| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human c-Met (Ki = 4.8 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-04217903 苯酚磺酸盐（0.1-10000 nM；48-72 小时）抑制 c-Met 扩增的人 GTL-16 胃癌和 H1993 NSCLC 细胞的生长，IC50 值分别为 12 和 30 nM[1]。
PF-04217903 苯酚磺酸盐（1.5-3333 nM；48 小时）导致 GTL-16 细胞凋亡 (IC50=31 nM)[1]。 PF-04217903 苯酚磺酸盐的 IC50 值与抑制 c-Met 的值相当。这些细胞系中的磷酸化 (IC50=7-12.5 nM)，这意味着它在许多 c-Met 过表达肿瘤细胞系（包括人 NCI-H441 肺癌和 HT29 结肠癌）中抑制 HGF 介导的细胞迁移和基质胶侵袭[1]. PF-04217903 phenosulfonate 的 IC50 分别为 3.1 nM、6.4 nM 和 6.7 nM，显示出与 c-Met-H1094R、c-Met-R988C 和 c- 活性相当的抑制效力。梅特-T1010I。 c-Met-Y1230C IC50 > 10 μM 表明 PF-04217903 苯酚磺酸盐没有抑制活性[3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
苯酚磺酸盐（PF-04217903；口服，1–30 mg/kg；每天服用，持续 16 天）以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，这种作用与肿瘤 c-Met 磷酸化降低相关[1]。
PF-04217903 苯酚磺酸盐（5-50 mg/kg，口服；每天一次，持续 3 天）在所有剂量水平下诱导 U87MG 异种移植肿瘤细胞凋亡（裂解的 caspase-3），同时剂量依赖性抑制 c-Met、Gab- 的磷酸化1、Erk1/2 和 AKT。在 GTL-16 和 U87MG 模型中，PF-04217903 苯酚磺酸盐显着且剂量依赖性地降低人 IL-8 水平，并且在 GTL-16 模型中，它降低人 VEGFA 水平。在 U87MG 异种移植肿瘤中，PF-04217903 苯酚磺酸盐显着增加磷酸-PDGFRβ 水平[1]。 |
| 酶活实验 |
生化激酶测定[1]
使用连续耦合分光光度法定量c-Met催化活性，其中通过分析NADH的消耗速率来确定c-Met产生ADP的时间依赖性。NADH在340nm处具有可测量的吸光度，其消耗量是通过在指定时间点通过分光光度法测量的340nm处吸光度的降低来测量的。为了测定Ki值，在检测试剂存在的情况下，将不同浓度的PF-04217903引入测试孔中，并在37°C下孵育10分钟。通过添加c-Met酶启动该测定。 细胞激酶磷酸化ELISA检测[1] 将细胞接种在补充有10%FBS的培养基中的96孔板中，24小时后转移到含有0.04%牛血清白蛋白（BSA）的无血清培养基中。在研究配体依赖性RTK磷酸化的实验中，加入相应的生长因子长达20分钟。用PF-04217903和/或适当的配体孵育细胞1小时后，细胞产生蛋白质裂解物。通过标准夹心ELISA方法评估所选蛋白激酶的总酪氨酸磷酸化。 生化激酶测定[2] 如前所述，通过连续偶联分光光度法测量c-MET酶抑制。该测定监测了在磷酸烯醇丙酮酸盐（PEP）和偶联酶、丙酮酸激酶（PK）和乳酸脱氢酶（LDH）存在下再生ATP时，与NADH氧化相关的ATP消耗（在340nm处测量）。检测反应在100 mM HEPES、pH 7.5、37°C中含有0.30 mM ATP（4Km）、0.5 mM Met2肽（Ac-ARDMYKEYYSVHNK）、20 mM MgCl2、1 mM PEP、330μM NADH、2 mM DTT、15单位/mL LDH、15单位/mL PK、测试化合物（1%DMSO终末），反应通过加入50 nM C-Met N-末端His6标记的重组人酶（aa残基974-1390）启动。动力学和晶体学研究表明，抑制剂具有ATP竞争性，剂量反应数据通过非线性最小二乘法拟合到竞争性抑制方程中。 细胞激酶磷酸化ELISA检测[2] 所有实验均在标准条件下（37°C和5%CO2）进行。IC50值通过使用基于Microsoft Excel的四参数方法进行浓度-反应曲线拟合来计算。将细胞接种在补充有10%胎牛血清（FBS）的培养基中的96孔板中，24小时后转移到无血清培养基[含0.04%牛血清白蛋白（BSA）]中。在研究配体依赖性RTK磷酸化的实验中，加入相应的生长因子长达20分钟。将细胞与抑制剂和/或适当的配体孵育1小时和/或指定时间后，用补充有1 mmol/L Na3VO4的HBSS洗涤细胞一次，细胞产生蛋白质裂解物。随后，通过夹心ELISA法评估所选蛋白激酶的磷酸化，该方法使用用于涂覆96孔板的特异性捕获抗体和对磷酸化酪氨酸残基特异性的检测抗体。