| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p110α (IC50 = 3 nM); p110β (IC50 = 33 nM); p110δ (IC50 = 3 nM); p110γ (IC50 = 75 nM); p110α-H1047R (IC50 = 3 nM); p110α-E545K (IC50 = 3 nM); DNA-PK (IC50 = 1.23 μM); mTOR (Ki = 0.58 μM); Autophagy
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| 体外研究 (In Vitro) |
GDC-0941 对 PI3Kα 和 PI3Kδ 以及 PI3Kα 突变体 E545-K 和 H1047-R 具有同等效力，对 PI3Kβ（10 倍）和 PI3Kγ（25 倍）表现出中等水平的选择性，对以下成员表现出较高水平的选择性： PI3K II、III 和 IV 类，包括 C2β、Vps34、DNA-PK 和 mTOR。 IC50 值分别为 46 nM、37 nM 和 28 nM。[1] GDC-0941 治疗的 IC50 为 149-944 nM，可有效减少对曲妥珠单抗敏感和不敏感的 HER2 扩增细胞的增殖。 GDC-0941 的 IC50 为 500 nM 或更低，可有效抑制具有 PIK3CA 突变的 HER2 扩增细胞的增殖以及缺乏 PTEN 且对曲妥珠单抗耐药的 HER2 扩增乳腺癌细胞的活力。 [2] GDC-0941 显着抑制 HCT116、DLD1 和 HT29 细胞的生长，GI50 值分别为 1081 nM、1070 nM 和 157 nM。 [3] GDC-0941 抑制中心母细胞数量，诱导细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞增殖。 [4]
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| 体内研究 (In Vivo) |
由于微粒体代谢有限，GDC-0941 的口服生物利用度为 78% [5]。在雌性 NCr 无胸腺小鼠中建立的人类 U87MG 胶质母细胞瘤异种移植物中，以 75 mg/kg/天的剂量施用 GDC-0941 可产生显着的抑制作用，肿瘤生长抑制率为 83%。 [1] 在具有 HER2 扩增、曲妥珠单抗耐药性 MDA-MB-361.1 异种移植物的小鼠中，口服 150 mg/kg/天的 GDC-0941 可显着减缓肿瘤进展并诱导有效的肿瘤细胞凋亡。 [2] GDC-0941（75 mg/kg/天）治疗两周后，PTEN+/-LKB1+/hypo 小鼠的自发性 B 细胞滤泡性淋巴瘤的肿瘤大小减少了 40%。这种肿瘤体积的减小伴随着 Akt、S6K 和 SGK（血清和糖皮质激素蛋白激酶）蛋白磷酸化的消除。 [4]
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| 酶活实验 |
闪烁邻近分析；重组人 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ 在 Sf9 杆状病毒系统中与 p85α 调节亚基共表达，并使用谷胱甘肽-琼脂糖上的亲和层析纯化为 GST 融合蛋白。闪烁邻近测定法。重组人 PI3Kγ 的表达和纯化与单体 GST 融合体类似。将 GDC-0941 溶解在 DMSO 中，并注入 50 μL 20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、4 mM MgCl2、1 mM DTT、1 μM ATP、0.125 μCi [γ-33P]-ATP 和 4% 的混合物中(v/v) 二甲基亚砜。为了启动激酶反应，将测定混合物与 PI3Kα (5 ng)、PI3Kβ (5 ng)、PI3Kδ (5 ng) 或 PI3Kγ (5 ng) 的重组 GST 融合物混合。
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| 细胞实验 |
BT474-M1、SKBR-3、AU-565、HCC-1419、ZR75-30、JIMT-1、BT474-EEI、HCC-1954、MCF-7、CALU-3、SKOV-3 和 MKN-7 细胞是暴露于不同浓度的GDC-0941 48和72小时。 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定用于鉴定细胞活力和增殖。通过使用蛋白质印迹，可以检查 pAkt (Ser473)、裂解的 caspase-3 和裂解的 PARP。分别使用细胞死亡检测 ELISAplus 测定法和 Caspase-Glo 3/7 测定法检测细胞凋亡和 caspase 3/7 活性。
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| 动物实验 |
将MCF7-neo/HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下注射到雌性裸鼠（nu/nu小鼠）体内。当肿瘤平均体积达到200至250 mm³时，将小鼠分成每组10只的组。组间大小根据肿瘤大小进行匹配。每周静脉注射一次RP-56976（一种由3%乙醇和97%生理盐水配制的溶液）。同时，每日口服Pictilisib（GDC-0941，一种由0.5%甲基纤维素和0.2%吐温-80组成的MCT）。通过将患者来源的肿瘤直接植入NMRI裸鼠（nu/nu小鼠）皮下，构建了MAXF1162 HER2+/ER+/PR+患者来源乳腺癌肿瘤异种移植模型。计算肿瘤体积。在整个研究过程中，每周测量两次肿瘤大小。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
药代动力学[6]
