human c-Met (Ki = 4.8 nM)
PF-04217903 mesylate specifically targets c-Met (also known as HGFR), a receptor tyrosine kinase that plays critical roles in embryonic development, wound healing, and tissue regeneration. c-Met is activated by its exclusive ligand, hepatocyte growth factor (HGF), triggering a series of biological responses that collectively drive invasive growth. In cancers, abnormal activation of c-Met correlates with tumor growth, angiogenesis, and poor prognosis. PF-04217903 mesylate binds to the ATP-binding pocket of c-Met in a competitive manner, thereby inhibiting the kinase activity and blocking downstream signaling pathways. The compound also inhibits several mutant forms of c-Met, including R988C (IC50 = 6.4 nM), V1092I (IC50 = 16 nM), H1094R (IC50 = 3.1 nM), M1250T (IC50 = 24 nM), and T11010I (IC50 = 6.7 nM).

PF-04217903 甲磺酸盐（0.1-10000 nM；48-72 小时）分别以 12 nM 和 30 nM 的 IC50 值抑制 H1993 非小细胞肺癌细胞和 c-Met 扩增的人 GTL-16 胃癌细胞的生长[1]。
PF-04217903 甲磺酸盐诱导 GTL-16 细胞凋亡（IC50=31 nM）[1]。
PF-04217903 甲磺酸盐的 IC50 值与抑制这些细胞系中 c-Met 磷酸化的 IC50 值（IC50=7-12.5 nM）相当，这意味着它能抑制多种 c-Met 过表达肿瘤细胞系（包括人 NCI-H441 肺癌细胞和 HT29 结肠癌细胞）中 HGF 介导的细胞迁移和 Matrigel 侵袭。癌[1]。
PF-04217903 甲磺酸盐对 c-Met-Y1230C 没有抑制活性，其 IC50 >10 μM，但对 c-Met-H1094R、c-Met-R988C 和 c-Met-T1010I 的抑制活性具有相当的效力，IC50 值分别为 3.1 nM、6.4 nM 和 6.7 nM[3]。

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PF-04217903 甲磺酸盐对 c-Met 激酶表现出强效的体外活性，Ki 值为 4.8 nM。在细胞实验中，该化合物抑制了c-Met扩增的人类癌细胞系的增殖，包括GTL-16胃癌细胞和H1993非小细胞肺癌（NSCLC）细胞，其IC50值分别为12 nM和30 nM。PF-04217903甲磺酸盐可诱导GTL-16细胞凋亡，IC50值为31 nM。该化合物还能抑制c-Met磷酸化，在多种人类肿瘤细胞系和内皮细胞系中，其平均IC50值为7.3 nM。此外，PF-04217903甲磺酸盐还影响下游信号转导通路，包括AKT、STAT5和Gab-1通路。

PF-04217903 甲磺酸盐（1-30 mg/kg；口服；每日一次，连续16天）以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长。这种作用与肿瘤中 c-Met 磷酸化水平的降低相关[1]。
PF-04217903 甲磺酸盐（5-50 mg/kg，口服；每日一次，连续3天）在所有剂量水平下均能诱导 U87MG 异种移植瘤细胞凋亡（cleaved caspase-3），同时以剂量依赖的方式抑制 c-Met、Gab-1、Erk1/2 和 AKT 的磷酸化。在 GTL-16 和 U87MG 模型中，PF-04217903 甲磺酸盐均能显著且剂量依赖性地降低人 IL-8 水平，并且在 GTL-16 模型中还能降低人 VEGFA 水平。在U87MG异种移植瘤模型中，PF-04217903甲磺酸盐显著提高了磷酸化PDGFRβ的水平[1]。体内实验表明，PF-04217903甲磺酸盐对携带GTL-16肿瘤异种移植瘤的小鼠具有剂量依赖性的c-Met磷酸化抑制作用和抗肿瘤疗效。该化合物抑制c-Met磷酸化的EC50值为10 nM，抑制肿瘤生长的EC50值为13 nM。PF-04217903甲磺酸盐在c-Met被激活的肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，这些激活机制包括c-Met基因扩增、HGF/c-Met自分泌环路形成或c-Met过表达。该化合物的抗血管生成特性进一步增强了其抗肿瘤疗效。