抗体包被板（a）在蛋白质裂解物存在下在4°C下孵育过夜；（b） 在1%吐温20的PBS溶液中洗涤7次；（c） 在辣根过氧化物酶偶联的抗总磷酸酪氨酸（PY-20）抗体（1:500）中孵育30分钟；（d） 再洗七次；（e） 在3,3,5,5-四甲基联苯胺过氧化物酶底物（Bio-Rad）中孵育以引发比色反应，通过加入0.09N H2SO4停止比色反应；以及（f）使用分光光度计在450nm处测量吸光度。A549细胞系用于c-MET细胞激酶磷酸化ELISA测定。 人体微粒体稳定性研究[2] 化合物（1μM）在37°C下在最终体积为200μL的100 mM磷酸钾缓冲液（pH 7.4）中孵育30分钟，该缓冲液含有混合的人肝微粒体（0.8 mg/mL蛋白质）和2 mM NADPH。预孵育10分钟后，加入NADPH引发反应。孵育样品的等分试样用含有0.1μM丁螺环酮（内标）的冷甲醇进行蛋白质沉淀并离心，上清液通过LC-MS/MS进行分析。所有孵育均进行三次，孵育结束时母体药物的剩余百分比通过LC-MS/MS峰面积比确定。 |
| 细胞实验 |
细胞系：GTL-16、H1993 细胞
浓度：0.1、1、10、100、1000、10000 nM 孵育时间：48-72 小时 结果：c-Met 扩增的人细胞增殖受到抑制GTL-16 胃癌和 H1993 NSCLC 细胞的 IC50 值分别为 12 和 30 nM。 |
| 动物实验 |
雌性裸鼠（GTL-16异种移植模型）口服1、3、10、30 mg/kg，每日一次，连续16天。皮下异种移植模型建立于无胸腺小鼠中。[1] 将肿瘤细胞皮下植入每只小鼠的右侧腹部，使其生长至指定大小。对已建立肿瘤的无胸腺小鼠，分别以0.5%甲基纤维素悬液灌胃或植入装有药物溶液的微型Alzet泵的方式给予PF-04217903。使用电子数字游标卡尺测量肿瘤体积。抑制率（%）计算公式为：100 × {1 − [(治疗组末日体积 − 治疗组第1天体积)/(对照组末日体积 − 对照组第1天体积)]}。采用单因素方差分析（ANOVA）分析肿瘤体积。研究结束时，对小鼠实施安乐死并切除肿瘤。从肿瘤样本中提取蛋白质，并使用BSA法（Pierce）测定蛋白质浓度。采用捕获ELISA法或免疫印迹法测定肿瘤样本中目标蛋白的表达水平。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
2-[4-[3-(6-喹啉甲基)-5-三唑并[4,5-b]吡嗪基]-1-吡唑基]乙醇属于喹啉类化合物。
PF-04217903 已用于肿瘤治疗研究的临床试验。 MET 酪氨酸激酶抑制剂 PF-04217903 是一种口服生物利用度高的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。MET 酪氨酸激酶抑制剂 PF-04217903 选择性地结合并抑制 c-Met，从而破坏 c-Met 信号通路，这可能导致抑制肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭，并诱导表达 c-Met 的肿瘤细胞死亡。受体酪氨酸激酶c-Met，又称肝细胞生长因子（HGF）受体，在多种肿瘤细胞类型中过度表达或发生突变，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和血管生成中发挥重要作用。c-Met通路因其在肿瘤生长、侵袭和转移中的关键作用而与多种人类癌症密切相关。PF-04217903是一种新型的ATP竞争性小分子c-Met激酶抑制剂。与150多种激酶相比，PF-04217903对c-Met的选择性超过1000倍，使其成为迄今为止报道的选择性最高的c-Met抑制剂之一。 PF-04217903在体外可抑制MET扩增细胞系的肿瘤细胞增殖、存活和迁移/侵袭，并在体内耐受剂量下，对携带MET基因扩增或肝细胞生长因子（HGF）/c-Met自分泌环路的肿瘤模型显示出显著的抗肿瘤活性。PF-04217903的抗肿瘤疗效呈剂量依赖性，并与c-Met磷酸化、下游信号传导以及肿瘤细胞增殖/存活的抑制密切相关。在c-Met表达水平相对较高的人类异种移植瘤模型中，PF-04217903对c-Met活性的完全抑制仅导致体内肿瘤生长部分抑制（38%-46%）。在表达活化RON激酶的HT29模型中，PF-04217903与RON短发夹RNA（shRNA）敲低联合应用，可诱导肿瘤细胞凋亡，其抗肿瘤疗效（77%）显著优于单独使用PF-04217903（38%）或RON shRNA（56%）。此外，PF-04217903在体外和体内均表现出强大的抗血管生成特性。PF-04217903还能显著诱导U87MG异种移植瘤中磷酸化PDGFRβ（血小板衍生生长因子受体）的水平，提示肿瘤细胞信号通路中可能存在癌基因转换机制，这可能是一种潜在的耐药机制，会削弱肿瘤对c-Met抑制剂的反应。总的来说，这些结果表明了对c-Met进行高选择性抑制的应用，并为靶向具有不同c-Met失调机制的肿瘤提供了新的思路。[1]c-MET受体酪氨酸激酶因其在人类肿瘤发生和进展中的关键作用而成为极具吸引力的肿瘤治疗靶点。在c-MET高通量筛选过程中，研究人员发现了一种吲哚酰肼类化合物6，随后证实其对多种其他激酶具有异常高的选择性。相关吲哚酰肼类c-MET抑制剂10与非磷酸化c-MET激酶结构域的共晶结构揭示了一种独特的结合模式，该模式与该抑制剂卓越的选择性密切相关。研究人员利用基于结构的药物设计方法，将化学性质不稳定的吲哚酰肼骨架替换为化学和代谢稳定的三唑并吡嗪骨架。药物化学先导化合物优化筛选得到 2-(4-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇 (2，PF-04217903)，一种高效且选择性极高的 c-MET 抑制剂。化合物 2 在 c-MET 依赖性肿瘤模型中表现出有效的肿瘤生长抑制作用，且具有良好的口服药代动力学性质和可接受的安全性，临床前研究表明其安全性良好。化合物 2 已进入 I 期肿瘤临床试验阶段。[2] |