所有剂量组的pictilisib药代动力学参数均已估算，并汇总于表3和补充表1。空腹状态下，口服pictilisib后吸收迅速（中位Tmax为2小时[范围0.5-8小时]）；这与剂量无关，且多次给药后吸收率不变。第1天的末端血浆消除半衰期（T1/2）为13.1至24.1小时。在所研究的剂量范围内，均观察到药物暴露量（Cmax和AUC0-24）与剂量呈比例增加（图1）。第15天观察到类似的药代动力学特征。累积指数（AUCDay15/AUCDay1）为1.2至2.2，表明多次给药后药物累积量不大。 在大鼠、犬和人体内分别以30 mg/kg、5 mg/kg和60 mg的目标剂量单次口服[14C]pictilisib（一种选择性1A类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)小分子抑制剂）后，对其吸收、代谢和排泄进行了表征。pictilisib在不同物种中均被迅速吸收，达峰时间(Tmax)均小于2小时。在体循环中，所有物种中，pictilisib 占总放射性的主要成分，超过 86.6%。在大鼠、犬和人体内，尿液和粪便中回收的 pictilisib 及其相关放射性分别占 98%、80% 和 95%，其中不足 2% 经尿液排出，其余均经粪便排出。在大鼠和犬体内，超过 40% 的药物相关放射性经胆汁排出，表明胆汁排泄是主要的排泄途径。未代谢的 pictilisib 在大鼠和犬的胆汁中含量较少。在大鼠中，胆汁中的主要代谢产物是吲唑部分氧化的O-葡萄糖醛酸苷（M20，占剂量的21%），而在犬中则是氧化哌嗪环开环代谢产物M7（占剂量的10.8%）。在大鼠胆汁中检测到的新型代谢产物是氧化谷胱甘肽（GSH）结合物（M18、M19），提示pictilisib可能生成活性中间体。核磁共振（NMR）进一步证实M18的结构为吲唑环部分上的N-羟基化和GSH结合代谢物。Xenobiotica. 2021 Jul;51(7):796-810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33938357/ |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性和耐受性[6]
Pictilisib 在 330mg 剂量（21/28 给药方案）下耐受性良好；大多数不良事件为轻度至中度，无治疗相关死亡（表 2）。在评估的剂量水平下，21/28 和 28/28 给药方案的毒性特征似乎没有显著差异。发生率 ≥10% 的治疗相关不良事件包括：恶心、腹泻、呕吐、疲乏、味觉障碍、食欲下降和皮疹。除 450mg 剂量组出现 2 例 3 级皮疹的剂量限制性毒性 (DLT) 外，该剂量组的第三例患者还出现了 2 级皮疹；尽管如此，该患者仍接受了 8 个月的 Pictilisib 治疗，并同时服用口服抗组胺药和润肤剂。在接受每日一次 330mg（28/28 方案）治疗的 10 例患者中，2 例出现 1 级或 2 级皮疹，2 例出现 3 级皮疹（发生在剂量限制性毒性定义窗口期之后）；这些皮疹均在停药和使用包括润肤剂和皮质类固醇在内的支持性药物后消退。[6] 其他具有临床意义的 ≥3 级药物相关不良事件包括 4 级高血糖（n=1，130mg）和 3 级肺炎（n=1，340mg）。4 级高血糖为短暂性，无临床显著症状、体征或酸中毒，发生于一名患有胆管癌且既往接受过胰十二指肠切除术的患者，该患者在事件发生前 2 天开始使用小剂量泼尼松龙。一名曾接受胸部放疗的乳腺癌患者在第一个治疗周期结束时出现 3 级肺炎，并伴有 1 级呼吸困难、DLCO 降低以及高分辨率 CT (HRCT) 显示磨玻璃样改变；停药 2 周并同时使用泼尼松龙后，这些症状缓解。当重新给予 240mg 的 pictilisib 治疗时，呼吸困难和 HRCT 改变复发；由于疾病进展，永久停用 pictilisib 后，这些症状再次缓解。 剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) [6] 每日一次 450mg（21/28 方案）的 MTD 被超过，2 例患者出现 3 级皮疹的 DLT。这是一种斑丘疹，覆盖 70-80% 的体表面积，在开始每日服用 pictilisib 约 2 周后出现，并在停药 2 周后自行消退。在每日一次330毫克（21/28给药方案）的治疗方案中，7例患者中有1例出现3级斑丘疹，其发病和消退的时间模式相似；这也被判定为剂量限制性毒性（DLT）。在28/28给药方案中，未观察到DLT。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
匹替利西布双甲磺酸盐是匹替利西布的口服生物利用度高的双甲磺酸盐，匹替利西布是一种I类磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，匹替利西布以ATP竞争性方式选择性地与PI3K结合，抑制第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的生成以及PI3K/Akt信号通路的激活。这可能导致易感肿瘤细胞群的生长、迁移和存活受到抑制。PI3K/Akt信号通路的激活通常与肿瘤发生有关。 PI3K/Akt信号通路失调可能导致肿瘤对多种抗肿瘤药物产生耐药性。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是癌症治疗的重要靶点，因为PI3K/Akt信号通路在多种肿瘤中均存在失调。我们合成了一系列噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，并评估了它们作为PI3激酶p110α抑制剂的活性。本文描述了这些化合物的合成、生物活性及其进一步的特性分析。这项工作发现了化合物17，即GDC-0941，它是一种高效、选择性强、口服生物利用度高的PI3K抑制剂，目前正在进行人体临床试验，用于治疗癌症。[1] 赫赛汀（曲妥珠单抗）是HER2靶向乳腺癌治疗的基石，可使辅助治疗和转移性乳腺癌患者获益。本文描述了曲妥珠单抗的作用机制，即抗体治疗可破坏HER2扩增细胞中配体非依赖性的HER2/HER3相互作用。这种解离动力学与HER3去磷酸化和与PI3K活性的解偶联平行，导致近端和远端AKT信号通路下调，并与曲妥珠单抗的抗增殖作用相关。选择性强效的PI3K抑制剂GDC-0941与曲妥珠单抗联合使用以及治疗曲妥珠单抗耐药细胞和肿瘤均显示出极高的疗效。[2]
