p110α (IC50 = 3 nM); p110β (IC50 = 33 nM); p110δ (IC50 = 3 nM); p110γ (IC50 = 75 nM); p110α-H1047R (IC50 = 3 nM); p110α-E545K (IC50 = 3 nM); DNA-PK (IC50 = 1.23 μM); mTOR (Ki = 0.58 μM); Autophagy

与单药治疗相比，Pictilisib (GDC-0941) 和 RP-56976 可将乳腺癌细胞系中的肿瘤细胞活力降低 80% 或更多。在肿瘤模型 Hs578T1.2（PI3K 野生型）、MCF7-neo/HER2（PI3K 突变型）和 MX-1（PTEN 缺失）中，GDC-0941 抑制 Akt 磷酸化以及 Akt 信号转导的下游靶标，例如如 pPRAS40 和 pS6。 pictilisib (GDC-0941) 可缩短 RP-56976 诱导的细胞凋亡前有丝分裂停滞的持续时间[1]。 Pictilisib (GDC-0941) 在两种 ZD1839 耐药性非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系 A549 和 H460 中显示出高效的抗肿瘤活性。 Pictilisib (GDC-0941) 与 U0126 联合使用可非常有效地抑制细胞生长、G0-G1 停滞和细胞凋亡。 Pictilisib (GDC-0941) 对具有野生型 PIK3CA 的 A549 细胞的毒性相对高于对具有 PIK3CA 激活突变的 H460 细胞的毒性[3]。 pAK 下降证明，pictilisib (GDC-0941) 会降低两种细胞系中 PI3K 通路的活性。缺氧/缺氧暴露后，pictilisib (GDC-0941) 显着降低所有细胞培养基中分泌的 VEGF 量[4]。

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GDC-0941和多烯紫杉醇的联合用药降低了体外乳腺肿瘤细胞系的细胞活力，但在不同程度上存在药物协同作用。与未转化的MCF10A细胞相比，两种药物的添加在癌症亚型未预测的肿瘤细胞系亚群中产生了更强的协同作用。[1]

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肺癌是一种预后不佳的恶性疾病，这促使人们寻找新的治疗方法。PI3K/Akt/mTOR和Ras/raf/Erk通路是肿瘤生长和存活的关键调节因子。本研究采用MTT法、流式细胞术和Western印迹法对其在肺癌细胞中的作用进行了评价。我们发现GDC-0941在两种吉非替尼耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系A549和H460中显示出高效的抗肿瘤活性。此外，携带PIK3CA激活突变的H460细胞对GDC-0941的敏感性相对高于携带野生型PIK3CA的A549细胞。此外，GDC-0941与U0126联合使用在诱导细胞生长抑制、G0-G1期阻滞和细胞凋亡方面非常有效。联合治疗的这些抗肿瘤活性可能归因于同时阻断PI3K/Akt/mTOR和Ras/raf/Erk通路诱导的G0-G1期调节因子、凋亡相关蛋白和真核翻译起始因子4B（eIF4B）的改变。总之，这项研究表明，多靶点干预是治疗肿瘤最有效的方法。此外，GDC-0941和MEK抑制剂阻断PI3K、mTOR和Erk显示出治疗吉非替尼耐药NSCLC的希望[3]。

Pictilisib (GDC-0941)（150 mg/kg，口服）可在携带 MCF7-neo/HER2 的动物模型中导致肿瘤停滞。 Pictilisib (GDC-0941) 和 RP-56976 在治疗期间导致肿瘤消退，从而增强抗肿瘤反应[1]。当 Pictilisib (GDC-0941) 治疗停止时，测试组小鼠的肿瘤再次生长[2]。 Pictilisib (GDC-0941) 治疗的小鼠中的肿瘤表现出显着的非线性收缩。 Pictilisib (GDC-0941)（25 或 50 mg/kg）可降低 eGFP-FTC133 荷瘤小鼠的肿瘤生长以及 PI3K 和 HIF-1 通路活性[4]。

