| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ) (ADP-Glo IC50 = 1.7 ± 0.9 nM; HTRF IC50 < 0.1 nM)[1]
PI3Kγ (ADP-Glo IC50 = 170 ± 70 nM; ~100-fold selectivity over PI3Kδ)[1] PI3Kα (ADP-Glo IC50 = 1200 ± 500 nM; ~700-fold selectivity over PI3Kδ)[1] PI3Kβ (ADP-Glo IC50 > 5000 nM)[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
与其他 PI3K 同工型相比，PI3Kδ-IN-1（化合物 52）的选择性高出 100 倍以上。在HTRF实验中，激酶组的选择性是MNK1等试剂的660倍以上，激酶组的选择性也相当好。值得注意的是，PI3Kδ-IN-1 表现出良好的渗透性特征和增强的人类/啮齿动物体外稳定性相关性 [1]。
PI3Kδ-IN-1 在人全血功能测定中显示出强效抑制活性。在CD69人全血测定中，IC50为35 ± 20 nM；在IFNγ人全血测定中，IC50为35 ± 15 nM，证明了其在外周血中抑制PI3Kδ介导的免疫细胞活化的能力。[1] 在小鼠嗜碱性粒细胞离体药效学测定中，PI3Kδ-IN-1 对抗-mIgE诱导的CD63+细胞表达显示出剂量依赖性抑制，EC50为2.0 ± 0.8 nM，EC90为9 ± 5 nM。此活性与其在小鼠全血测定中的效价一致 (IC50 = 5.1 ± 1.8 nM)。[1] 该化合物表现出优异的激酶选择性。在针对235种激酶（包括磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶）的HTRF结合测定中，它对其他PI3K亚型显示出>100倍的选择性，对MNK1等激酶显示出>660倍的选择性 (IC50 = 66 ± 24 nM)。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
PI3Kδ-IN-1（2、5 mg/kg，口服给药 42 天）显着减轻小鼠爪水肿。在小鼠体内 24 小时后，PI3Kδ-IN-1 的 EC50 为 10 nM (ED50～1.25 毫克/千克）[1]。
PI3Kδ-IN-1 在小鼠KLH诱导的血清IgG生成模型中显示出显著功效。从免疫当天开始口服给药，每日两次，可剂量依赖性地抑制在第13天测量的抗KLH IgG抗体滴度。[1] 在小鼠胶原诱导性关节炎模型中，从免疫后第1天开始口服给予PI3Kδ-IN-1 (化合物 52)，每日两次，与溶媒对照组相比，显著降低了临床关节炎评分（所有四只爪子的评分总和），表明其对自身免疫性炎症具有强效的体内功效。[1] |
| 酶活实验 |
使用ADP-Glo功能测定法测定对PI3K亚型（α, β, γ, δ）的抑制活性。该测定通过测量激酶对ATP的消耗。反应在含有特定浓度的每种PI3K酶、ATP和脂质底物的缓冲体系中进行。最终酶浓度为：PI3Kα (0.5 nM), PI3Kβ (2 nM), PI3Kγ (20 nM), PI3Kδ (0.5 nM)。ATP浓度因亚型而异。测试化合物在DMSO中连续稀释并加入反应中。孵育后，加入ADP-Glo试剂终止反应并将ADP转化为ATP，随后加入检测试剂产生化学发光。将化学发光信号与无酶对照（100%抑制）和仅溶媒对照（0%抑制）进行比较。生成剂量反应曲线，并通过非线性回归分析计算IC50值。[1]
使用均相时间分辨荧光结合竞争测定进行激酶选择性分析。测定混合物包含靶激酶、铽标记的抗His标签抗体、处于其Kd浓度的ATP竞争性荧光素标记激酶示踪剂以及测定缓冲液中的测试化合物。孵育后，测量荧光素和铽发射波长处的荧光强度。根据荧光比率，比较无蛋白对照和仅DMSO对照的信号来计算抑制数据。化合物以11个浓度进行测试，进行3倍连续稀释。[1] |
| 细胞实验 |
CD69人全血测定用于评估在生理相关环境下对PI3Kδ的功能性抑制。将人ACD处理的全血等分到测定板中。将预先在DMSO中稀释并通过声学分配转移的测试化合物加入血液中并孵育。然后通过添加葡聚糖偶联的抗人IgD过夜来刺激B细胞活化。第二天，用荧光标记的抗人CD19和抗人CD69抗体对细胞进行染色。红细胞裂解和固定后，通过流式细胞术分析样品。通过CD19+ B细胞上的CD69表达来测量活化程度。将抑制数据绘制为活化百分比，并在背景校正后确定IC50值。[1]
