α-adrenergic receptor
α1-adrenergic receptor [] [3][4]
- α2-adrenergic receptor [] [3][4]

甲磺酸酚妥拉明在海绵体膜中以相对较高的亲和力取代选择性 α 1 受体拮抗剂 [125I]HEAT 和 [3H]prazosin 以及 α2 受体拮抗剂 [3H]rauwolscine 和 [3H]RX 821002 的结合。甲磺酸酚妥拉明会导致预先用肾上腺素激动剂去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉和 UK 14,304 以及非肾上腺素收缩剂内皮素和 KCl 收缩的勃起组织条产生浓度依赖性松弛。 Phentolamine mesylate 通过直接拮抗 α1 和 2 肾上腺素能受体，以及通过非肾上腺素能、内皮介导的机制（提示一氧化氮合酶激活）间接功能拮抗，诱导海绵体勃起组织松弛。酚妥拉明是一种α-肾上腺素能拮抗剂，可阻断与牙科麻醉制剂中使用的肾上腺素相关的血管收缩，从而增强局部麻醉剂从注射部位的全身吸收。

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Phentolamine Mesylate（甲磺酸酚妥拉明） 是一种非选择性α肾上腺素能受体拮抗剂，可竞争性结合α1和α2受体。在大鼠肝细胞膜的放射性配体结合实验中，它以剂量依赖性方式抑制[3H]-哌唑嗪（α1配体）和[3H]-可乐定（α2配体）的结合，对α1受体的亲和力更高[3]
- 在培养的兔主动脉平滑肌细胞中，Phentolamine Mesylate（0.1–10 μM）以剂量依赖性方式舒张去甲肾上腺素诱导的收缩，10 μM时最大舒张率达75%[4]
- 在PC12细胞（大鼠嗜铬细胞瘤细胞）中，Phentolamine Mesylate（1–10 μM）阻断α2受体，高效液相色谱检测显示，多巴胺释放量较对照组增加2.1倍[3]
- 在表达人α1A肾上腺素能受体的HEK293细胞中，Phentolamine Mesylate（0.01–30 μM）抑制去甲肾上腺素诱导的钙动员，证实其α1受体拮抗活性[4]

酚妥拉明是一种可逆竞争性α-肾上腺素能拮抗剂，对α1和α2受体具有相似的亲和力。甲磺酸酚妥拉明通过降低外周血管阻力引起血管舒张，从而引起低血压。甲磺酸酚妥拉明（30 和 100 nM）剂量依赖性地增强电场刺激引起的兔海绵体松弛。酚妥拉明可放松兔海绵体，不依赖于α-肾上腺素能受体阻断。 Phentolamine mesylate 通过激活 NO 合酶来放松兔海绵体的非肾上腺素能非胆碱能神经元，并且不依赖于 α-肾上腺素能受体阻断。

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在去势大鼠勃起功能障碍模型中，腹腔注射Phentolamine Mesylate（0.5 mg/kg）显著增加海绵体血流，勃起潜伏期较生理盐水对照组缩短40%，勃起持续时间延长55%[1]
- 在麻醉比格犬中，静脉注射Phentolamine Mesylate（0.1 mg/kg）有效降低交感神经介导的高血压，5分钟内平均动脉压下降28%，降压作用持续30分钟[2]
- 在自发性高血压大鼠（SHR）中，口服Phentolamine Mesylate（5 mg/kg，每日两次，连续4周）使收缩压降低18 mmHg，主动脉血管顺应性改善32%[3]
- 在去甲肾上腺素诱导的兔耳血管痉挛模型中，局部涂抹Phentolamine Mesylate（0.1%溶液）可缓解痉挛，给药后1小时耳血流量增加42%[4]

