PF-06256142

别名: PF-06256142; PF 06256142; PF06256142

目录号: V4441 纯度: ≥98%

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PF-06256142 是一种新型、有效、选择性的 D1 受体正位激动剂，D1 EC50 为 30 nM，D1 结合 Kiof 12 nM。

PF-06256142 CAS号: 1609583-14-3
产品类别: Dopamine Receptor

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

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Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

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Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

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Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

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PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

PF-06256142 是一种新型、有效、选择性的 D1 受体正位激动剂，D1 EC50 为 30 nM，D1 结合 Ki 为 12 nM。相对于多巴胺和其他含儿茶酚激动剂，它减少了受体脱敏。 40 年来的大部分时间里，具有药物特性的 D1 亚型选择性激动剂的发现一直是一个持久的挑战。所有已知的 D1 选择性激动剂都是儿茶酚胺，它们会导致受体脱敏并经历快速代谢，从而限制了它们作为治疗精神分裂症和帕金森病等慢性疾病的用途。我们对 D1 的高通量筛选工作产生了单一非儿茶酚胺命中 PF-4211 (6)，该化合物被开发成一系列具有高口服生物利用度和中枢神经系统渗透性的强效 D1 受体激动剂先导化合物。该系列的一个重要结构特征是锁定联芳环系统，导致阻转异构现象。