在96孔板中，将表达内源性人野生型c-Met的A549细胞接种于生长培养基中，并使其过夜培养。实验第二天，将生长培养基更换为无血清培养基（含0.04% BSA）。每个孔加入PF-04217903的系列稀释液，并在37℃下孵育1小时。之后，用40 ng/mL的HGF处理细胞20分钟。用含1 mM Na3VO4的HBSS缓冲液洗涤细胞一次后，使用裂解缓冲液提取细胞蛋白。采用ELISA法，使用c-Met特异性捕获抗体和磷酸化酪氨酸残基特异性检测抗体，检测c-Met的磷酸化水平。将蛋白裂解液加入抗体包被的酶标板中，于 4°C 孵育过夜，然后用含 1% Tween 20 的 PBS 缓冲液洗涤 7 次。每块酶标板用 1:500 稀释的辣根过氧化物酶标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (HRP-PY20) 处理 30 分钟。再次洗涤酶标板后，加入 TMB 过氧化物酶底物启动 HRP 依赖性比色反应，并用 0.09 N H2SO4 终止反应。使用分光光度计测定 450 nm 处的吸光度，以确定 ELISA 终点。通过基于 Microsoft Excel 的四参数分析方法拟合浓度-效应曲线，确定 IC50 值。

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PF-04217903 甲磺酸盐的体外酶抑制试验使用重组人 c-Met 酶测定 c-Met 激酶活性的抑制情况。该检测通常包括将不同浓度（0.1 nM 至 10 µM）的化合物与酶、ATP 和肽底物一起孵育。激酶反应在固定时间内进行，并使用荧光偏振、基于发光的激酶检测或放射性测量等技术定量底物磷酸化程度。通过将剂量反应曲线拟合到抑制数据来确定 IC50 和 Ki 值。化合物溶解于 DMSO 中，并用检测缓冲液稀释至所需最终浓度，所有孔中的 DMSO 浓度保持恒定。每次检测均包含适当的阳性对照（已知的 c-Met 抑制剂）和阴性对照（DMSO 溶剂）。

将细胞暴露于不同浓度的PF-04217903中，持续四天。使用库尔特计数器计数每个孔中的细胞数量，评估细胞增殖情况。

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简而言之，将GTL-16细胞以每孔20,000个细胞的密度接种于96孔板中，并分别用0.5、1或5 μM的PF-04217903处理。根据需要，每3-5天补充一次化合物。细胞在药物存在下培养约4个月。PF-04217903的浓度每月递增0.5 μM，直至最终浓度达到2.5 μM。在2.5 μM PF-04217903浓度下存活的细胞被扩增并进行亚克隆。由于这些耐药细胞具有圆形表型，因此被称为R3克隆。将亲代GTL16和R3细胞接种于150 cm培养皿中，培养基为添加10% FBS的RPMI 1640培养基，并在37℃、5% CO₂的湿润环境中培养。当GTL16细胞汇合度达到70%时，将其置于含0.1% FBS的RPMI 1640培养基中饥饿过夜。第二天，将每皿细胞分别用DMSO对照或2 μM PF-04217903处理6小时或24小时（37℃）。用改良的RIPA裂解缓冲液（150 mM NaCl、50 mM Tris-HCl，pH 7.4；1% NP-40、0.25%脱氧胆酸钠、1 mM EDTA）裂解细胞，该缓冲液中含有抑制剂，并在冰上孵育30分钟。细胞裂解通过超声处理完成，每次脉冲时间为 5–8 秒。细胞裂解液在 15000×g 下离心 20 分钟（4 °C）以去除细胞碎片。上清液的蛋白产量通过 BCA 法测定，之后将样品储存在 −80 °C 直至进行磷酸化蛋白富集[4]。

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将 B16F1、Tib6、EL4 和 LLC 等细胞系以及内皮细胞系 HUVEC 和 C166 以 10⁴ 个细胞/孔的密度接种于 24 孔组织培养处理板中。细胞在标准培养基中培养，如前所述。细胞分别用不同浓度（2、0.2 和 0.02 μmol/L）的舒尼替尼、PF-04217903 以及二者联合处理 4 天。使用库尔特计数器计数细胞来评估化合物的疗效。采用类似方法评估HGF或VEGF对细胞增殖的影响，使用三种不同浓度（10、100和200 ng/mL）的每种配体[2]。