IFNγ人全血测定评估T细胞细胞因子产生。将人肝素化全血与连续稀释的化合物孵育1小时。然后通过添加与二级抗体交联的抗人CD3和抗人CD28抗体的组合来刺激T细胞，随后过夜孵育。第二天收集细胞培养上清液，并根据制造商的方案使用AlphaLISA免疫测定试剂盒定量IFNγ水平。[1] 小鼠嗜碱性粒细胞离体测定评估药效学反应。在小鼠口服化合物给药1小时后收集肝素处理的全血。将血液稀释并用抗小鼠IgE刺激。刺激后，用针对IgE和CD63的荧光抗体对细胞进行染色。裂解红细胞，并通过流式细胞术分析剩余细胞，以确定IgE+嗜碱性粒细胞群体中CD63+细胞的百分比。比较化合物处理组和溶媒处理组样品的反应。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性DBA/1小鼠（20-25克）[1]
剂量：0.5、2、5毫克/千克 给药途径：每日两次口服，持续42天。 实验结果：观察到临床评分呈剂量依赖性降低。2毫克/千克和5毫克/千克剂量可抑制爪肿胀50%以上[1]。 在小鼠嗜碱性粒细胞离体药效学研究中，BALB/c小鼠口服PI3Kδ-IN-1。给药后1小时采集血液，用于细胞分析部分所述的离体刺激试验。[1] 在KLH诱导的血清IgG产生研究中，雌性BALB/c小鼠腹腔注射KLH进行免疫。将 PI3Kδ-IN-1 溶解于由 85% PEG300、5% Pluronic L44 和 10% 400 mM 柠檬酸组成的溶剂中，从免疫当天开始，每天两次通过灌胃给药。在第 13 天麻醉下采集血样，并通过 ELISA 法测定血清抗 KLH IgG 抗体滴度。[1] 在胶原诱导性关节炎 (CIA) 疗效研究中，雄性 DBA/1 小鼠在第 0 天和第 21 天用牛 II 型胶原蛋白进行免疫。从第 1 天开始，每天两次通过灌胃给药给予溶剂或溶于溶剂的 PI3Kδ-IN-1。第二次免疫后监测小鼠的爪部炎症情况。每只小鼠的爪子均根据肿胀和关节受累情况进行评分（0-4 分制），并将四只爪子的评分相加。[1] 在药代动力学 (PK) 研究中，分别以静脉注射 (IV) 和口服 (PO) 的方式向 BALB/c 小鼠（10 mg/kg）和其他物种（大鼠、犬、猴）给药 PI3Kδ-IN-1，以确定 Cmax、AUC、清除率、分布容积、半衰期和生物利用度等参数。[1] 为评估心血管安全性，进行了一项体内兔电生理 (EP) 研究。麻醉后的新西兰白兔接受累积剂量的静脉注射 PI3Kδ-IN-1（3、10 和 20 mg/kg）或赋形剂。持续监测血流动力学参数（心率、血压）和心电图间期（QTc、PR、QRS）。采集血样进行血浆浓度分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
PI3Kδ-IN-1 在体外人肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性（人肝微粒体剩余 94%，大鼠肝微粒体剩余 91%，小鼠肝微粒体剩余 81%），孵育 6 分钟后仍保持稳定。[1]
在微粒体中，PI3Kδ-IN-1 的体外半衰期 (t1/2) 分别为：人 >120 分钟，大鼠 67 分钟，小鼠 72 分钟。[1] PI3Kδ-IN-1 的血浆蛋白结合率在不同物种间均较高：人（84% 结合，16% 游离）、大鼠（89% 结合，11% 游离）、小鼠（86% 结合，14% 游离）、兔（91% 结合，9% 游离）。[1] PAMPA 检测显示 PI3Kδ-IN-1 具有良好的被动膜渗透性（pH 7.4 时为 590 nm/s），Caco-2 细胞膜检测显示其具有中等渗透性（A 轴至 B 轴为 110 nm/s），外排比为 4。[1] 无显著性差异。对主要的人类细胞色素P450酶（1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）观察到抑制作用（IC50 > 20 µM）。[1] 在BALB/c小鼠体内（10 mg/kg，口服）的药代动力学研究表明，Cmax为8.2 ± 1.2 µM，AUC24h为17 ± 3 µM·h，较早期类似物有显著改善。[1] 在不同物种中均表现出良好的口服生物利用度：小鼠（94%）、大鼠（71%）、犬（75%）。[1] 在犬体内清除率较低，导致静脉注射半衰期较长，为29 ± 8 h。在大鼠（2.2 h）和猴（4.6 h）体内，静脉注射半衰期较短。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在膜片钳（PC）实验中，PI3Kδ-IN-1 对 hERG 钾通道表现出抑制活性，3 µM 浓度下的抑制率为 25 ± 5%，10 µM 浓度下的抑制率为 40 ± 10%。[1]