生物活性&实验参考方法

靶点	Human D₁ Receptor ( IC50 = 33 nM ) Dopamine D1 receptor (orthosteric agonist; D1 cAMP EC50: 33 nM, 91% emax; D1 binding Ki: 11.9 nM) Dopamine D5 receptor (Ki: 4.8 nM) Dopamine D2 receptor (Ki >10 µM) Muscarinic M1 receptor (antagonist, IC50: 4.9 µM) Cannabinoid CB1 receptor (antagonist, IC50: 2.1 µM) Histamine H1 receptor (antagonist, IC50: 4.6 µM) Nav 1.5 channel (antagonist, IC50: 1.1 µM) hERG channel (IC50: ~12 µM) [1]
体外研究 (In Vitro)	PF-06256142 作为以下 4 个靶点的拮抗剂，表现出 <5 μM 的 IC50 值：M1 (4.9 μM)； CB1（2.1μM）； H1（4.6μM）； Nav 1.5 (1.1 μM)[1]。 PF-06256142 对 hERG 的 IC50 约为 12 μM[1]。 PF-06256142 显示 D5 的 Ki 为 4.8 nM，其选择性优于 D2 (Ki>10 μM)[1]。 PF-06256142 是一种强效且选择性的多巴胺 D1 受体正构激动剂。在过表达人 D1 受体的 HEK293T 细胞中，它刺激 cAMP 产生的 EC50 为 33 nM，相对于多巴胺的最大效能为 91%。在使用 [³H]SCH-23390 的放射性配体结合实验中，它能从人 D1 受体上置换该配体，Ki 值为 11.9 nM。它对 D2 受体表现出高选择性（Ki >10 µM），但对 D5 受体具有相似的亲和力（Ki 4.8 nM）。在广泛的药理学筛选组中，它在 M1、CB1、H1 受体和 Nav1.5 通道上显示出较弱的拮抗活性（>5 µM），hERG IC50 约为 12 µM。在内源性表达 D1 受体的培养大鼠原代纹状体神经元中，与多巴胺等儿茶酚胺激动剂（~60-100%）相比，用 PF-06256142 （10 µM）预处理后，在随后用激动剂 SKF-81297 挑战时，引起的受体脱敏程度显著降低（~20%）。[1]
体内研究 (In Vivo)	PF-06256142 口服给药（大鼠 5 mg/kg）后表现出高口服生物利用度（大鼠 85%）[1]。 PF-06256142 静脉注射（大鼠 5.0 mg/kg）后表现出终末消除半衰期（大鼠 2.3 小时）[1]。动物模型：大鼠[1] 剂量：5.0 mg/kg，静脉注射；口服 5 mg/kg（药代动力学分析）给药方式：静脉注射和口服结果：口服生物利用度（85%），T1/2（2.3 小时）。给小鼠皮下注射其外消旋体（化合物 29，10 和 32 mg/kg）后，与溶剂对照组相比，在给药后 0-120 分钟内显著增加了自发活动。这种活动促进作用可被 D1 拮抗剂 SCH-23390 预处理剂量依赖性地减弱，证实了其体内作用机制是通过 D1 受体介导的。[1]
酶活实验	D1 受体 cAMP 功能实验：使用均相时间分辨荧光（HTRF）试剂盒进行检测。实验在过表达人 D1 受体的 HEK293 细胞系中进行。将化合物的系列稀释液与细胞共孵育，然后使用 HTRF 试剂盒按照说明书检测细胞内 cAMP 水平。数据分析时，使用 cAMP 标准曲线将信号转换为 nM cAMP，然后以多巴胺引发的最大反应进行归一化。[1] 放射性配体结合实验：通过使用放射性标记的拮抗剂 [³H]SCH-23390 进行竞争性结合实验来确定与人 D1 受体的结合亲和力。将表达受体的细胞膜与放射性配体和不同浓度的测试化合物一起孵育。非特异性结合通过在存在高浓度竞争配体的情况下进行定义。孵育并分离结合与游离的放射性配体后，测量结合的放射性量以确定 Ki 值。[1]
细胞实验	原代神经元 D1 受体脱敏实验：使用内源性表达 D1 受体的培养大鼠原代纹状体神经元。细胞用 10 µM 的测试激动剂（包括 PF-06256142）孵育 90 分钟。随后，彻底洗涤细胞以去除激动剂，然后用 D1 儿茶酚胺激动剂 SKF-81297（化合物 4）挑战细胞，以测量随后的 cAMP 反应。脱敏程度通过比较该反应与溶剂预处理细胞的反应来计算。[1]
动物实验	Rat 5.0 mg/kg for i.v.; 5 mg/kg for oral (Pharmacokinetic Analysis) Intravenous injection and oral administration Mouse Locomotor Activity Assay: The D1-mediated functional activity of compounds was assessed by measuring locomotor activity in habituated mice. The racemic compound 29 was administered subcutaneously (SC) at doses of 0.32, 1, 3.2, 10, and 32 mg/kg. Locomotor activity (total beam breaks) was recorded for 120 minutes post-dose. For antagonist blockade studies, mice were pretreated with the D1 antagonist SCH-23390 (compound 32) at various doses (0.001 to 0.032 mg/kg, SC) 30 minutes prior to administration of compound 29 (10 mg/kg, SC). [1] Rat Pharmacokinetics Study: For intravenous (IV) pharmacokinetics, PF-06256142 was dosed as a solution in saline containing 3 molar equivalents of HCl at 5.0 mg/kg via IV bolus. For oral (PO) pharmacokinetics and bioavailability, it was dosed at 5 mg/kg in a 0.5% methylcellulose vehicle. Brain exposure was assessed following a single subcutaneous dose of 5.6 mg/kg. Blood, plasma, and brain samples were collected at various time points for analysis. [1]
药代性质 (ADME/PK)	PF-06256142 exhibited low in vitro intrinsic clearance in human liver microsomes (22 mL/min/kg). It showed high passive permeability (RRCK: 31 x 10⁻⁶ cm/sec) and low efflux ratios for MDR1 (1.7) and BCRP (1.3) transporters. In rats, it had low systemic clearance (23 mL/min/kg), a moderate half-life (2.3 h), and high oral bioavailability (85%). It demonstrated good brain penetration with an unbound brain-to-plasma concentration ratio (Cb,u/Cp,u) of 0.8 and a total brain-to-plasma AUC ratio (B/P) of 2.2. It has high plasma protein binding across species (human, rat, mouse Fu,p = 0.04; rat Fu,b = 0.02). The measured ElogD was 3.4 (cLogP 4.0). [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	The plasma protein binding was high (fraction unbound, Fu,p: 0.04 in human, rat, mouse; Fu,b: 0.02 in rat brain). In vitro, it showed weak antagonist activity at the hERG channel with an IC50 of approximately 12 µM. [1]
参考文献	[1]. Discovery and Lead Optimization of Atropisomer D1 Agonists with Reduced Desensitization. J Med Chem. 2018 Nov 15.
其他信息	PF-06256142 is an atropisomeric compound resulting from a hindered biaryl bond with a high rotational barrier (>15 kcal/mol). The active enantiomer (31) was separated by chiral supercritical fluid chromatography (SFC). Its absolute stereochemistry was determined by X-ray crystallography and vibrational circular dichroism (VCD). It is a non-catecholamine D1 agonist, which confers reduced propensity for D1 receptor desensitization and β-arrestin recruitment compared to traditional catecholamine agonists like dopamine, as demonstrated in primary neuronal cultures. This pharmacological profile of sustained signaling with reduced desensitization is considered potentially beneficial for the treatment of chronic neurological disorders such as Parkinson's disease and schizophrenia. [1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C21H16N4O2
分子量	356.37734413147
精确质量	356.13
元素分析	C, 70.77; H, 4.53; N, 15.72; O, 8.98
CAS号	1609583-14-3
相关CAS号	(Rac)-PF-06256142; 1609580-97-3; (R)-PF-06256142; 1609583-15-4
PubChem CID	75201901
外观&性状	Solid powder
LogP	4.3
tPSA	65.4
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	5
可旋转键数目(RBC)	3
重原子数目	27
分子复杂度/Complexity	520
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	HWAIAGZSWHOLLK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C21H16N4O2/c1-13-11-15(27-21-17-6-10-26-18(17)5-7-23-21)3-4-16(13)20-14(2)24-12-19-22-8-9-25(19)20/h3-12H,1-2H3
化学名	4-[3-methyl-4-(6-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-5-yl)phenoxy]furo[3,2-c]pyridine
别名	PF-06256142; PF 06256142; PF06256142
HS Tariff Code	2934.99.03.00
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~200 mg/mL (~561.2 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~200 mg/mL (~561.2 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (14.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.8060 mL	14.0300 mL	28.0599 mL
	5 mM	0.5612 mL	2.8060 mL	5.6120 mL
	10 mM	0.2806 mL	1.4030 mL	2.8060 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。