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PF-04217903甲磺酸盐的体外细胞实验采用c-Met扩增的人类癌细胞系，例如GTL-16胃癌细胞和H1993非小细胞肺癌细胞。将细胞培养于合适的培养基中，并用不同浓度的PF-04217903甲磺酸盐（通常为0.1-10,000 nM）或溶剂对照（DMSO）处理48-72小时。使用MTT、CellTiter-Glo等方法或直接细胞计数评估细胞增殖。使用Annexin V染色或caspase活性检测评估细胞凋亡诱导情况。采用磷酸化特异性抗体，通过蛋白质印迹法检测c-Met磷酸化状态及其下游信号通路蛋白（AKT、STAT5、Gab-1）。通过分析不同化合物浓度下细胞增殖和信号传导的抑制情况，建立剂量反应关系。

雌性裸鼠GTL-16异种移植模型
1、3、10、30 mg/kg
口服；每日一次，持续16天

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裸鼠的饲养遵循辉瑞公司IACUC提供的指南。本研究中使用的所有肿瘤细胞系（B16F1、EL4、LLC和Tib6）均购自美国典型培养物保藏中心（ATCC），并在添加了谷氨酰胺（2 mmol/L）和胎牛血清（FBS；10%）的RPMI 1640培养基中培养。本研究中使用的所有细胞系均经供应商鉴定。移植时，将肿瘤细胞（每只小鼠1 × 10⁶个细胞）重悬于100 μL培养基和100 μL低生长因子基质胶中，并皮下植入小鼠侧腹。荷瘤小鼠每日一次口服舒尼替尼苹果酸盐（80 mg/kg）、PF-04217903（45 mg/kg）或二者联合用药。肿瘤体积采用游标卡尺测量，具体方法见前文。HUVEC 和 C166 细胞分别购自 Lonza 公司和 ATCC。体外实验中，HUVEC 培养于添加供应商提供的生长因子混合物的 EBM2 培养基中，C166 细胞培养于添加 10% FBS 的 DMEM 培养基中。PF-04217903 甲磺酸盐的体内动物实验采用携带人源肿瘤异种移植瘤（通常为 GTL-16 胃癌细胞）的免疫缺陷小鼠。将肿瘤细胞皮下植入裸鼠或 SCID 小鼠的侧腹部。当肿瘤达到预定大小后，将动物随机分为治疗组，分别接受不同剂量的PF-04217903甲磺酸盐或溶剂对照。该化合物通过灌胃或腹腔注射给药。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测体重以评估耐受性。在研究终点，收集肿瘤组织用于分析c-Met磷酸化（EC50 = 10 nM）及其下游信号通路标志物。通过比较治疗组和对照组的肿瘤生长抑制情况来评估该化合物的抗肿瘤疗效（肿瘤生长抑制的EC50 = 13 nM）。

PF-04217903 甲磺酸盐的详细药代动力学 (PK) 数据在公开资料中尚不充分。作为一种分子量约为 531.39（游离碱）的小分子激酶抑制剂，该化合物预计具有良好的口服生物利用度。PF-04217903 甲磺酸盐可溶于二甲基亚砜 (DMSO)，用于制剂配制。体内给药时，通常使用合适的赋形剂，例如聚乙二醇 300 (PEG300)、吐温 80 或羧甲基纤维素 (CMC)，以确保其具有足够的溶解度和稳定性。为保证长期稳定性，该化合物应储存在 -20°C 的干燥避光环境中。包括半衰期、清除率、分布容积和最大浓度 (Cmax) 在内的详细 PK 参数可在相关文献中找到，建议在进行具体实验设计时参考。

PF-04217903 甲磺酸盐的全面毒理学数据在公开资料中鲜有记载。作为一种研究级化合物，PF-04217903 甲磺酸盐仅供实验室研究用途，尚未获准用于人体治疗。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程，包括使用适当的个人防护装备并在通风良好的区域工作。该化合物应按照制造商的建议储存，以保持其稳定性并防止降解。动物研究表明，PF-04217903 甲磺酸盐在抗肿瘤疗效测试剂量下具有良好的耐受性。目前的检索结果未能提供全面的毒理学分析（例如，LD50、最大耐受剂量、器官特异性毒性），需要查阅原始文献或安全数据表。

[1]. Biochemistry. 2009 Jun 16;48(23):5339-49.

[2]. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10090-100.

[3]. Eur J Cancer. 2011 May;47(8):1231-43..

[4]. J Proteome Res. 2011 Nov 4;10(11):5084-94.

