期和总生存期的预后指标。我们提供的证据表明，化疗反应部分受这些白细胞调控；细胞毒性疗法诱导乳腺上皮细胞产生单核细胞/巨噬细胞募集因子，包括集落刺激因子1（CSF1）和白细胞介素-34，这些因子共同增强CSF1受体（CSF1R）依赖的巨噬细胞浸润。使用 CSF1R 信号通路拮抗剂阻断巨噬细胞募集，并联合紫杉醇治疗，可通过减缓原发肿瘤发展和减少肺转移，提高乳腺肿瘤小鼠的生存率。这些改善的乳腺癌发生过程伴随着血管密度降低和抗肿瘤免疫程序的出现，从而以 CD8+ T 细胞依赖的方式抑制肿瘤。这些数据为靶向巨噬细胞募集/反应通路（特别是 CSF1R）联合细胞毒性疗法提供了理论依据，并有助于识别可能从这种新型治疗方法中获益的乳腺癌患者群体。[1]

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药效学
Pexidartinib 通过抑制腱鞘巨细胞瘤的生长发挥作用。在包含有症状腱鞘巨细胞瘤患者的临床试验中，与安慰剂相比，pexidartinib 具有更高的总体缓解率，其特征是患者症状和功能预后得到改善。培西达替尼通过抑制肿瘤细胞增殖和存活中起核心作用的促肿瘤细胞因子和受体酪氨酸激酶的激活和信号传导发挥作用。与高脂肪食物同服培西达替尼可能会增加不良反应的发生率和严重程度，包括肝毒性。

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培西达替尼是一种吡咯并吡啶类化合物，其化学名称为5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，在3位被[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲基取代。它是一种强效的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制CSF-1R、KIT和FLT3（IC50分别为20 nM、10 nM和160 nM）。已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤 (TGCT)。它是一种 EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂和抗肿瘤药物。它是一种吡咯并吡啶类化合物、有机氯化合物、氨基吡啶类化合物、有机氟化合物和仲氨基化合物。
Pexidartinib 是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是通过抑制集落刺激因子 (CSF1)/CSF1 受体通路。Pexidartinib 最初由第一三共株式会社 (Daiichi Sankyo, Inc.) 研发，并于 2019 年 8 月获得 FDA 批准，成为首个用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤的全身性疗法。腱鞘巨细胞瘤是一种罕见的非恶性肿瘤，会导致滑膜和腱鞘增厚和过度生长，进而损伤周围关节组织。腱鞘巨细胞瘤患者常出现严重的症状，并面临显著的功能障碍和生活质量下降的风险。虽然手术切除是目前腱鞘巨细胞瘤的标准治疗方法，但对于某些类型的肿瘤，手术被认为临床疗效不佳，且终生复发风险较高。Pexidartinib 的作用机制是阻断腱鞘巨细胞瘤中激活的免疫反应。临床试验表明，pexidartinib 可以改善腱鞘巨细胞瘤患者的症状和功能预后。Pexidartinib 有口服制剂，通常以商品名 Turalio 上市。
Pexidartinib 是一种激酶抑制剂。 pexidartinib 的作用机制是作为激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、集落刺激因子受体 1 型 (CSF-1R) 抑制剂、细胞色素 P450 3A 诱导剂、细胞色素 P450 2B6 抑制剂和 UGT1A1 抑制剂。
Pexidartinib 是一种口服小分子多激酶抑制剂，用于治疗腱鞘巨细胞瘤，是一种抗肿瘤药物。佩西达替尼治疗期间血清转氨酶和碱性磷酸酶升高发生率较高，并与多例临床表现明显的肝损伤病例有关，这些病例以进行性肝内胆管损伤为特征，其中一些病例最终导致肝移植或死亡。
佩西达替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，可抑制原癌基因受体酪氨酸激酶 (KIT)、集落刺激因子-1 受体 (CSF1R) 和 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)，具有抗肿瘤活性。口服后，佩西达替尼靶向并结合携带内部串联重复 (ITD) 突变的 KIT、CSF1R 和 FLT3，抑制其磷酸化。这导致肿瘤细胞增殖受到抑制。 FLT3、CSF1R 和 FLT3 在多种癌细胞类型中过度表达或发生突变，并在肿瘤细胞增殖和转移中发挥重要作用。
PEXIDARTINIB 是一种小分子药物，目前处于 IV 期临床试验阶段（涵盖所有适应症），于 2019 年首次获批，用于治疗肿瘤和腱鞘巨细胞瘤，并有 16 项在研适应症。该药物已被 FDA 列入黑框警告。

