Cyclooxygenase (COX-1 and COX-2). Phenylbutazone is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits cyclooxygenase (COX) enzymes. COX-1 and COX-2 are enzymes that catalyze the conversion of arachidonic acid to prostaglandins and thromboxanes, which are mediators of inflammation, pain, and fever. By inhibiting COX enzymes, Phenylbutazone reduces prostaglandin synthesis, leading to its anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic effects. The compound is a butyl-diphenyl-pyrazolidinedione that has been used in the treatment of ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, and reactive arthritis. Phenylbutazone is particularly effective in the treatment of ankylosing spondylitis. In veterinary medicine, Phenylbutazone is used for the treatment of musculoskeletal disorders in horses and dogs.

苯丁唑酮对COX-1和COX-2的抑制作用极小[3]。苯丁唑酮通过抑制COX在体外表现出抗炎、解热和镇痛活性。该化合物可抑制COX-1和COX-2酶，从而减少前列腺素的合成。其对COX-1和COX-2的IC50值已通过酶学测定确定。苯丁唑酮还具有其他作用，包括抑制白细胞迁移和超氧化物生成。该化合物的抗炎活性已在多种体外模型中得到证实。苯丁唑酮是一种合成的吡唑酮衍生物非甾体抗炎药。

苯丁唑酮在临床上用于治疗强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和反应性关节炎。在兽医学中，它用于治疗马和狗的肌肉骨骼疾病。临床应用已证实该化合物具有抗炎、镇痛和解热作用。苯丁唑酮在治疗强直性脊柱炎方面尤其有效。然而，由于存在安全隐患，包括胃肠道溃疡、骨髓抑制和肝毒性，其在人体中的应用已有所减少。苯丁唑酮仅供研究使用，不得用于人类治疗。

COX酶抑制试验采用重组COX-1和COX-2酶进行。将酶与底物花生四烯酸和过氧化物酶辅底物在测定缓冲液中孵育。通过测量显色辅底物（例如TMPD）在590 nm处的氧化情况来检测反应产物前列腺素G2。将苯丁唑酮用DMSO进行系列稀释，并加入反应混合物中以确定IC50值。每个浓度均进行重复测试，并通过非线性回归分析计算IC50值。设置适当的阳性对照（例如吲哚美辛、阿司匹林）和溶剂对照以验证该试验的有效性。

在刺激产生前列腺素的细胞（例如，用LPS刺激的巨噬细胞）中评估细胞COX抑制作用。将细胞在含有5% CO₂的37°C适宜培养基中培养，并用不同浓度的保泰松处理。采用ELISA法测定培养上清液中的前列腺素E2 (PGE2) 水平。使用MTT或LDH法评估细胞活力。每个实验均包含溶剂对照和相应的阳性对照。

苯丁唑酮的体内疗效在炎症和疼痛动物模型（例如，角叉菜胶诱导的爪水肿、佐剂诱导的关节炎）中进行评估。该化合物以临床前研究确定的剂量口服或腹腔注射给药。爪肿胀程度通过体积描记法测量。疼痛反应也进行了评估。已开展了针对强直性脊柱炎和其他风湿性疾病的临床研究。每组样本量通常为 6-10 只动物。