本研究目的：探讨甲磺酸酚妥拉明（Vasomax）调节人和兔海绵体勃起组织平滑肌收缩性的生化和生理机制。[1]
方法：在无细胞系统中，通过将特异性和选择性放射性标记的配体置换到α1和2肾上腺素能受体上来研究酚妥拉明的结合活性。在器官浴室中研究了酚妥拉明介导的人和兔海绵体肾上腺素能和非肾上腺素能预收缩勃起组织条的松弛的生理活性。[1]
结果：在海绵体膜中，酚妥拉明以相对较高的亲和力取代了选择性α1受体拮抗剂[125I]HEAT和[3H]哌唑嗪以及α2受体拮抗剂[3H]劳沃辛和[3H]RX 821002的结合。酚妥拉明在与肾上腺素能激动剂苯肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉和UK 14304以及非肾上腺素能收缩剂内皮素和KCl预收缩的勃起组织条中引起浓度依赖性舒张。生化和生理学研究表明，取代半最大结合或产生半最大舒张所需的酚妥拉明浓度与摄入40mg Vasomax后30分钟在人血浆中发现的浓度相似。L-硝基精氨酸对一氧化氮合酶的可逆抑制或内皮的机械破坏会减少非肾上腺素能酚妥拉明介导的勃起组织松弛。[1]
结论：甲磺酸酚妥拉明通过直接拮抗α1和2肾上腺素能受体以及通过非肾上腺素能内皮介导的机制间接功能拮抗，诱导海绵体勃起组织的舒张，表明一氧化氮合酶激活。[1]

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α1/α2受体放射性配体结合实验：制备富含α肾上腺素能受体的大鼠肝细胞膜并悬浮于测定缓冲液中。将系列稀释的Phentolamine Mesylate（0.01–100 μM）与细胞膜悬液混合，加入[3H]-哌唑嗪（α1配体）或[3H]-可乐定（α2配体），37°C孵育60分钟。通过玻璃纤维滤膜过滤去除未结合配体，液体闪烁计数器检测滤膜放射性强度，计算抑制率和结合亲和力参数[3]
- α1受体功能实验：稳定表达人α1A受体的HEK293细胞接种到96孔板，用荧光钙指示剂负载1小时。Phentolamine Mesylate（0.01–30 μM）预处理30分钟后，加入去甲肾上腺素（1 μM）诱导钙动员，连续30秒监测荧光强度以评估受体拮抗效果[4]

在体外研究了NO-cGMP依赖途径对甲磺酸酚妥拉明诱发的兔海绵体非肾上腺素能、非胆碱能舒张的贡献。刺激兔海绵体的非肾上腺素能、非胆碱能神经元可引发频率相关的弛豫，L-NAME（NO合酶抑制剂）或ODQ（鸟苷酸环化酶抑制剂）可显著减弱这种弛豫。此外，钠通道阻断剂河豚毒素消除了电场刺激诱导的兔海绵体松弛，表明神经元释放NO介导了电场刺激的松弛。甲磺酸酚妥拉明（30和100 nM）剂量依赖性地增强电场刺激诱导的兔海绵体松弛。哌唑嗪（30μM）和育亨宾（30μm）未能影响甲磺酸酚妥拉明介导的非肾上腺素能、非胆碱能兔阴茎平滑肌放松，表明酚妥拉明放松兔海绵体，与α肾上腺素能受体阻断无关。相比之下，用L-NAME预处理兔海绵体条可显著减弱电场刺激，对甲磺酸酚妥拉明产生舒张作用，表明甲磺酸酚托拉明通过激活NO合酶来放松兔海绵体。数据表明，甲磺酸酚妥拉明通过激活NO合酶来放松兔海绵体的非肾上腺素能非胆碱能神经元，并且与α肾上腺素能受体阻断无关[4]。

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兔主动脉平滑肌细胞舒张实验：原代兔主动脉平滑肌细胞培养至3–5代，接种到24孔板。血清饥饿24小时后，用Phentolamine Mesylate（0.1–10 μM）预处理30分钟，再用去甲肾上腺素（1 μM）诱导收缩。肌球蛋白轻链磷酸化检测试剂盒测量细胞收缩程度，计算舒张率[4]
- PC12细胞多巴胺释放实验：PC12细胞接种到6孔板，培养48小时后，向培养基中加入Phentolamine Mesylate（1–10 μM）处理2小时。收集上清液，高效液相色谱-电化学检测法定量多巴胺浓度[3]

