| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Glucagon receptor (GCGR)
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PF-06291874是一种有效的选择性竞争性人GCGR拮抗剂[平衡解离常数，140 nM (70.5 ng/ml)]。动力学分析表明，PF-06291874具有快速的开关速率。PF-06291874与人血浆蛋白高度结合，平均游离分数为0.55%。[3]
PF-06291874 暴露的半衰期约为 19.7-22.7 小时，并且大致与剂量成比例。 PF-06291874的速率开关速度快。 PF-06291874 的平均游离分数约为 0.55%，与人血浆蛋白强烈结合[3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PF-06291874 的暴露量大约与剂量成比例，半衰期为 ∼19.7-22.7 小时。 PF-06291874 具有快速的开启和关闭速率。 PF-06291874 与人血浆蛋白高度结合，平均游离分数为 ∼0.55%[3]。
PF-06291874暴露与剂量成正比，半衰期约为19.7-22.7小时。第14天，空腹血糖和平均每日血糖值以剂量依赖的方式从基线降低，在150mg剂量下，安慰剂校正后分别降低34.3和42.4 mg/dl。MMTT后，观察到胰高血糖素和总胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）的剂量依赖性增加，尽管胰岛素、c肽或活性GLP-1水平没有明显变化。观察到低密度脂蛋白胆固醇的小剂量依赖性增加，以及血清转氨酶的可逆性增加，这些增加基本上在实验室参考范围内。在第2天和第14天也观察到循环糖异生氨基酸的增加。所有剂量水平的PF-06291874均具有良好的耐受性。 结论：PF-06291874具有良好的耐受性，具有适合每日一次给药的药代动力学特征，并且在低血糖风险最小的情况下降低血糖。 |
| 酶活实验 |
MDpocket检测MD轨迹中的口袋[1]
MDpocket是一个开源工具，用于检测MD模拟轨迹中的潜在结合口袋。在使用MDpocket之前，有必要使用GROMACS 2020从处理过的MD轨迹中每100 ps提取一个PDB文件。然后通过MDpocket检测PDB结构集合，以输出整个轨迹中存在的凹坑，这些凹坑能够通过可视化软件PyMOL进行观察(http://www.pymol.org). 该分析沿着GCGR/胰高血糖素系统的五条轨迹进行。MDpocket还允许我们计算所选口袋的体积。 分子对接[1] 为了研究已知活性分子与GCGR之间的相互作用模式，使用AutoDock Tools软件包进行了柔性对接。优化受体和配体以分别产生相应的低能3D构象和相应的电离态（pH 7.0）。从动态构象和晶体结构中发现的结合位点被用作对接网格中心，口袋周围的残基被设置为翻转。然后将制备的化合物对接到GCGR袋中，并输出每个配体的前20种构象。根据相互作用能和目视检查选择最合适的结合构象。所有结果均使用PyMOL进行分析和可视化(http://www.pymol.org). 为了模拟更真实的生理环境，在口袋2、口袋4和口袋5周围添加了POPC磷脂分子。 |
| 动物实验 |
这项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增的口服PF-06291874研究（ClinicalTrials.gov：NCT01856595）在美国三个临床研究中心进行。A部分纳入了每日一次分别接受5、15、50、100或150 mg PF-06291874或安慰剂的患者队列；B部分纳入了每日一次分别接受15或30 mg PF-06291874或安慰剂的患者队列。A部分中接受5、15、50和150 mg剂量组以及B部分中接受15 mg剂量组的患者均在住院环境下接受为期14天的PF-06291874治疗。 100 mg 组（A 部分）和 30 mg 组（B 部分）的患者接受了为期 28 天的 PF-06291874 治疗（14 天住院，14 天门诊）。根据表达人胰高血糖素受体的细胞的体外功能性结合常数，研究 A 部分中每日 150 mg 的剂量预计可使血浆浓度在一天内达到平均 90% 的受体拮抗率。B 部分选择 30 mg 的剂量是基于对 B 部分 15 mg 组安全性和降血糖数据的评估。PF-06291874 于每日早餐前服用。在临床研究单元期间，患者可获得标准化膳食。在第-1、14和28天（在适用队列中），以混合餐耐量试验（MMTT；700千卡Ensure Plus®）代替早餐，以评估PF-06291874对血糖波动的抑制作用，并在控制营养素和能量摄入后测量其他生物标志物。在第14和28天，于MMTT前立即给予PF-06291874或安慰剂。在未出现剂量限制性毒性或其他显著安全性问题的情况下，剂量递增至下一水平。[3]
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学结果 [3]
除两名患者外（一名患者因在第 14 天停止研究而导致样本收集不足，另一名患者因给药错误而接受了 PF-06291874 而不是安慰剂约 5 天），所有接受 PF-06291874 治疗的患者均纳入药代动力学分析。在所研究的剂量范围内，PF-06291874 的血浆暴露量（Cmax 和 AUCτ，即浓度-时间曲线下面积，从零时间到时间 τ）呈比例增加（表 S1）。在服用二甲双胍或二甲双胍联合磺脲类药物的情况下，接受 PF-06291874 治疗的患者的剂量标准化药代动力学参数相似。给药 14 天后，血浆暴露量的累积倍数相对于第 1 天为 1.5 至 2 倍；首次给药后 7 天内达到稳态浓度。达到最大药物浓度的中位时间为 4 至 6 小时；第 14 天的平均表观末端消除半衰期为 19.7 至 22.7 小时，且与剂量无关。尿液中未代谢的 PF-06291874 的回收率极低（可定量时低于给药剂量的 0.3%）。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性和耐受性[3]