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免疫调节通路影响癌症发展的多个方面。本文证明，乳腺癌中巨噬细胞和 T 细胞的丰度均可作为无复发生存期和总生存期的预后指标。我们提供的证据表明，化疗反应部分受这些白细胞的调控；细胞毒性疗法可诱导乳腺上皮细胞产生单核细胞/巨噬细胞募集因子，包括集落刺激因子1 (CSF1) 和白细胞介素-34，这些因子共同增强CSF1受体 (CSF1R) 依赖的巨噬细胞浸润。使用CSF1R信号通路拮抗剂阻断巨噬细胞募集，并联合紫杉醇治疗，可通过减缓原发肿瘤发展和减少肺转移，提高荷瘤小鼠的生存率。这些乳腺癌发生过程的改善伴随着血管密度降低和抗肿瘤免疫程序的出现，从而以CD8+ T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长。这些数据为靶向巨噬细胞募集/反应通路（尤其是 CSF1R）联合细胞毒性疗法提供了理论依据，并确定了可能从这种新型治疗方法中获益的乳腺癌患者群体。
意义：这些发现表明，化疗反应部分受肿瘤免疫微环境调控，常用的细胞毒性药物可诱导肿瘤细胞产生单核细胞/巨噬细胞募集因子，进而增强巨噬细胞向乳腺腺癌的浸润。阻断介导巨噬细胞募集的通路，联合化疗，可显著降低原发肿瘤进展，减少转移，并通过 CD8+ T 细胞依赖性机制提高生存率，这表明肿瘤的免疫微环境可以被重新编程，从而促进抗肿瘤免疫并提高对细胞毒性疗法的反应。[1]

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目的：在小鼠中，视网膜发育在出生后阶段持续进行，并伴随着视网膜前体细胞的增殖。既往研究表明，在出生后阶段，小胶质细胞数量从出生后第0天（P0）到第7天（P7）逐渐增加。然而，小胶质细胞如何参与视网膜发育仍不清楚。
方法：本研究采用两种方法探讨小胶质细胞在视网膜发育中的作用，即小胶质细胞的激活和丢失，分别使用脂多糖（LPS）和PLX3397（Pexidartinib）。
结果：在新生小鼠腹腔注射（ip）1 mg/kg LPS可增加P7时视网膜小胶质细胞的数量。与对照组相比，LPS处理组5-溴-2'-脱氧尿苷（BrdU）阳性增殖细胞数量增加。这些增殖细胞主要与视网膜前体细胞标志物配对盒6（Pax6）共定位。然而，PLX3397 治疗导致的小胶质细胞耗竭减少了 BrdU 阳性增殖细胞的数量。此外，前粒蛋白缺乏也减少了小胶质细胞和视网膜前体细胞的数量。
结论：这些发现表明小胶质细胞调节未成熟视网膜细胞的增殖。[2]

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背景：Pexidartinib 是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，对集落刺激因子 1 受体具有很强的选择性。这项 I 期、非随机、开放标签、多剂量研究评估了 pexidartinib 在亚洲有症状的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。材料和方法：患者接受 pexidartinib 治疗：第 1 组，600 mg/d；第 2 组，1000 mg/d，持续 2 周，然后 800 mg/d。主要目标是评估pexidartinib的安全性和耐受性，并确定推荐的2期剂量；次要目标是评估疗效和药代动力学特征。结果：所有11例患者（6例男性，5例女性；中位年龄64岁，范围23-82岁；队列1 n=3；队列2 n=8）均至少出现过一次治疗期间出现的不良事件；其中5例至少出现过一次≥3级不良事件，最常见的不良事件（18%）包括：天冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高和贫血。推荐的II期剂量为1000 mg/d，持续2周，之后800 mg/d。随着pexidartinib剂量的增加，第1天和第15天pexidartinib的暴露量、血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-8h）和最大血浆浓度（Cmax）均增加，而达到Cmax的时间（Tmax）在所有剂量组间均保持一致。多次每日服用pexidartinib后，pexidartinib的暴露量以及血浆中脂联素和集落刺激因子1的水平升高。一名（13%）腱鞘巨细胞瘤患者出现客观肿瘤缓解。结论：这是首项评估pexidartinib在亚洲晚期实体瘤患者中疗效的研究。在先前针对西方患者确定的II期推荐剂量下，pexidartinib在该人群中安全且耐受性良好（由第一三共株式会社资助；clinicaltrials.gov注册号：NCT02734433）。[3]