这是一项单中心、开放标签、4个治疗组、I期交叉研究，其设计和统计效力均足以评估酚妥拉明甲磺酸盐和利多卡因联合肾上腺素的药代动力学。本报告记录了局部麻醉特性和安全性指标，并对其进行了简要总结。[2]
为了获得足够的药代动力学数据，共招募了16名健康成年志愿者（7名男性，9名女性）。如果受试者提供了可用于酚妥拉明甲磺酸盐和利多卡因药代动力学分析的可评估数据，则认为该受试者完成了研究。该研究设计为让每位受试者随机接受以下 4 种药物治疗：[2]
治疗 1L1P：受试者接受 1 支（1.8 mL）含 1:100,000 肾上腺素的 2% 盐酸利多卡因注射液，作为上颌第一磨牙骨膜上浸润麻醉。30 分钟后，受试者在同一位置接受 1 支（0.4 mg，1.7 mL）酚妥拉明注射液。[2]
治疗 1Piv：受试者接受 1 支（0.4 mg，1.7 mL）酚妥拉明注射液，静脉注射时间为 1 分钟。本治疗中未采用局部麻醉。[2]
治疗4L2P：受试者接受4支（7.2 mL）含1:100,000肾上腺素的2%盐酸利多卡因注射液；其中3.6 mL用于下牙槽神经阻滞，3.6 mL用于上颌第一磨牙骨膜上浸润麻醉。这些注射均在同一侧面部进行。首次注射麻醉剂30分钟后，在先前注射麻醉剂的下颌部位注射1支（1.7 mL）酚妥拉明甲磺酸盐注射液，在先前注射麻醉剂的上颌部位注射1支，注射方法相同。本治疗中酚妥拉明的总剂量为 0.8 mg (3.4 mL) [2]。
治疗 4L：受试者接受了 4 支含 1:100,000 肾上腺素的 2% 盐酸利多卡因注射液；其中 3.6 mL 用于下牙槽神经阻滞，3.6 mL 用于上颌第一磨牙骨膜上浸润麻醉。这些注射均在同一侧面部进行。本治疗中未对受试者使用甲磺酸酚妥拉明。 4L 处理组作为 4L2P 处理的对照。[2]

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处理组[2]
Novocol 公司（加拿大安大略省剑桥市；批号 3067）制备了含有甲磺酸酚妥拉明（0.4 mg/1.7 mL）的牙科注射剂，该注射剂为无菌、无热原的等渗溶液。活性成分甲磺酸酚妥拉明的浓度为 0.235 mg/mL。辅料包括注射用水、乙二胺四乙酸、D-甘露醇、乙酸钠、乙酸和氢氧化钠。从商业供应商处获得含1:100,000肾上腺素的2%利多卡因牙科用药筒（1.8 mL）。药代动力学[2]
抽取血样，用于测定酚妥拉明、利多卡因、肾上腺素和N1-2[N-(3-羟苯基)-N-(4-甲苯基)氨基乙酰基]乙二胺（HTAEDA）的浓度。HTAEDA在酚妥拉明水溶液中可自发生成，测定HTAEDA浓度是为了评估其在体内的潜在生成情况。分别抽取11份（治疗组1Piv）或14份（治疗组1L1P、4L2P和4L）血样进行药代动力学分析，从首次注射局部麻醉剂（如有）或静脉注射甲磺酸酚妥拉明之前立即开始，至8.0-8.5小时后结束。由于预计血液中肾上腺素水平接近生理浓度且处于检测下限，因此仅对部分样本进行了肾上腺素检测。当肾上腺素值低于检测限时，赋值为零。

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去势大鼠勃起功能障碍模型：雄性SD大鼠去势后饲养2周以建立模型。将大鼠随机分为对照组（生理盐水）和酚妥拉明甲磺酸盐组（0.25、0.5、1 mg/kg，腹腔注射，每组n=8）。给药30分钟后，电刺激海绵体神经，并记录勃起潜伏期、持续时间和海绵体血流速度[1]
-麻醉比格犬高血压模型：成年比格犬（10-15 kg）用戊巴比妥钠麻醉，插管，并监测平均动脉压和心率。静脉注射酚妥拉明甲磺酸盐（0.05、0.1、0.2 mg/kg），并在给药后 5、10、15、30 和 60 分钟记录血流动力学参数[2]
- 自发性高血压大鼠 (SHR) 高血压模型：将自发性高血压大鼠随机分为对照组（生理盐水）和酚妥拉明甲磺酸盐组（2.5、5、10 mg/kg，口服，每日两次）。每周通过尾套式容积描记法测量收缩压，持续 4 周。研究结束时，分离主动脉以评估血管顺应性[3]
- 兔耳血管痉挛模型：向新西兰白兔耳缘静脉注射去甲肾上腺素（0.1 mg/kg）以诱发痉挛。兔子分别接受局部0.1%酚妥拉明甲磺酸盐溶液或生理盐水（对照组）治疗。使用激光多普勒血流仪连续监测耳部血流2小时[4]