吸收、分布和排泄
非甾体抗炎药 (NSAIDs) 与血浆蛋白（尤其是白蛋白）的结合率高达 95%。由于这种高蛋白结合率，它们的分布容积较小（0.10–0.17 L/kg）。NSAIDs 的 pKa 值范围为 3.5 至 5.2。苯妥索林似乎能从胃肠道快速且完全吸收。在健康空腹男性中，单次口服 300 mg 苯妥索林后，平均 2.5 小时内血浆峰浓度达到 43.3 μg/mL。许多药物建议与食物同服或餐后服用。然而，最近的研究表明，食物摄入会显著改变许多药物的吸收速率和/或吸收程度。这种改变可能会导致这些药物的临床活性发生重要变化。建议肠溶苯丁唑酮与食物同服，以最大程度地减少潜在的胃肠道副作用。本研究结果表明，食物虽然会将该制剂的吸收时间延迟4-5小时，但对峰浓度或曲线下面积无显著影响。因此，食物预计会对稳态血浆浓度的波动产生一定影响，但推荐给药间隔内的平均浓度将保持稳定。因此，食物不会影响疗效，但可能提高耐受性。口服后，苯丁唑酮几乎完全吸收。血浆中大部分药物与蛋白质结合，分布容积较小。苯丁唑酮主要通过代谢消除，仅有1%以原形经尿液排出。单次剂量的苯丁唑酮约有10%以代谢物的形式经胆汁排出。已鉴定出约60%的尿代谢物。在人体内，苯丁唑酮的吡唑烷环通过C-C键与葡萄糖醛酸直接偶联，形成一种新型药物代谢物——C-葡萄糖醛酸苷。苯丁唑酮的苯环或侧链发生氧化反应，生成羟基化代谢物，这些代谢物可能进一步发生O-葡萄糖醛酸化。单次给药后，C-葡萄糖醛酸化似乎是主要反应，而氧化反应则随着重复给药逐渐增强。由于其代谢物的药代动力学特性不同，C-葡萄糖醛酸苷在尿液中的浓度最高，而具有药理活性的化合物羟基丁唑酮和γ-羟基丁唑酮主要存在于血浆中。苯丁唑酮在人体内具有相对较长的生物（消除）半衰期，平均约为70小时，但个体间和个体内的差异显著。个体间差异主要归因于遗传因素。有关14种苯丁唑酮类化合物的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物：苯丁唑酮在肝脏代谢。它被氧化为羟基丁唑酮、γ-羟基丁唑酮、β-羟基丁唑酮、γ-酮丁唑酮和对-γ-二羟基丁唑酮。苯丁唑酮及其代谢物的葡萄糖醛酸苷结合物也会形成。在一项针对类风湿性关节炎患者的多剂量研究中，血浆中总羟苯唑的浓度随着苯唑剂量的增加而降低，这表明长期使用较高剂量的苯唑可能促进其清除或抑制其生成。血浆中γ-羟基苯唑的浓度与苯唑剂量成正比增加，但个体间差异显著。已鉴定的主要代谢产物包括氧苯唑（环羟基化产物）、γ-羟基苯唑（侧链羟基化产物）、γ-羟基苯唑（二羟基代谢产物）和4-羟基苯唑。在大鼠和马中，γ-羟基苯唑是主要代谢产物（约占35%），以两种可互换的形式存在：内酯形式和线性形式。γ-羟基苯唑内酯形式的形成需要酰胺键的断裂。研究表明，这种内酯异构体的形成在人体内几乎可以忽略不计。苯唑氧化的其他产物，但含量较少，包括母体化合物的β-羟基和γ-酮衍生物。苯唑酮在溶液中以三种形式存在——二酮形式、烯醇形式和介晶阴离子形式。在溶液中，它主要以二酮形式存在，并且这些形式之间的转化很慢。这些转化可能导致其化学不稳定性，使其能够通过环氧合酶系统介导的过氧化物依赖性共氧化反应转化为4-羟基苯唑酮代谢物。
除主要代谢物外，还检测到了这些主要代谢物的葡萄糖醛酸苷/硫酸盐结合物，其比例各不相同。在马体内未发现葡萄糖醛酸苷代谢物；在大鼠体内，约35%–40%的代谢物以结合物代谢物的形式从尿液中排出；在人类体内，结合物约占尿液代谢物的50%。
……一种新型药物代谢物——C-葡萄糖醛酸苷——是由苯唑酮的吡唑烷环通过C-C键与葡萄糖醛酸直接偶联形成的。苯唑酮在苯环或侧链上被氧化生成羟基化代谢物，这些代谢物随后可能发生O-葡萄糖醛酸化。单次给药后，C-葡萄糖醛酸化似乎是主要反应，而随着重复给药，氧化作用的重要性逐渐增加。由于代谢物的药代动力学特性各不相同，C-葡萄糖醛酸苷在尿液中的浓度最高，而具有药理活性的化合物羟基丁唑酮和γ-羟基丁唑酮主要存在于血浆中。……

