| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Chk1 (Ki = 0.49 nM); VEGFR2 (Ki = 8 nM); Fms (Ki = 10 nM); YES (Ki = 14 nM); Chk2 (Ki = 47 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：PF-477736 (128 nM) 在 CA46 和 HeLa 细胞中以剂量依赖性方式消除喜树碱诱导的 DNA 损伤检查点。 PF-477736 可有效消除吉西他滨诱导的 S 期停滞，并相应增加 HT29 细胞中的凋亡细胞群。 PF-477736 (540 nM) 在 HT29 细胞中以时间和剂量依赖性方式增强吉西他滨诱导的细胞毒性。在 MTT 测定中，PF-477736 增强了一组化疗药物对多种 p53 缺陷人类癌细胞系的生长抑制活性。向吉西他滨阻滞的细胞中添加 PF-477736 (360 nM) 会诱导 H2AX 磷酸化强度急剧增加，反映出 DNA 损伤位点附近有更多的 γ-H2AX 分子。 PF-477736 (0.5 nM) 在姜黄素存在的情况下选择性阻断 HL-60 细胞中的 p73 和 P53 磷酸化。 PF-477736 (360 nM) 抑制多西他赛诱导的组蛋白 H3 (Ser10) 和 Cdc25C (Ser216) 磷酸化，并增强 COLO205 细胞的凋亡。 PF-477736 (250 nM) 与 MK-1775 组合在 OVCAR-5 细胞中具有显着的协同细胞毒活性。 PF-477736 (250 nM) 与 MK-1775 结合会导致 OVCAR-5 细胞中 DNA 含量在 2N 至 4N 之间的细胞积累。 PF-477736 (250 nM) 与 MK-1775 结合会导致 DNA 复制结束前过早有丝分裂，受损的 DNA 会导致 OVCAR-5 细胞凋亡。激酶检测：检测在 96 孔板中于 30℃ 下进行 20 分钟，检测缓冲液含有 50 mM TRIS pH 7.5、0.4 M NaCl、4 mM PEP、0.15 mM NADH、28 单位乳酸脱氢酶/ mL、16 单位丙酮酸激酶/mL、3 mM DTT、0.125 mM Syntide-2、0.15 mM ATP 和 25 mM 氯化镁。使用 1 nM CHK1 激酶结构域启动测定。 CHK1 活性的抑制是通过测量不同浓度 PF-477736 存在下的初始速度来确定的。使用酶动力学和 Excel 软件对数据进行分析，并拟合竞争性抑制的动力学模型以获得 Ki 值。通过针对第 2 组约 100 种蛋白激酶筛选 1 μM 或 10 μM 的化合物来评估 PF-477736 的激酶选择性。细胞测定：IC50 测定测量 PF-477736 对 p53 缺陷型人类癌细胞系的抗增殖作用。将每行细胞以指数增长密度接种在 96 孔测定板的完全培养基中，并使其贴壁 16 小时。然后进行 PF-477736 的系列稀释，并将适当的对照添加到每个板中。将细胞与药物一起孵育 96 小时。孵育后，将用完全培养基稀释的MTT工作液添加至每孔中，并将细胞孵育4小时。离心并去除上清液后，将 DMSO 添加到每个孔中，并在 SpectraMax 读板器上在 540 nm 处读取板的读数。
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| 体内研究 (In Vivo) |
PF-477736 (4 mg/kg iv) 在大鼠中的终末半衰期 (T1/2) 为 2.9 小时，AUC 为 5.72 μg×hr/mL，CLp 为 11.8 mL/min/kg。 PF-477736 剂量依赖性地增强 Colo205 异种移植小鼠模型中吉西他滨最大耐受剂量的抗肿瘤活性。 PF-477736 (12 mg/kg) 可诱导 Colo205 异种移植小鼠模型中组蛋白 H3 (Ser10) 和磷酸化组蛋白 H2AX 的磷酸化增加。 PF-477736 (15 mg/kg ip) 可增强 COLO205 和 MDA-MB-231 异种移植模型中多西紫杉醇诱导的肿瘤生长抑制和肿瘤生长延迟。 PF 477736（10 mg/kg，每日一次，腹膜内注射）与 MK-1775（30 mg/kg，每日两次，口服）联合使用，可对携带 OVCAR-5 异种移植物的小鼠产生更大的肿瘤生长抑制作用。
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| 酶活实验 |
该实验在 96 孔板中于 30°C 下进行 20 分钟，使用 0.1 mL 测定缓冲液，其中含有 25 mM 氯化镁、0.4 M NaCl、4 mM PEP、0.15 mM NADH、28 单位乳酸脱氢酶/mL 、16 单位丙酮酸激酶/mL、3 mM DTT、0.125 mM Syntide-2、0.15 mM ATP 和 28 单位乳酸脱氢酶/mL。添加一纳米的 CHK1 激酶结构域以开始测定。通过测量 PF-477736 以不同浓度存在时的初始速度，可以确定 CHK1 活性的抑制情况。通过使用酶动力学和 Excel 软件进行分析，将竞争性抑制的动力学模型拟合到数据，从而得出 Ki 值。针对第二组大约 100 种蛋白激酶检查 1 μM 或 10 μM 的 PF-477736，可以确定该化合物的激酶选择性。
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| 细胞实验 |
使用 IC50 测定法测量 PF-477736 对具有 p53 缺陷的人类癌细胞系的抗增殖作用。将每个细胞系以指数增长的密度接种到含有完全培养基的 96 孔测定板中，并使细胞贴壁 16 小时。之后，连续稀释 PF-477736，并将适当的对照添加到每个板中。该药物在细胞中孵育九十六小时。每个孔都充满已在完全培养基中稀释的 MTT 工作液，并将细胞再孵育 4 小时。离心并去除上清液后，将 DMSO 添加到每个孔中，然后使用 SpectraMax 读板器在 540 nm 处读取平板。
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| 动物实验 |
Colo205 xenograft mouse model
40 mg/kg intravenous injection |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PF-00477736 is a diazepinoindole that is 8-amino-4,5-dihydro-6H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-one which is substituted at position 2 by a 1-methylpyrazol-4-yl group and in which the amino group at position 8 has undergone condensation with the carboxy group of (2R)-2-cyclohexylglycine to give the corresponding carboxamide. It is an inhibitor of checkpoint kinase 1 (Chk 1). It has a role as an EC 2.7.11.1 (non-specific serine/threonine protein kinase) inhibitor and an antineoplastic agent. It is an amino acid amide, a member of pyrazoles and a diazepinoindole.