背景：联合靶向MAPK和PI3K信号通路可能是癌症治疗中发挥最佳疗效的必要条件。本研究评估了MEK抑制剂AZD6244和PD0325901单独使用以及与mTOR/PI3K双重抑制剂NVP-BEZ235或PI3K抑制剂GDC-0941联合使用时，对三种结直肠癌细胞系的影响。方法：分别采用磺基罗丹明B（SRB）法、克隆形成实验和蛋白质印迹法检测HCT116、HT29和DLD1细胞系的生长抑制、存活率和信号转导情况。结果：所有MEK/PI3K抑制剂组合均表现出显著的协同生长抑制作用；然而，GDC-0941与任一MEK抑制剂联合使用时均表现出更强的协同作用。与GDC-0941相比，NVP-BEZ235对4EBP1磷酸化的抑制作用更强，而对S6和AKT磷酸化的抑制作用与GDC-0941相似。 PD0325901 和 AZD6244 均能抑制 ERK 磷酸化，且与 MEK/PI3K 抑制剂联用时，S6 磷酸化的抑制作用增强。与 GDC-0941 相比，NVP-BEZ235 与 MEK 抑制剂联用时协同作用降低，这可能是由于 mTOR 受到抑制所致。此外，mTORC1/2 抑制剂 KU0063794 的加入削弱了 GDC-0941 与 PD0325901 联用的协同作用。结论：这些研究证实，PI3K 和 MEK 的双重靶向作用可诱导协同生长抑制；然而，与 mTOR/PI3K 双重抑制剂相比，特异性 PI3K 抑制剂与 MEK 抑制剂联用可产生更大的协同作用。[3] |
| 分子式 |
C25H35N7O9S4
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|---|---|---|
| 分子量 |
705.84
|
|
| 精确质量 |
705.137
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| 元素分析 |
C, 42.54; H, 5.00; N, 13.89; O, 20.40; S, 18.17
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| CAS号 |
957054-33-0
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| 相关CAS号 |
Pictilisib;957054-30-7
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| PubChem CID |
56972143
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 熔点 |
>280°C (dec.)
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| tPSA |
270Ų
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
45
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| 分子复杂度/Complexity |
924
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|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
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| SMILES |
O=S(C)(O)=O.O=S(C)(N1CCN(CC2=CC3N=C(C4C5=C(NN=C5)C=CC=4)N=C(C=3S2)N2CCOCC2)CC1)=O
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| InChi Key |
RFRIKACSFOTIMU-UHFFFAOYSA-N
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|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H27N7O3S2.2CH4O3S/c1-35(31,32)30-7-5-28(6-8-30)15-16-13-20-21(34-16)23(29-9-11-33-12-10-29)26-22(25-20)17-3-2-4-19-18(17)14-24-27-19;2*1-5(2,3)4/h2-4,13-14H,5-12,15H2,1H3,(H,24,27);2*1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
4-[2-(1H-indazol-4-yl)-6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]morpholine;methanesulfonic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4168 mL | 7.0838 mL | 14.1675 mL | |
| 5 mM | 0.2834 mL | 1.4168 mL | 2.8335 mL | |
| 10 mM | 0.1417 mL | 0.7084 mL | 1.4168 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Asperosaponin V
PIP5K1A Recombinant Human Active Lipid Kinase
PIK3CG Recombinant Human Active Lipid Kinase
PI3K/mTOR-IN-18
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