2-[4-[3-(6-喹啉甲基)-5-三唑并[4,5-b]吡嗪基]-1-吡唑基]乙醇属于喹啉类化合物。PF-04217903 已用于肿瘤治疗研究的临床试验。MET 酪氨酸激酶抑制剂 PF-04217903 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有较高的口服生物利用度和潜在的抗肿瘤活性。PF-04217903 选择性地结合并抑制 c-Met，从而破坏 c-Met 信号通路，这可能导致肿瘤细胞生长、迁移和侵袭受到抑制，并诱导表达 c-Met 的肿瘤细胞死亡。 c-Met受体酪氨酸激酶，又称肝细胞生长因子（HGF）受体，在多种肿瘤细胞类型中过表达或发生突变，并在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和血管生成中发挥重要作用。c-Met受体酪氨酸激酶（RTK）是癌症的关键调控因子，部分是通过致癌突变实现的。我们利用生物化学、生物物理和细胞学方法对8个具有临床意义的突变体进行了表征。c-Met催化结构域在未磷酸化状态下表现出高活性（k_cat = 1.0 s^-1），激活后催化效率（k_cat/K_m）提高了160倍，达到425,000 s^-1 M^-1。 c-Met突变体的基础酶活性(k(cat))比野生型高2-10倍，但其最大活性与野生型c-Met相似，而Y1235D突变体的最大活性则降低。即使基础活性略有增加，也能显著促进酶活性的提高，这是通过加速自身磷酸化速率实现的。c-Met突变体的生物物理分析显示其熔解温度差异极小，表明这些突变并未改变蛋白质的稳定性。本文提出了一种RTK激活模型，用以描述RTK反应如何通过酶学特性与生物环境相匹配。研究了两种分别源自氨基吡啶和三唑并吡嗪化合物的c-Met临床候选药物（PF-02341066和PF-04217903）。在生物化学方面，每个系列均产生了对多种激酶具有高选择性的分子，其中PF-04217903（对208种激酶的选择性超过1000倍）的选择性高于PF-02341066。尽管这些原型抑制剂对野生型c-Met的效力相似（K_i = 6–7 nM），但在生物化学和细胞条件下评估的临床相关突变体中，观察到效力存在显著差异。特别是，PF-02341066对Y1230C突变型c-Met的活性比PF-04217903高180倍。这些高度优化的抑制剂表明，对于活性位点易发生突变的激酶，抑制剂设计可能需要在整体激酶选择性和抑制多种突变激酶的能力（穿透性）之间取得平衡。 [1]