PF-06291874总体耐受性良好；未发生死亡、严重不良事件、永久停药、因治疗期间出现的不良事件而减少剂量，或生命体征（表S5）或心电图变量出现具有临床意义的改变。有一例患者因色觉障碍而暂时停药（该患者于第8天停药，并于第11天恢复服用PF-06291874，剂量为30 mg），研究者认为该色觉障碍程度较轻。在服用二甲双胍的患者中，所有剂量组的PF-06291874低血糖（空腹血糖≤70 mg/dl）发生率大致相同，且与安慰剂组相似。在服用二甲双胍和磺脲类药物的患者中，安慰剂组和 15 mg PF-06291874 组的低血糖发生率相似，但 30 mg PF-06291874 组的发生率更高。所有低血糖不良事件均不严重，且恢复迅速。除低血糖不良事件外，其他不良事件的发生频率均未见剂量相关性增加。最常见的不良事件为腹泻、恶心、上呼吸道感染和头痛。研究者认为所有不良事件均为轻度。给药 14 天后，空腹低密度脂蛋白胆固醇平均值似乎呈剂量依赖性增加。接受 150 mg 剂量的患者，其平均空腹低密度脂蛋白胆固醇值较基线升高约 10%（与安慰剂组相比升高约 20%；图 2）。总胆固醇也观察到类似程度的升高。然而，高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B100的变化更为多变（表S6）。在给药后的最初几天内，观察到平均丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）值出现与剂量相关的轻微可逆性升高（图3），并在28天给药期间的14天内保持稳定或略有下降。观察到的大多数氨基转移酶升高均在实验室参考范围内，并在停药后恢复至基线值。这些变化均与胆红素升高无关。86例接受PF-06291874治疗的患者中有3例ALT或AST升高超过正常值上限（ULN）的3倍。1例在服用二甲双胍的基础上接受100 mg PF-06291874治疗的患者，在开始给药7天后，连续3次ALT值超过正常值上限的3倍（峰值105 IU/L）。在第21天，受试者的ALT值恢复至接近基线水平，同时继续接受PF-06291874治疗。另一名ALT值高于正常值上限3倍的受试者接受了30 mg PF-06291874联合二甲双胍/磺脲类药物治疗。给药28天后，该受试者的ALT值为81 IU/L（基线值为49 IU/L）。在末次给药后8天的随访中，该受试者的ALT值仍升高至87 IU/L。第三名受试者接受了15 mg PF-06291874联合二甲双胍/磺脲类药物治疗，在第14天，其AST值出现一次高于正常值上限3倍（105 IU/L）的现象。该值较基线值87 IU/L略有升高。在第17天（末次给药后3天）进行了重复评估，此时AST值为52 IU/L。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
PF-06291874 正在临床试验 NCT02175121（PF-06291874 作为口服单药治疗成人 2 型糖尿病的安全性、耐受性、药代动力学和药效学研究）中进行研究。与健康受试者的研究结果一致，在研究剂量范围内，PF-06291874 的血浆浓度呈剂量比例增加，且其药代动力学特征支持每日一次给药。PF-06291874 耐受性良好；但未确定最大耐受剂量。尽管本研究并非旨在充分评估 PF-06291874 对血脂的影响，但在最高测试剂量下，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线水平升高约 20%（安慰剂校正后）。在MK-0893的12周研究和LY2409021的28天研究中，均观察到血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的趋势，表明这可能是一种机制相关的效应。事实上，在临床前小鼠模型中对MK-0893的研究结果，结合MK-0893 12周研究中存档的临床样本，提示胰高血糖素受体拮抗剂可能通过增加肠道对胆固醇的吸收来升高LDL-C水平。本研究的数据（未包含在本文中）显示甲羟戊酸浓度没有变化，表明胰高血糖素受体拮抗作用对胆固醇生物合成没有影响。
与其他胰高血糖素受体拮抗剂类似，在接受PF-06291874治疗的患者中观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平出现剂量相关的轻微升高。这些变化与胆红素或碱性磷酸酶的任何变化无关。这些升高背后的机制尚不清楚，尽管似乎与血浆丙氨酸浓度升高无关；也没有其他明显的原因（饮酒、合并用药或感染）可以解释观察到的这些升高。需要进一步研究以确定AST和ALT的升高是否是阻断胰高血糖素信号传导的一种生理适应。 总之，每日一次服用胰高血糖素受体拮抗剂PF-06291874可降低空腹和餐后血糖，且在接受二甲双胍单药治疗或二甲双胍联合磺脲类药物治疗的患者中，低血糖风险较低。观察到血清转氨酶水平轻度、可逆性升高，以及低密度脂蛋白胆固醇轻度升高。PF-06241874给药长达4周的耐受性普遍良好，支持其在长期研究中继续进行临床开发。[3] |
| 分子式 |
C26H28F3N3O4
|
|---|---|
| 分子量 |
503.5134
|
| 精确质量 |
503.203
|
| 元素分析 |
C, 62.02; H, 5.61; F, 11.32; N, 8.35; O, 12.71