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生物半衰期
苯丁唑酮在犬血浆中的生物半衰期约为6小时，在豚鼠中约为5小时，在兔中约为3小时。
苯丁唑酮在血浆中的生物半衰期为72小时。
据报道，苯丁唑酮及其代谢物羟基丁唑酮的血浆半衰期为50至100小时，且个体间和个体内的差异显著。
据报道，苯丁唑酮在儿童体内的血浆半衰期比成人短；一项研究显示，1-7岁儿童的血浆半衰期约为40小时。一些研究提示，这可能是由于儿童体内细胞色素P450酶活性较高，或儿童的肝脏/体重比高于成人。苯丁洛芬在老年患者体内的血浆半衰期可能略长于年轻成人。与年龄相关的生物学和生理变化（例如，肝肾功能下降、血清白蛋白浓度降低）可能导致老年患者药物清除率的改变。据报道，在严重肝功能受损的患者中，苯丁洛芬的血浆半衰期可长达149小时。人体单次给药后，未代谢药物的血浆浓度特征为：3 小时达到早期峰值 36 μg/mL，随后在 7 至 336 小时之间缓慢下降，相应的消除半衰期为 88 小时。
分子量：308.37。分子式：C19H20N2O2。CAS 编号：50-33-9。IUPAC 名称：4-丁基-1,2-二苯基吡唑烷-3,5-二酮。别名：保泰松。外观：白色或类白色结晶性粉末。熔点：105.5-106.5°C。溶解性：溶于丙酮、氯仿和苯；溶于乙醇和乙醚；几乎不溶于水；溶于氢氧化钠溶液。储存：通常在室温下储存。苯丁唑酮是一种合成的吡唑酮衍生物非甾体抗炎药。

药物相互作用
由于保泰松及其代谢物羟保泰松与蛋白质高度结合，其他蛋白结合药物（例如口服抗凝剂、苯妥英钠、水杨酸盐、磺胺类药物和磺脲类药物）可能会将它们从结合位点置换出来，反之亦然。服用保泰松的患者如果同时服用上述任何药物，应密切监测不良反应。保泰松及其代谢物羟保泰松作为微粒体酶诱导剂，可能会加速受该系统影响的药物的代谢。相反，同时服用其他药物（例如巴比妥类药物、异丙嗪、氯苯那敏、利福平或皮质类固醇）也可能增强保泰松的代谢并缩短其血浆半衰期，因为这些药物也能诱导肝微粒体酶。苯妥唑林可能增强地高辛的代谢（推测是通过诱导肝微粒体酶），导致地高辛血浆浓度和半衰期降低。苯妥唑林也可能增强氨基比林、己巴比妥或皮质类固醇的代谢。苯丁唑酮与华法林或其他香豆素或茚二酮衍生物类抗凝剂合用可导致游离抗凝剂浓度升高，并增加严重出血的风险。几乎所有接受华法林和苯丁唑酮治疗的患者都会出现低凝血酶原血症，通常在开始联合治疗的第一周内出现，甚至最早在治疗第一天就出现。这种效应归因于苯丁唑酮和/或其代谢物羟苯丁唑酮将抗凝剂从其蛋白结合位点置换出来；此外，苯丁唑酮似乎会抑制华法林药理活性S-异构体的代谢。单独使用苯丁唑酮不影响凝血酶原时间。苯丁唑酮的溃疡作用及其对血小板功能的影响会进一步增加与任何抗凝剂或溶栓剂（例如链激酶）合用的风险。苯丁唑酮可能通过竞争蛋白结合位点或尿排泄途径，增强乙酰磺胺酸钾、甲苯磺丁脲和其他磺酰脲类药物的降血糖作用。研究表明，苯丁唑酮可抑制甲苯磺丁脲的代谢，这可能是通过刺激一种在甲苯磺丁脲羟化代谢中活性较低的细胞色素P450样酶系统，并减少羟己胺（乙酰磺胺酸钾的活性代谢物）的肾脏排泄来实现的。苯丁唑酮也可能增强胰岛素的降血糖作用。有关苯丁唑酮相互作用的更完整数据（共20种），请访问HSDB记录页面。非人类毒性值：大鼠口服LD50：245 mg/kg；大鼠腹腔注射LD50：142 mg/kg；大鼠皮下注射LD50：230 mg/kg；大鼠静脉注射LD50：100 mg/kg。有关苯乙唑（共17种）非人类毒性值的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
苯丁唑酮具有显著的毒性问题。常见不良反应包括胃肠道溃疡和出血、骨髓抑制（粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血）和肝毒性。由于这些安全问题，其在人类中的使用已减少。患有血液病、消化性溃疡和过敏的患者禁用苯丁唑酮。苯丁唑酮主要用于兽医学。该化合物仅供研究使用，不可用于人类治疗。

[1]. Inactivation of prostaglandin H synthase and prostacyclin synthase by phenylbutazone. Requirement for peroxidative metabolism. Mol Pharmacol. 1985 Jan;27(1):109-14.