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抗血管生成药物耐药/低反应性的分子和细胞机制正被广泛研究。肿瘤细胞和基质（非肿瘤成分）似乎都与抗血管生成疗法的固有/获得性耐药相关。本研究在实验模型中研究了舒尼替尼的体内疗效，以识别对该疗法耐药/敏感的肿瘤。肿瘤蛋白裂解物分析显示，耐药肿瘤中肝细胞生长因子（HGF）的浓度高于敏感肿瘤。此外，流式细胞术分析表明，内皮细胞中c-Met的表达显著高于肿瘤细胞，提示HGF可能靶向耐药肿瘤中的血管内皮细胞。在耐药肿瘤中，舒尼替尼联合选择性c-Met抑制剂显著抑制肿瘤生长，优于单独使用舒尼替尼或c-Met抑制剂。组织学和体外分析表明，该联合疗法主要靶向耐药肿瘤的血管系统。相反，在敏感肿瘤模型中全身注射HGF可通过维持肿瘤血管生成而赋予舒尼替尼耐药性。总之，我们的研究表明HGF/c-Met通路在抗血管生成疗法耐药性的发展中发挥作用，并提示了一种在临床上克服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药性的潜在策略。[2] 西妥昔单抗（爱必妥®）靶向表皮生长因子受体（EGFR），已获批用于治疗结直肠癌和头颈癌。尽管EGFR广泛表达，但只有一部分癌症患者对西妥昔单抗治疗有效。在本研究中，我们评估了来自五种肿瘤组织的79个人类异种移植瘤对西妥昔单抗的体内反应。我们分析了肿瘤的基本特征，包括EGFR的表达和激活、KRAS、BRAF和NRAS的突变状态、EGFR配体的表达以及HER3（ErbB3）和肝细胞生长因子受体MET的激活。基于这些结果，我们提出了一种西妥昔单抗反应评分，该评分整合了影响治疗反应的正负因素。正因素是EGFR及其配体表皮调节蛋白（EGFR）或双峰蛋白（Bimodalin）的高表达和激活，而负因素是与EGFR无关的下游通路激活的标志物。在西妥昔单抗耐药的非小细胞肺癌腺癌LXFA 526和LXFA 1647中，我们发现MET过表达，并且由于基因扩增而导致MET强烈激活。在相应的细胞系中，通过siRNA敲低MET基因表明，非锚定依赖性生长和迁移依赖于MET。 MET基因敲低使LXFA 526L和LXFA 1647L细胞对EGF更加敏感。MET抑制剂与西妥昔单抗联合使用具有叠加效应。因此，对于某些肺癌患者，西妥昔单抗联合MET抑制剂可能具有重要的临床意义。[3] 近年来，抗癌药物的研发取得了显著进展，其中包括靶向蛋白酪氨酸激酶（如c-Met受体）的药物。c-Met受体与多种癌症的发生发展密切相关。然而，尽管取得了这些进展，耐药性仍然是癌症治疗失败的主要原因，而了解耐药机制仍然是治疗复发性疾病患者面临的一项重大挑战。PF-04217903是一种小分子c-Met激酶抑制剂，可有效抑制多种肿瘤细胞中c-Met驱动的多种过程，包括生长（增殖和存活）、迁移、侵袭和形态学改变。在具有组成型激活的c-Met受体的GTL-16胃癌细胞系中观察到了对PF-04217903的耐药性。本研究采用基于质谱（MS）的定量磷酸化蛋白质组学分析，旨在确定c-Met抑制后亲代细胞信号通路的变化，并研究c-Met抑制后亲代细胞和PF-04217903耐药（R3）克隆中蛋白质水平及相关经典通路的变化。定量质谱分析流程包括：在六种处理条件下从细胞裂解液中富集磷酸化蛋白；溶液内酶解；使用一组六种同位素串联质谱标签（TMT）对肽段进行化学标记；亲水相互作用色谱（HILIC）分离；磷酸化肽段富集；以及在LTQ-Orbitrap质谱仪上进行纳升液相色谱-串联质谱（nano LC-MS/MS）分析。利用Ingenuity Pathways Analysis (IPA)软件对这些定量数据集进行分析，揭示了不同处理条件下通路的变化，这与先前观察到的转录组和表型变化一致。蛋白质组学分析也显示R3克隆中B-Raf表达增加。表达谱分析证实了B-Raf基因拷贝数的上调，并表明存在B-Raf突变体。采用自下而上的质谱分析方法，鉴定出SND-1为B-Raf融合伴侣。这一新型B-Raf融合蛋白的发现为治疗c-Met抑制剂耐药患者提供了一个新的靶点，具有潜在的临床意义。[4] PF-04217903甲磺酸盐是一种用于研究c-Met在癌症、血管生成和细胞信号传导中作用的研究化合物。该化合物对208种激酶具有极高的选择性（超过1000倍），并且对c-Met具有强效抑制作用（Ki = 4.8 nM），使其成为解析c-Met依赖性信号通路的重要工具。PF-04217903甲磺酸盐已证实对野生型和突变型c-Met均有效，包括具有临床意义的突变。该化合物目前尚未进入临床试验，也未获准用于治疗用途；它仍是一种用于临床前癌症研究的试验性化合物。PF-04217903甲磺酸盐可从多家化学品供应商处获得，用于研究目的。其优势在于能够高效选择性地抑制c-Met，从而能够研究c-Met驱动的肿瘤发生和进展。

C20H20N8O4S

468.492

468.132

C, 51.28; H, 4.30; N, 23.92; O, 13.66; S, 6.84

956906-93-7

PF-04217903;956905-27-4;PF-04217903 phenolsulfonate;1159490-85-3

24852079

White to off-white solid powder

2.258

170.18

2

10

5

33

617

0

O=S(C)(O)=O.OCCN1C=C(C2C=NC3N=NN(C=3N=2)CC2C=C3C(N=CC=C3)=CC=2)C=N1

HBEMHKVWZJTVOC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H16N8O.CH4O3S/c28-7-6-26-12-15(9-22-26)17-10-21-18-19(23-17)27(25-24-18)11-13-3-4-16-14(8-13)2-1-5-20-16;1-5(2,3)4/h1-5,8-10,12,28H,6-7,11H2;1H3,(H,2,3,4)

methanesulfonic acid;2-[4-[3-(quinolin-6-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol

PF04217903 mesylate; PF 04217903; PF-04217903; PF-04217903 methanesulfonate; PF-04217903 mesylate; PF 04217903 Mesylate; PF-04217903.MsOH; PF-04217903 (methanesulfonate); CHEMBL2170804; 956906-93-7 (mesylate); PF4217903 mesylate; PF-4217903; PF 4217903 mesylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (6.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80: 30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。