|
| CAS号 |
1393124-08-7
|
| PubChem CID |
60151939
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
675.0±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
362.0±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.563
|
| LogP |
5.44
|
| tPSA |
93.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
718
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC(C1C([H])=NN(C=1[H])C1C(C([H])([H])[H])=C([H])C(=C([H])C=1C([H])([H])[H])O[C@]([H])(C1C([H])=C([H])C(C(N([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O)=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])(F)F
|
| InChi Key |
IBDYYOQKQCCSDP-QFIPXVFZSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H28F3N3O4/c1-4-5-22(18-6-8-19(9-7-18)25(35)30-11-10-23(33)34)36-21-12-16(2)24(17(3)13-21)32-15-20(14-31-32)26(27,28)29/h6-9,12-15,22H,4-5,10-11H2,1-3H3,(H,30,35)(H,33,34)/t22-/m0/s1
|
| 化学名 |
3-[[4-[(1S)-1-[3,5-dimethyl-4-[4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenoxy]butyl]benzoyl]amino]propanoic acid
|
| 别名 |
PF6291874; PF-06291874; 1393124-08-7; glucagon receptor antagonists-4; PF-06291874; CGY4I8F278; (S)-3-(4-(1-(3,5-dimethyl-4-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)phenoxy)butyl)benzamido)propanoic acid; UNII-CGY4I8F278; CHEMBL2381848; .BETA.-ALANINE, N-(4-((1S)-1-(3,5-DIMETHYL-4-(4-(TRIFLUOROMETHYL)-1H-PYRAZOL-1-YL)PHENOXY)BUTYL)BENZOYL)-; PF-6291874; PF 6291874; PF 06291874; PF06291874
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~198.6 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9861 mL | 9.9303 mL | 19.8606 mL | |
| 5 mM | 0.3972 mL | 1.9861 mL | 3.9721 mL | |
| 10 mM | 0.1986 mL | 0.9930 mL | 1.9861 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01794364 | Completed | Drug: PF-06291874 Other: placebo |
Healthy | Pfizer | January 2013 | Phase 1 |
| NCT01856595 | Completed | Drug: PF-06291874 Drug: Placebo |
Diabetes Mellitus, Type 2 | Pfizer | May 13, 2013 | Phase 1 |
| NCT02554877 | Completed | Drug: PF-06291874 Drug: Placebo |
Type 2 Diabetes Mellitus | Pfizer | October 2015 | Phase 2 |
| NCT02175121 | Completed | Drug: PF-06291874 Drug: Placebo |
Diabetes Mellitus, Type II | Pfizer | August 2014 | Phase 2 |
| NCT01499017 | Terminated | Drug: PF-06291874 or placebo Drug: PF-06291874 or Placebo |
Healthy | Pfizer | November 2011 | Phase 1 |
GEP12
Glucagon receptor antagonist-9
Glucagon receptor antagonist-11
Glucagon receptor antagonist-10
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