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背景和目的：肥胖症中脂肪组织巨噬细胞过度积聚与介导炎症反应有关，这些炎症反应会损害葡萄糖稳态并促进胰岛素抵抗。集落刺激因子 1 (CSF1) 控制巨噬细胞分化，本研究旨在探讨 CSF1 受体抑制剂 Pexidartinib/PLX3397 对小鼠脂肪组织巨噬细胞水平的影响，并了解其对葡萄糖稳态的影响。
方法：将 10 周龄小鼠分别喂食普通饲料或高脂饲料 10 周，然后每隔一天通过灌胃给予 PLX3397 (50 mg/kg) 治疗，持续 3 周，随后监测葡萄糖耐量、胰岛素敏感性并评估脂肪组织免疫细胞。
结果：PLX3397 治疗显著降低了普通饲料组和高脂饲料组小鼠脂肪组织中的巨噬细胞数量，但未影响总髓系细胞水平。尽管如此，PLX3397并未显著改变葡萄糖稳态，也未影响高脂饮食诱导的内脏脂肪细胞因子（IL-6和TnFA）表达增加，并且对应激激酶JNK和ERK的磷酸化以及巨噬细胞极化的影响有限。
结论：我们的结果表明，高脂饮食诱导的脂肪组织巨噬细胞浸润可能并非全身葡萄糖稳态受损的触发因素，抗CSF1疗法不太可能用于治疗胰岛素抵抗。[4]

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目的：外周T细胞淋巴瘤临床表现侵袭性强，通常预后不良，因为目前可用的疗法很少能实现完全或持久的缓解。近期证据表明，淋巴瘤相关巨噬细胞在T细胞淋巴瘤进展过程中发挥着关键作用，但恶性T细胞与其微环境之间相互作用的具体信号通路仍知之甚少。集落刺激因子1受体（CSF1R，CD115）是组织驻留巨噬细胞维持稳态所必需的。有趣的是，已有报道称其在部分肿瘤中存在异常表达。本文评估了CSF1R在T细胞淋巴瘤中的表达及其致癌作用。
实验设计：我们在多种体外和体内模型中开展了功能缺失研究，包括使用临床可用的酪氨酸激酶抑制剂Pexidartinib进行药理学抑制。此外，我们还进行了蛋白质组学和基因组学筛选，以发现CSF1R信号下游激活的信号通路。
结果：我们观察到CSF1R在许多T细胞淋巴瘤中异常表达，包括相当数量的外周和皮肤T细胞淋巴瘤。集落刺激因子1 (CSF1) 以自分泌或旁分泌的方式导致恶性T细胞中CSF1R的自身磷酸化和激活。此外，CSF1R信号与基因表达和磷酸化蛋白质组的显著变化相关，表明PI3K/AKT/mTOR通路参与了CSF1R介导的T细胞淋巴瘤生长。我们还证明，在体内和体外模型中抑制 CSF1R 与 T 细胞淋巴瘤生长减少相关。
结论：综上所述，这些发现表明 CSF1R 与 T 细胞淋巴瘤的发生有关，并具有重要的治疗意义。[5]

C20H16CL2F3N5

454.275752067566

453.073

C, 52.88; H, 3.55; Cl, 15.61; F, 12.55; N, 15.42

2040295-03-0

Pexidartinib;1029044-16-3; 2040295-03-0 (HCl); 2169310-71-6 (2HCl)

73053710

White to off-white solid powder

66.5Ų

3

7

5

30

537

0

ClC1=CN=C2C(=C1)C(=CN2)CC1C=NC(=CC=1)NCC1C=NC(C(F)(F)F)=CC=1.Cl

CJLUYLRKLUYCEK-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C20H15ClF3N5.ClH/c21-15-6-16-14(10-28-19(16)29-11-15)5-12-2-4-18(26-7-12)27-9-13-1-3-17(25-8-13)20(22,23)24;/h1-4,6-8,10-11H,5,9H2,(H,26,27)(H,28,29);1H

5-[(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]-N-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]pyridin-2-amine;hydrochloride

PLX3397; PLX-3397; PLX 3397; YS6WAI3XN7; UNII-YS6WAI3XN7; Pexidartinib (hydrochloride); CML-261; Pexidartinib HCl; PLX3397 HCl; YS6WAI3XN7; CML 261; CML261; FP-113; FP 113; FP113; Pexidartinib HCl; Pexidartinib hydrochloride; Turalio; PLX3397 HCl;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~60 mg/mL (~132.1 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。