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GDC-0941和多西他赛联合使用可增强体内抗肿瘤疗效和细胞凋亡[1]
为了证实我们的体外观察结果，即GDC-0941与多西他赛的组合导致肿瘤生长抑制增加，我们评估了PI3Kα突变体（MCF7-neo/HER2）、PTEN缺失（MX-1）或PI3Kα野生型（MAXF1162）的肿瘤异种移植物模型。用7.5 mg/kg多烯紫杉醇或150 mg/kg GDC-0941治疗携带MCF7-neo/HER2乳腺癌症异种移植物的动物，分别导致肿瘤生长延迟和肿瘤停滞（图4A）。相比之下，GDC-0941和多西他赛的组合在治疗期间导致肿瘤消退，从而增强抗肿瘤反应（图4A）。基于动物体重的最小变化，单药和联合治疗达到最大耐受剂量（图4B）。与MCF7-neo/HER2异种移植物模型类似，我们观察到，在MX-1异种移植物模式中，当GDC-0941与多西他赛联合给药时，其效果大于加性效应，导致治疗期间肿瘤消退增加（图4C）。由于Hs578T1.2肿瘤细胞系在体内是非肿瘤原性的，我们评估了MAXF1162患者来源的乳腺肿瘤异种移植物模型，该模型为HER2+/ER+/PR+、PI3Kα野生型和PTEN阳性（Oncotest Inc；个人通讯）。以15mg/kg多西他赛作为单一药物在体内治疗MAXF1162原发性乳腺肿瘤异种移植物导致肿瘤生长延迟（图4D）。然而，100 mg/kg GDC-0941和多西他赛的组合在给药结束后持续的治疗期间导致肿瘤停滞（图4D）。GDC-0941和多西他赛以最大耐受剂量给药，当两种药物联合使用时，没有发现动物体重的额外变化（数据未显示）。

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GDC-0941与多西他赛联合体内给药方案[1]
鉴于PI3K活性已被描述为细胞周期G1、S-和G2期进展所必需，我们确定了GDC-0941和多西他赛的联合作用是否取决于药物治疗的顺序。与单独使用多西他赛或GDC-0941相比，在GDC-0491前1至4小时服用多西他赛时，检测到凋亡增加（图5A）。同样，当在GDC-0941前4小时给药多西他赛时，亚G1细胞群的增加表明细胞死亡增加（补充图S4）。然而，当GDC-0941在多西他赛前4小时给药时，与单独使用多西他赛相比，没有观察到凋亡增加（图5A）。

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在大鼠、狗和人类分别以30mg/kg、5mg/kg和60mg的目标剂量单次口服[14C]匹替利西伯后，对匹替利西伯的吸收、代谢和排泄进行了表征，匹替利昔布是一种1A类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的选择性小分子抑制剂。Pictilisib在物种间迅速吸收，Tmax不到2小时。在体循环中，皮克西比在所有物种中占主导地位，总放射性大于86.6%。从大鼠、狗和人类的尿液和粪便中分别回收了98%、80%和95%的总苦替尼和相关放射性物质，其中不到2%通过尿液排泄，其余通过粪便排泄。在大鼠和狗中，超过40%的药物相关放射性物质排泄到胆汁中，表明胆汁排泄是主要的排泄途径。未改变的西替尼是大鼠和狗胆汁中的次要成分。胆汁中的主要代谢产物是大鼠吲唑部分氧化的O-葡萄糖醛酸（M20，剂量的21%）和狗的氧化哌嗪基开环代谢产物M7（剂量的10.8%）。氧化型谷胱甘肽（GSH）偶联物（M18、M19）是在大鼠胆汁中检测到的新型代谢产物，表明苦提西布可能产生反应性中间体。NMR进一步证实M18的结构是吲唑环部分上的N-羟基化和GSH共轭代谢产物。Xenobiotica. 2021 Jul;51(7):796-810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33938357/

重组人 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ 在 Sf9 杆状病毒系统中与 p85α 调节亚基共表达，并使用谷胱甘肽-琼脂糖上的亲和层析纯化为 GST 融合蛋白。单体 GST 融合体用于重组人 PI3Kγ 的表达和纯化。将 GDC-0941 溶解在 DMSO 中，并添加到含有 200 μg 硅酸钇 (Ysi) 聚赖氨酸 SPA 珠、4 mM MgCl2、1 mM 二硫苏糖醇 (DTT)、1 μM ATP、0.125 μCi [γ 的 20 mM Tris-HCl (pH 7.5) 中。 -33P]-ATP 和 4% (v/v) DMSO，总体积为 50 μL。通过添加 PI3Kα (5 ng)、PI3Kβ (5 ng)、PI3Kδ (5 ng) 或 PI3Kγ (5 ng) 的重组 GST 融合体，在测定混合物中启动激酶反应。室温孵育一小时后，用 150 μL PBS 终止激酶反应。然后以 2000 rpm 离心 2 分钟后使用 Wallac Microbeta 计数器读取。 MDL Assay Explorer 中的 S 形剂量反应曲线拟合用于确定报告的 IC50 值。