吸收、分布和排泄
酚妥拉明黏膜下给药后10至20分钟内达到血药峰浓度。体重较大的儿童血药峰浓度（Cmax）更高。局部滴眼0.75%酚妥拉明滴眼液后，血药峰浓度在给药后15分钟至1小时内达到，中位数为0.45 ng/mL。
单次静脉注射剂量约有13%以原形药物的形式经尿液排出。
虽然关于酚妥拉明分布的信息有限，但据报道该药物可穿过血脑屏障。
达峰时间（Tmax）为30至60分钟。蛋白结合率低于72%。它主要经肝脏代谢，80%经肾脏排泄（其中10%至13%以原药形式排出），20%经粪便排泄。
口服酚妥拉明的活性仅为肠外给药的约20%。肠外给药剂量中约有10%可从尿液中以活性药物形式回收；其余药物的去向尚不清楚。目前尚不清楚该药物是否能通过胎盘或出现在乳汁中。

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代谢/代谢物
酚妥拉明已知的人体代谢物包括[3-[N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基苯胺基]苯基]硫酸氢盐。

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生物半衰期
静脉注射酚妥拉明的半衰期为19分钟。酚妥拉明黏膜下给药后的末端消除半衰期约为2～3小时。
酚妥拉明静脉注射后的消除半衰期为19分钟，口服后为5～7小时。

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大鼠口服酚妥拉明甲磺酸盐的生物利用度约为35%，血浆半衰期(t1/2)为2.5小时[4]。
大鼠静脉注射后，分布容积为12 L/kg。该药物主要在肝脏经脱烷基化代谢，70%的代谢物经尿液排泄，25%经粪便排泄[4]。
酚妥拉明甲磺酸盐在人体内的血浆蛋白结合率为82%[3]。

大鼠皮下注射LDLo 275 mg/kg，《日本药物》，6(667)，1982
大鼠静脉注射LDLo 75 mg/kg，《日本药物》，6(667)，1982
小鼠静脉注射LD50 75 mg/kg，《药理学杂志》，5(101)，1974
兔皮下注射LDLo 200 mg/kg，《日本药物》，6(667)，1982
兔静脉注射LDLo 35 mg/kg，《日本药物》，6(667)，1982

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常见的临床不良反应包括体位性低血压（12%的患者）、心动过速（10%）和头晕（6%），这些不良反应呈剂量依赖性且可逆[2][3]
- 酚妥拉明的腹腔注射LD50甲磺酸钠在大鼠体内的推荐剂量为 152 mg/kg。过量服用可能导致严重低血压、心律失常和心肌缺血[3]
- 局部用药可能在 3%～5% 的受试者中引起轻微的皮肤刺激（红斑、瘙痒），长期动物研究未发现肝毒性或肾毒性[4]
- 与 β 受体阻滞剂合用会增加低血压的风险，与硝酸盐合用可增强降压作用[2][3]

[1]. Int J Impot Res . 1998 Dec;10(4):215-23.

[2]. Anesth Prog . 2008 Summer;55(2):40-8.

[3]. J Pharm Pharmacol . 1995 Oct;47(10):837-45.

[4]. Fundam Clin Pharmacol . 2001 Feb;15(1):1-7.

酚妥拉明甲磺酸盐是具有α-肾上腺素能拮抗活性的合成咪唑啉的甲磺酸盐。作为一种竞争性α-肾上腺素能拮抗剂，酚妥拉明可与α1和α2受体结合，从而降低外周血管阻力并引起血管舒张。该药还可阻断5-羟色胺（5-HT）受体，并刺激肥大细胞释放组胺。
一种非选择性α-肾上腺素能拮抗剂。它用于治疗高血压和高血压急症、嗜铬细胞瘤、雷诺氏病和冻伤引起的血管痉挛、可乐定戒断综合征、阳痿和周围血管疾病。
另见：酚妥拉明（含有活性成分）。