PF-00477736 has been used in trials studying the treatment of Neoplasms. CHK1 Inhibitor PF-477736 is a proprietary compound targeting cell cycle checkpoint kinase 1 (chk1) with potential chemopotentiation activity. Chk1 inhibitor PF-477736 inhibits chk1, an ATP-dependent serine-threonine kinase that is a key component in the DNA replication-monitoring S/G2 checkpoint system. By overriding the last checkpoint defense against DNA damaging agent-induced lethal damage, chk1 inhibitor PF-477736 may potentiate the antitumor efficacy of various chemotherapeutic agents against tumor cells with intrinsic checkpoint defects. |
| 分子式 |
C22H25N7O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
419.48
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| 精确质量 |
419.206
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| 元素分析 |
C, 62.99; H, 6.01; N, 23.37; O, 7.63
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| CAS号 |
952021-60-2
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| 相关CAS号 |
1175132-90-7 (HCl);1071848-28-6 952238-93-6 (?HCl);1247874-19-6 (2HCl);952021-60-2;
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| PubChem CID |
135565545
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.790
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| LogP |
0.95
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| tPSA |
134.48
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
725
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C1NN=CC2=C(C3=CN(C)N=C3)NC3C2=C1C=C(NC(=O)[C@@H](C1CCCCC1)N)C=3
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| InChi Key |
NDEXUOWTGYUVGA-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H25N7O2/c1-29-11-13(9-25-29)20-16-10-24-28-21(30)15-7-14(8-17(27-20)18(15)16)26-22(31)19(23)12-5-3-2-4-6-12/h7-12,19,27H,2-6,23H2,1H3,(H,26,31)(H,28,30)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R)-2-amino-2-cyclohexyl-N-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-9-oxo-3,10,11-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-1,4,6,8(13),11-pentaen-6-yl]acetamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3839 mL | 11.9195 mL | 23.8390 mL | |
| 5 mM | 0.4768 mL | 2.3839 mL | 4.7678 mL | |
| 10 mM | 0.2384 mL | 1.1920 mL | 2.3839 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00437203 | Terminated | Drug: PF-00477736 Drug: gemcitabine |
Neoplasms | Pfizer | December 2006 | Phase 1 |
PF-00477736 abrogates the camptothecin-induced DNA damage checkpoint in a dose-dependent manner.Mol Cancer Ther.2008 Aug;7(8):2394-404. |
|---|
PF-00477736 effectively abrogates the gemcitabine-induced S-phase arrest with a corresponding increase in apoptotic cell populations in the combination treatment compared with the gemcitabine treatment alone.Mol Cancer Ther.2008 Aug;7(8):2394-404. |
A,PF-00477736 enhances gemcitabine-induced cytotoxicity in a time- and dose-dependent manner in HT29 cells as determined by cell survival assay. |
A,PF-00477736 potentiates the antiproliferative effect of gemcitabine.B,in vitrocytotoxicity of PF-00477736 in selected cell lines with different DNA-damaging agents.Mol Cancer Ther.2008 Aug;7(8):2394-404. |
|---|
A,in vitroeffects of gemcitabine ± PF-00477736 on the modulation of proteins involved in the G2DNA damage checkpoint pathway.B,gemcitabine + PF-00477736 combinationin vitroleads to increased DNA damage. |
 A,PF-00477736 potentiation of gemcitabine in human colon Colo205 xenograft model.B,summary of PF-00477736 potentiation of gemcitabine in human colon xenograft models.Mol Cancer Ther.2008 Aug;7(8):2394-404 |
CHK1-IN-4 hydrochloride
PV1162
CHK1-IN-9
Ziptide
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