GDC-0941 以不同浓度应用于细胞 48 和 72 小时。 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定用于鉴定细胞活力和增殖。通过使用蛋白质印迹，可以检查 pAkt (Ser473)、裂解的 caspase-3 和裂解的 PARP。分别使用细胞死亡检测 ELISAplus 测定法和 Caspase-Glo 3/7 测定法检测细胞凋亡和 caspase 3/7 活性。

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细胞活力测定[1]
在4天的潜伏期内，对所有药物治疗进行了四次测试，并使用CellTiter Glo估算活细胞的相对数量。在Wallac多标签阅读器上测量总发光。细胞同时用多西他赛（剂量范围=0.0003-0.020μmol/L）或GDC-0941（剂量范围=0.083-5μmol/L）以8×10的浓度矩阵进行处理，以包含临床相关剂量。使用Prism软件测定产生50%最大有效浓度（EC50）的药物浓度。通过Bliss独立性分析确定GDC-0941和多西他赛的联合协同作用。联合反应（C）的Bliss预期通过以下方程式计算：C=（A+B）-（A×B），其中A和B是给定剂量下药物A和B的生长抑制分数。药物A和B在相同剂量下的组合的Bliss预期和观察到的生长抑制之间的差异是“Delta。Bliss。”Delta。将剂量矩阵中的Bliss评分相加，得到Bliss总和。Bliss sum=0表示联合治疗是加性的（正如独立途径效应所预期的那样）；Bliss sum>0表示活性大于加性（协同作用）；Bliss和<0表示组合小于加性（拮抗）。通过Student t检验对每个细胞系的Bliss总和进行统计分析。

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蛋白质印迹[1]
细胞在GDC-0941、多西他赛或两者的EC50浓度下处理4或24小时，并在补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂混合物1和2的1×细胞提取缓冲液中裂解。使用Pierce BCA蛋白检测试剂盒测定蛋白质浓度。对于免疫印迹，通过NuPAGE-Bis-Tris 10%梯度凝胶电泳分离等量的蛋白质，使用Criterion系统转移到聚偏二氟乙烯膜上，并用单特异性一抗进行检测。使用LI-COR成像系统用IRDye 680或IRDye 800红外二抗检测特异性抗原-抗体相互作用。

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FACS分析[1]
对于细胞周期分析，用EC50浓度的GDC-0941和/或多西他赛处理细胞24小时，在100%冰冷的乙醇中固定，在碘化丙啶（PI）溶液中孵育30分钟，并用FACScan流式细胞仪进行分析。对于细胞死亡分析，将细胞与GDC-0941、多西他赛或两种药物一起孵育48小时，根据制造商的说明用Annexin V-FITC和PI溶液染色，并用FACScan流式细胞仪进行分析。

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延时显微镜成像[1]
将细胞接种到玻璃底24孔板上，24小时后，用含药物的培养基孵育。细胞用EC50浓度的GDC-0941和/或多西他赛处理，每种条件选择多个场，并在AxioObserver倒置显微镜上每15分钟用10倍物镜记录荧光和相差图像，持续72小时，该显微镜配备有环境室、MS2000 XY载物台和CoolSNAP CCD相机。如前所述，对有丝分裂事件和细胞死亡进行评分。细胞还与胱天蛋白酶抑制剂Z-VAD-FMK以2μmol/L的终浓度共同处理。通过Student t检验进行统计分析。

将MCF7-neo/HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下接种到雌性裸鼠（nu/nu小鼠）中。当肿瘤平均体积达到200至250 mm³时，将小鼠分成每组10只的组。组间大小根据肿瘤大小进行匹配。每周静脉注射一次RP-56976（3%乙醇和97%生理盐水的混合液）。同时，每日口服Pictilisib（GDC-0941，一种MCT，含0.5%甲基纤维素和0.2%吐温-80）。通过将患者来源的肿瘤直接植入NMRI裸鼠皮下，构建了MAXF1162 HER2+/ER+/PR+患者来源乳腺癌肿瘤异种移植模型。计算肿瘤体积。在整个研究过程中，每周测量两次肿瘤大小。