[2]. Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy. Sci Rep. 2016 Apr 29;6:25317.

[3]. COX-1 and COX-2 inhibition in horse blood by phenylbutazone, flunixin, carprofen and meloxicam: an in vitro analysis. Pharmacol Res. 2005 Oct;52(4):302-6.

治疗用途
非甾体抗炎药 (NSAIDs)
苯妥英钠于 1949 年获准用于治疗类风湿性关节炎和痛风。然而，它目前已不再获准在美国用于任何人类用途，因此也已停止销售。这是因为一些接受苯妥英钠治疗的患者出现了严重的毒性反应，而且现在已有其他有效且毒性更小的药物可用于治疗相同的疾病。已知苯妥英钠会诱发血液疾病，包括再生障碍性贫血、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症，甚至死亡。也有报道称其会引起血清病型超敏反应。此外，苯妥英钠已被美国国家毒理学计划列为致癌物。
兽用：用于缓解马匹肌肉骨骼系统相关的炎症。 /美国产品标签包含/
兽用：在兽医学中用作镇痛药、解热药和抗炎药。
有关保泰松（共10种）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
如果出现胃肠道不适、黄疸或血液疾病等症状，请立即停止使用。已确诊的与该药物相关的粒细胞缺乏症病例发生在人类身上。为预防这种情况，此后应每两周进行一次常规血细胞计数。白细胞总数显著下降、相对粒细胞减少或出现黑便或柏油样便应视为立即停止治疗并采取适当措施的信号。治疗与感染相关的炎症性疾病时，需要进行特定的抗感染治疗。
接受治疗的动物不得屠宰食用。仅允许静脉注射给药；切勿皮下或肌肉注射。有药物过敏史的患者应谨慎使用。
因此，正在接受溶栓治疗或长期抗凝治疗的患者使用保泰松会带来严重风险，应避免使用。
白细胞总数显著变化、粒细胞相对减少、出现未成熟血细胞或血细胞比容或血小板计数下降均提示应立即停用保泰松，并进行全面的血液学评估。
血液毒性可能在开始治疗后不久或长期治疗后出现，可能突然发生或逐渐发生，也可能在停药后数天或数周出现。有关苯丁唑酮（共31项）药物警告的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
苯丁唑酮是一种合成的吡唑酮衍生物。它是一种非甾体类抗炎解热药，用于治疗炎症性疾病。其显著的镇痛作用可能主要与其抗炎特性有关，源于其能够减少前列腺素H和前列环素的生成。前列腺素作用于多种细胞，例如血管平滑肌细胞，引起血管收缩或舒张；作用于血小板，引起血小板聚集或解聚；以及作用于脊髓神经元，引起疼痛。前列环素可引起血管收缩和血小板解聚。
苯丁唑酮也称为4-丁基-1,2-二苯基吡唑烷-3,5-二酮。其IUPAC名称为4-丁基-1,2-二苯基吡唑烷-3,5-二酮。苯丁唑酮是一种合成的吡唑酮衍生物，属于非甾体抗炎药（NSAID），具有抗炎、解热和镇痛作用。它曾用于治疗强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和反应性关节炎。在兽医学中，苯丁唑酮用于治疗马和犬的肌肉骨骼疾病。由于安全问题，其在人类中的使用已减少。一些国家已批准其用于人类，但使用量仍然下降。苯丁唑酮目前仅供研究使用。

C19H20N2O2

308.3743

184.984

50-33-9

Phenylbutazone(diphenyl-d10);1219794-69-0;Phenylbutazone-13C12;1325559-13-4;Phenylbutazone-d9;1189479-75-1

4781

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

240.4±23.0 °C at 760 mmHg

104-107 °C

99.2±22.6 °C

0.0±0.5 mmHg at 25°C

1.613

2.76

40.62

0

2

5

23

389

0

CCCCC1C(=O)N(N(C1=O)C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3

VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C19H20N2O2/c1-2-3-14-17-18(22)20(15-10-6-4-7-11-15)21(19(17)23)16-12-8-5-9-13-16/h4-13,17H,2-3,14H2,1H3

4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione

phenylbutazone; 50-33-9; 4-Butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione; Butapirazol; Butazolidin;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~324.29 mM)
H2O : ~0.67 mg/mL (~2.17 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。