在一项麻醉兔电生理研究中，静脉注射 PI3Kδ-IN-1 可导致剂量依赖性的 QTc 间期延长（3 mg/kg 时延长 2.2 ms，10 mg/kg 时延长 13 ms，20 mg/kg 时延长 25 ms）。在 10 mg/kg 和 20 mg/kg 剂量下，还观察到心率显著升高和血压显著降低。[1] 3 mg/kg 剂量下的游离血浆浓度未引起显著的 QTc 间期变化，其安全范围约为预测有效游离 Cmax 的 10 倍。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PI3Kδ-IN-1（化合物 52）是一种高效且选择性的 PI3Kδ 抑制剂，它是通过对吡咯并三嗪骨架进行构效关系 (SAR) 优化而发现的。关键的优化包括用三氟甲基取代极性 C-5 杂环以改善其性质，以及在苯环上引入 4'-氰基取代基以提高其在人和啮齿动物之间的代谢稳定性。[1]
该化合物的主要治疗靶点是免疫性疾病，其在免疫激活 (KLH) 和自身免疫性关节炎 (CIA) 的临床前模型中的疗效支持了这一观点。[1] 早期类似物（吡唑 22）与 PI3Kδ 结合的 X 射线共晶结构（PDB：5EM）指导了分子设计，该结构显示了与铰链残基 V828 和 E826 的关键相互作用。[1] |
| 分子式 |
C22H20F3N7O2
|
|---|---|
| 分子量 |
471.43511390686
|
| 精确质量 |
471.16
|
| 元素分析 |
C, 56.05; H, 4.28; F, 12.09; N, 20.80; O, 6.79
|
| CAS号 |
1911564-39-0
|
| PubChem CID |
132220479
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
1.6
|
| tPSA |
121
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
872
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
ZDXIDBRGTYDHBQ-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H20F3N7O2/c1-12(33)31-7-6-30(20(34)21(31,2)3)16-8-13(4-5-14(16)10-26)17-9-15(22(23,24)25)18-19(27)28-11-29-32(17)18/h4-5,8-9,11H,6-7H2,1-3H3,(H2,27,28,29)
|
| 化学名 |
2-(4-acetyl-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin-1-yl)-4-[4-amino-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]benzonitrile
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| 别名 |
PI3Kδ-IN-1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~132.57 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.41 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1212 mL | 10.6058 mL | 21.2116 mL | |
| 5 mM | 0.4242 mL | 2.1212 mL | 4.2423 mL | |
| 10 mM | 0.2121 mL | 1.0606 mL | 2.1212 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
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