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体内异种移植模型[1]
雌性裸鼠（nu/nu）皮下接种MCF7-neo/HER2或MX-1乳腺癌细胞。当肿瘤平均体积达到200至250 mm³时，将动物按大小进行分组，每组10只。多西他赛（溶于3%乙醇和97%生理盐水）每周静脉注射一次。GDC-0941（溶于MCT，0.5%甲基纤维素，0.2%吐温-80）每日口服给药。MAXF1162是由Oncotest公司建立的HER2+/ER+/PR+患者来源乳腺癌肿瘤异种移植模型，该模型通过将患者肿瘤直接皮下移植到NMRI裸鼠（nu/nu）体内而获得。肿瘤体积按以下公式计算：肿瘤大小（mm³）=（较长测量值×较短测量值²）× 0.5。研究期间每周记录两次肿瘤大小。数据分析后，采用 Dunnett t 检验确定 P 值。
对于药效学研究，肿瘤样本（n = 4）立即冷冻或固定于 10% 中性缓冲福尔马林溶液中。将肿瘤组织在细胞提取缓冲液中解离，并按上述方法进行 Western 印迹分析。免疫组织化学染色在 Ventana Benchmark XT 仪器（VMSI）上进行，使用 5 μm 厚的福尔马林固定组织石蜡切片，经脱蜡、抗原修复缓冲液（VMSI）处理后，于 37°C 与抗裂解 caspase-3 一抗（Cell Signaling Technology）孵育。使用 DABMap 技术（VMSI）检测结合的抗体，并用苏木精进行复染。

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10只携带肿瘤的Pten^+/−Lkb1^+/hypo小鼠（年龄7至9.5个月，体重25至30克）被分为两组：试验组（n=6）给予PI3K抑制剂GDC-0941（GDC-0941双甲磺酸盐，75 mg/kg），对照组（n=4）仅给予生理盐水。实验方案如图1A所示，其中ΔV为肿瘤体积变化，R为肿瘤生长速率。该方案包括预处理阶段（测量肿瘤生长速率）、两个治疗阶段（治疗1和治疗2，评估抗癌药物的疗效）以及两个停药阶段（停药1和停药2，量化肿瘤复发情况）。第1天被指定为首次对小鼠进行成像的日期，在21天的预处理期内对小鼠进行3次成像，之后每隔8至15天进行一次成像。在两个为期28天的治疗阶段中，小鼠每天通过灌胃给药。第一个治疗阶段（治疗1）从第23天持续到第50天，之后是21天的停药期（停药1）。第二个为期28天的治疗阶段（治疗2）从第72天持续到第99天，之后是21天的停药期（停药2），于第119天结束。研究结束时，处死小鼠，取出肿瘤并用10%福尔马林固定。[2]

药代动力学[10]
所有剂量组的pictilisib药代动力学参数均已估算，并汇总于表3和补充表1。空腹状态下，口服pictilisib后吸收迅速（中位Tmax为2小时[范围0.5-8小时]）；这与剂量无关，且多次给药后吸收率保持不变。第1天的末端血浆消除半衰期（T1/2）为13.1至24.1小时。在所研究的剂量水平中，均观察到暴露量（Cmax和AUC0-24）与剂量呈比例增加（图1）。第15天观察到类似的药代动力学特征。累积指数（AUCDay15/AUCDay1）为1.2至2.2，表明多次给药后药物累积量不大。

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本研究对选择性小分子 1A 类磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂 pictilisib 在大鼠、犬和人体内单次口服给药后，分别以 30 mg/kg、5 mg/kg 和 60 mg 的目标剂量进行了吸收、代谢和排泄方面的表征。结果表明，pictilisib 在不同物种中均能被迅速吸收，Tmax 均小于 2 小时。在体循环中，所有物种中，pictilisib 占总放射性的主要成分，超过 86.6%。在大鼠、犬和人体内，尿液和粪便中回收的 pictilisib 及其相关放射性分别占 98%、80% 和 95%，其中不足 2% 经尿液排出，其余均经粪便排出。在大鼠和犬体内，超过 40% 的药物相关放射性经胆汁排出，表明胆汁排泄是主要的排泄途径。未代谢的 pictilisib 在大鼠和犬的胆汁中含量较少。在大鼠中，胆汁中的主要代谢产物是吲唑部分氧化的O-葡萄糖醛酸苷（M20，占剂量的21%），而在犬中则是氧化哌嗪环开环代谢产物M7（占剂量的10.8%）。在大鼠胆汁中检测到的新型代谢产物是氧化谷胱甘肽（GSH）结合物（M18、M19），提示pictilisib可能生成活性中间体。核磁共振（NMR）进一步证实M18的结构为吲唑环部分上的N-羟基化和GSH结合代谢物。Xenobiotica. 2021 Jul;51(7):796-810. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33938357/

