| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MLS6357 targets the D3 dopamine receptor (D3R) as a selective positive allosteric modulator (PAM)-antagonist. It exhibits antagonist activity at D3R with no detectable activity against other dopamine receptor subtypes including D1R, D2R, D4R, and D5R (IC50 > 100 microM). MLS6357 does not compete for the orthosteric binding site, as demonstrated by radioligand competition binding assays using [3H]-methylspiperone, confirming its allosteric mechanism of action. The compound displays very limited cross-reactivity with other GPCRs in broad panel screening.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MLS6357 完全拮抗了 HEK293 细胞中多巴胺诱导的 cAMP 积累减弱（IC50 = 4.5 μM）和 D3R 刺激的 ERK1/2 磷酸化 (pERK) 减弱（IC50 = 5.6 μM）[1]。MLS6357 在人肝微粒体中表现出良好的微粒体稳定性（CLint = 51 μL/min/mg；t1/2 = 13.6 min）[1]。
MLS6357 在 D3R 介导的 β-arrestin 募集实验中表现出拮抗活性，IC50 值分别为 13 +/- 0.9 microM 和 14 +/- 1.6 microM。在 D3R 介导的 G 蛋白激活的 Go-BRET 实验中，MLS6357 也表现出拮抗活性，IC50 值为 17 +/- 3.0 microM。该化合物能完全拮抗多巴胺 (EC80) 诱导的 HEK293 细胞中 cAMP 积累的减弱，IC50 值为 4.5 microM。MLS6357 还能拮抗 D3R 刺激的 ERK1/2 磷酸化 (pERK)，IC50 值为 5.6 +/- 1.6 microM。在 168 个不同的 GPCR 中，未观察到任何 GPCR 的激动剂活性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MLS6357已通过小鼠体内药代动力学研究进行了体内表征。虽然母体化合物的体内数据有限，但优化后的类似物6a和10aa在小鼠体内表现出良好的药代动力学特性，并且能够穿透血脑屏障。腹腔注射后，这些类似物在体内达到了足以占据D3受体的浓度。该化合物及其类似物正被研究作为治疗包括物质使用障碍在内的神经精神疾病的潜在先导化合物。
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| 酶活实验 |
MLS6357是通过高通量筛选小分子化合物库，并采用384孔板D3R介导的β-arrestin募集实验筛选得到的。筛选得到的先导化合物通过7点浓度-效应实验进行表征，该实验检测β-arrestin募集至D3R和D2R的活性。为了验证MLS6357不与正构结合位点竞争，我们进行了[3H]-甲基螺哌隆的放射性配体竞争结合实验，并采用完整的浓度-效应实验形式。选择性评估则通过β-arrestin募集至无关的前列腺素E2受体（PTGER2）进行。此外，我们还筛选了该化合物与168种GPCR的结合活性，以评估其脱靶活性。
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| 细胞实验 |
在表达D3R的HEK293细胞中，采用多种功能性检测方法对MLS6357进行了评估。基于BRET的β-arrestin募集检测显示其具有拮抗活性，IC50值为13和14 uM。Go-BRET检测评估D3R与Go抑制蛋白的偶联情况，结果显示其具有拮抗活性，IC50值为17 uM。cAMP积累检测检测该化合物拮抗多巴胺诱导的cAMP衰减的能力，IC50值为4.5 uM。采用抗体捕获的ERK1/2磷酸化（pERK）检测显示其具有拮抗活性，IC50值为5.6 uM。除非另有说明，所有检测均采用N=3的样本量进行。
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| 动物实验 |
通过腹腔注射（ip）在小鼠体内进行了体内药代动力学研究。在人、小鼠和大鼠肝微粒体中评估了微粒体稳定性，MLS6357 在人肝微粒体中的固有清除率为 51 μL/min/mg，半衰期为 13.6 min。动力学溶解度测定为 >100 μM。PAMPA 渗透性测定为 3.9 × 10⁻⁴ cm/sec。优化后的类似物证实了其脑渗透性，并在体内达到足以占据 D3 受体的浓度。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
MLS6357在人肝微粒体中表现出良好的微粒体稳定性，其固有清除率为51 μL/min/mg，半衰期为13.6分钟。该化合物具有较高的动力学溶解度（>100 μM）和良好的PAMPA渗透性（3.9 × 10⁻⁴ cm/sec），表明其具有良好的吸收特性。优化后的类似物6a和10aa在小鼠体内显示出更优的药代动力学特征和脑渗透性。这些特性表明，MLS6357及其类似物有望成为中枢神经系统应用的研究工具和先导化合物。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已发表的文献中关于MLS6357的详细毒理学数据有限。安全数据表显示，该化合物吞食有害，对水生生物具有剧毒并具有长期持续影响。标准预防措施包括接触后彻底清洗皮肤，以及在使用该产品期间避免进食、饮水或吸烟。作为一种目前处于临床前开发阶段的研究化合物，尚未有包括遗传毒性、致癌性和重复给药毒性研究在内的全面毒理学分析报告。治疗性开发需要进一步的安全性表征。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MLS6357是通过对美国国立卫生研究院分子库计划（NIH Molecular Libraries Program）超过40万个小分子化合物库进行高通量筛选发现的。采用迭代药物化学方法合成并表征了137个类似物，其中几个类似物表现出对D3R的高选择性和更高的效力。两个有前景的类似物6a和10aa的效力提高了10倍或更多，并重现了MLS6357的变构PAM拮抗作用和D3R选择性。Schild型功能分析证实MLS6357作为D3R的纯非竞争性负变构调节剂（NAM）发挥作用。该化合物尚未获准用于临床，仅供研究用途。目前正将其作为药理学探针和潜在的治疗先导化合物，用于研究D3R相关病理生理学，特别是物质使用障碍和精神分裂症。
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| 分子式 |
C18H22CLN3O3S
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|---|---|
| 分子量 |
395.90
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| CAS号 |
932544-59-7
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5259 mL | 12.6295 mL | 25.2589 mL | |
| 5 mM | 0.5052 mL | 2.5259 mL | 5.0518 mL | |
| 10 mM | 0.2526 mL | 1.2629 mL | 2.5259 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SRI-45949
Thiethylperazine-d3
Dopamine D3 receptor antagonist-3
CNV-dopamine
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