| 分子式 |
C19H16N8O
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|---|---|
| 分子量 |
372.383341789246
|
| 精确质量 |
372.145
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| 元素分析 |
C, 54.94; H, 4.06; N, 20.50; O, 14.64; S, 5.87
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| CAS号 |
1159490-85-3
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| 相关CAS号 |
PF-04217903;956905-27-4;PF-04217903 mesylate;956906-93-7
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| PubChem CID |
17754438
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| LogP |
1.673
|
| tPSA |
107.43
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
524
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC2=C(C=CC(=C2)CN3C4=NC(=CN=C4N=N3)C5=CN(N=C5)CCO)N=C1
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| InChi Key |
PDMUGYOXRHVNMO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H16N8O/c28-7-6-26-12-15(9-22-26)17-10-21-18-19(23-17)27(25-24-18)11-13-3-4-16-14(8-13)2-1-5-20-16/h1-5,8-10,12,28H,6-7,11H2
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| 化学名 |
2-[4-[3-(quinolin-6-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol
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| 别名 |
PF-04217903 phenolsulfonate; PF 04217903 phenolsulfonate; PF04217903 phenolsulfonate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6854 mL | 13.4271 mL | 26.8543 mL | |
| 5 mM | 0.5371 mL | 2.6854 mL | 5.3709 mL | |
| 10 mM | 0.2685 mL | 1.3427 mL | 2.6854 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00706355 | Terminated | Drug: PF-04217903 | Neoplasms | Pfizer | August 2008 | Phase 1 |
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ARGX-111
3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
MET Y1230D Recombinant Human Active Protein Kinase
MET D1228N Recombinant Human Active Protein Kinase
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463611831