安全性和耐受性[10]
Pictilisib 在 330mg 剂量（21/28 给药方案）下耐受性良好；大多数不良事件为轻度至中度，无治疗相关死亡（表 2）。在评估的剂量水平下，21/28 和 28/28 给药方案的毒性特征似乎没有显著差异。发生率 ≥10% 的治疗相关不良事件包括：恶心、腹泻、呕吐、疲乏、味觉障碍、食欲下降和皮疹。除 450mg 剂量组出现 2 例 3 级皮疹的剂量限制性毒性 (DLT) 外，该剂量组的第三例患者还出现了 2 级皮疹；尽管如此，该患者仍接受了 8 个月的 Pictilisib 治疗，并同时服用口服抗组胺药和润肤剂。接受每日一次 330mg（28/28 方案）治疗的 10 例患者中，2 例出现 1 级或 2 级皮疹，2 例出现 3 级皮疹（发生在剂量限制性毒性定义窗口期之后）；这些皮疹均在停药和使用润肤剂、皮质类固醇等支持性药物后消退。
其他具有临床意义的 ≥3 级药物相关不良事件包括 4 级高血糖（n=1，130mg）和 3 级肺炎（n=1，340mg）。该 4 级高血糖为短暂性，无临床显著症状、体征或酸中毒，发生于一名患有胆管癌且既往接受过胰十二指肠切除术的患者，该患者在事件发生前 2 天开始服用小剂量泼尼松龙。一名曾接受胸部放疗的乳腺癌患者在第一个治疗周期结束时出现 3 级肺炎，表现为 1 级呼吸困难、DLCO 降低以及高分辨率 CT (HRCT) 显示磨玻璃样改变；停药 2 周并同时使用泼尼松龙后，这些症状缓解。当重新以 240mg 的剂量使用 pictilisib 时，呼吸困难和 HRCT 改变复发；由于疾病进展，永久停用 pictilisib 后，这些症状再次缓解。

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剂量限制性毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) [10]
每日一次 450mg（21/28 方案）的 MTD 被超过，2 例患者出现 3 级皮疹的 DLT。这是一种斑丘疹，覆盖 70-80% 的体表面积，在开始每日服用 pictilisib 约 2 周后出现，并在停药 2 周后自行消退。在每日一次330毫克（21/28给药方案）的治疗方案中，7例患者中有1例出现3级斑丘疹，其发病和消退的时间模式相似；这也被判定为剂量限制性毒性（DLT）。在28/28给药方案中，未观察到DLT。

[1]. GDC-0941, a novel class I selective PI3K inhibitor, enhances the efficacy of RP-56976 in human breast cancer models by increasing cell death in vitro and in vivo.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3901-11. .

[2]. Quantitative MRI establishes the efficacy of PI3K inhibitor (GDC-0941) multi-treatments in PTEN-deficient mice lymphoma.Anticancer Res. 2012 Feb;32(2):415-20.

[3].The novel dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0941 synergizes with the MEK inhibitor U0126 in non-small cell lung cancer cells.Mol Med Report. 2012 Feb;5(2):503-8.

[4]. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec;96(12):E1934-43.

[5]. The identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer. J Med Chem. 2008 Sep 25;51(18):5522-32.

[6]. The synergistic interaction of MEK and PI3K inhibitors is modulated by mTOR inhibitio. Br J Cancer. 2012 Apr 10;106(8):1386-94.

[7]. Effect of PI3K- and mTOR-specific inhibitors on spontaneous B-cell follicular lymphomas in PTEN/LKB1-deficient mice. Br J Cancer. 2011 Mar 29;104(7):1116-25.