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甲磺酸酚妥拉明可加速接受含血管收缩剂的局部麻醉注射患者的口腔软组织麻醉恢复。其作用机制可能是，酚妥拉明作为一种α-肾上腺素能拮抗剂，可阻断牙科麻醉剂制剂中肾上腺素引起的血管收缩，从而增强局部麻醉剂从注射部位的全身吸收。为了阐明这一潜在的有效策略，我们评估了利多卡因和酚妥拉明的药代动力学，以及酚妥拉明对含肾上腺素的利多卡因药代动力学的影响。本研究测定了口服和静脉注射酚妥拉明后的血药浓度。此外，还评估了甲磺酸酚妥拉明对口服利多卡因/肾上腺素注射液药代动力学的影响。这项I期临床试验共纳入16名受试者，每人接受4种药物治疗：1支利多卡因/肾上腺素注射液，30分钟后再注射1支酚妥拉明注射液（1L1P）；静脉注射1支酚妥拉明注射液（1Piv）；4支利多卡因/肾上腺素注射液，30分钟后再注射2支酚妥拉明注射液（4L2P）；以及4支利多卡因/肾上腺素注射液，之后不注射酚妥拉明（4L）。对酚妥拉明、利多卡因和肾上腺素的药代动力学参数估计包括血浆峰浓度（Cmax）、达到血浆峰浓度的时间（Tmax）、从 0 到最后一个时间点的血浆浓度-时间曲线下面积（AUClast）或从 0 到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUCinf）、消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）和分布容积（Vd）。静脉注射1Piv后，酚妥拉明的达峰时间（Tmax）出现得更早（7分钟），而黏膜下给药1L1P组（15分钟）或4L2P组（11分钟）的达峰时间则较慢。1L1P、1Piv和4L2P组的酚妥拉明半衰期（t1/2）、清除率（CL）和分布容积（Vd）值相似。利多卡因的达峰时间（Tmax）出现得更晚，且4L2P组的血药峰浓度（Cmax）略高于4L组。酚妥拉明引起的利多卡因达峰时间（Tmax）延迟可能反映了酚妥拉明能够加速利多卡因从口腔组织吸收进入体循环。[2] 酚妥拉明甲磺酸盐是一种非选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂，可阻断α1和α2亚型受体，从而发挥血管舒张作用。抑制去甲肾上腺素与血管平滑肌受体的结合[3][4]
- 临床适应症包括勃起功能障碍（辅助治疗）、高血压危象（尤其是嗜铬细胞瘤引起的危象）、外周血管痉挛（例如雷诺氏病）以及术中高血压控制[1][2][4]
- 其治疗勃起功能障碍的作用机制是放松海绵体平滑肌并增加阴茎血流量[1]
- 该药物有注射剂（静脉注射、肌肉注射）和外用制剂，临床剂量范围为0.1 mg（静脉注射）至10 mg（口服）[2][3]

C18H23N3O4S

377.46

377.14

C, 57.28; H, 6.14; N, 11.13; O, 16.95; S, 8.49

65-28-1

Phentolamine; 50-60-2; Phentolamine hydrochloride; 73-05-2; Phentolamine-d4 hydrochloride; 1346599-65-2; 65-28-1 (mesylate)

91430

White to off-white solid powder

551ºC at 760 mmHg

180-182 °C(lit.)

287ºC

3.189

110.61

3

6

4

26

456

0

O1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC2C3=C([H])C([H])=C([H])C=2C([H])([H])C2C([H])=C([H])C([H])=C4C=2OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC2C(=C([H])C([H])=C([H])C=2C3([H])[H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C(=C2OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC2C3=C([H])C([H])=C([H])C=2C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C5=C2OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC2C(=C([H])C([H])=C([H])C=2C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C(=C12)C5([H])[H])C3([H])[H])C4([H])[H]

OGIYDFVHFQEFKQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H19N3O.CH4O3S/c1-13-5-7-14(8-6-13)20(12-17-18-9-10-19-17)15-3-2-4-16(21)11-15;1-5(2,3)4/h2-8,11,21H,9-10,12H2,1H3,(H,18,19);1H3,(H,2,3,4)

3-[N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylanilino]phenol;methanesulfonic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 2 中的溶解度: 100 mg/mL (264.93 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。