[8]. Biological properties of potent inhibitors of class I phosphatidylinositide 3-kinases: from PI-103 through PI-540, PI-620 to the oral agent GDC-0941. Mol Cancer Ther. 2009 Jul;8(7):1725-38.

[9]. Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell. 2009 May 5;15(5):429-40.

[10]. First-in-human phase I study of pictilisib (GDC-0941), a potent pan-class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res . 2015 Jan 1;21(1):77-86.

Pictrelisib 是一种磺酰胺类化合物，由吲唑、吗啉和甲基磺酰基取代的哌嗪环与噻吩并嘧啶环连接而成。它是一种 EC 2.7.1.137（磷脂酰肌醇 3-激酶）抑制剂。它是一种磺酰胺类化合物，属于哌嗪类、吗啉类、吲唑类和噻吩并嘧啶类化合物。
Pictelisib 已用于多种癌症的临床试验，包括实体瘤、乳腺癌、晚期实体瘤、转移性乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤等。
Pictelisib 是一种 I 类磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，pictilisib 以 ATP 竞争性方式选择性地与 PI3K 结合，抑制第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸 (PIP3) 的产生以及 PI3K/Akt 信号通路的激活。这可能导致易感肿瘤细胞群的生长、迁移和存活受到抑制。PI3K/Akt 信号通路的激活通常与肿瘤发生相关；PI3K/Akt 信号通路的失调可能导致肿瘤对多种抗肿瘤药物产生耐药性。

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目的：多西他赛是治疗乳腺癌的一线标准化疗药物。磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是一类脂质激酶，可调节乳腺肿瘤细胞的生长、迁移和存活。本研究旨在确定口服生物利用度高的I类选择性PI3K抑制剂GDC-0941是否能增强多西他赛在体外和体内人乳腺癌模型中的抗肿瘤活性。实验设计：选取25株代表HER2阳性、管腔型和基底型乳腺癌亚型的乳腺肿瘤细胞系，分别用GDC-0941、多西他赛或二者联合用药处理，并检测细胞活力、PI3K通路标志物的调控以及细胞凋亡的诱导情况。同时，在非转化型MCF10A人乳腺上皮细胞中评估了药物联合用药对细胞活力的影响。本研究采用人源乳腺癌细胞系异种移植模型和患者来源肿瘤模型，评估了GDC-0941和多西他赛在体内的疗效。结果：GDC-0941与多西他赛联合用药可降低体外培养的乳腺肿瘤细胞系的细胞活力，但药物协同作用的程度不一。与未转化的MCF10A细胞相比，两种药物联合用药在部分肿瘤细胞系中产生了更强的协同效应，而这种效应并非由乳腺癌亚型预测。在异种移植模型中，GDC-0941增强了多西他赛的抗肿瘤活性，两种药物联合用药后1小时内即可观察到最大疗效。 GDC-0941 与多西他赛联合治疗时，可增加有丝分裂停滞细胞的凋亡率。结论：GDC-0941 通过增加乳腺癌模型中药物诱导的细胞凋亡来增强多西他赛的疗效。[1]

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目的：利用纵向磁共振成像 (MRI) 方案，评估磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 抑制剂多次治疗对磷酸酶和张力蛋白同源物 (Pten) 缺陷型基因工程小鼠癌症模型中自发性肿瘤的疗效。材料和方法：使用 3D MRI，在 Pten(+/-)Lkb1(+/hypo) 小鼠品系中，对 PI3K 抑制剂 GDC-0941 (75 mg/kg) 重复治疗前、治疗期间和治疗后 B 细胞滤泡性淋巴瘤的生长进行定量分析。结果：治疗前平均线性肿瘤生长速率为16.5±12.8 mm³/周。重复给予GDC-0941 28天，中间间隔21天“停药期”，平均肿瘤消退率为41±7%。第二次治疗（并非永久性细胞毒性治疗）结束后，肿瘤以平均40.1±15.5 mm³/周的线性生长速率重新生长。未发现化疗耐药性。结论：该方案可适应复杂的给药方案，并可联合不同的癌症疗法。与终末评估方法相比，该方案减少了生物学变异性问题，并减少了10倍的小鼠数量。该方案是临床前疗效研究和在研究基因功能时对分子特征明确的小鼠模型进行表型分析的理想选择。[2]

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肺癌是一种预后不良的恶性肿瘤，因此人们一直在寻找新的治疗方法。 PI3K/Akt/mTOR 和 Ras/raf/Erk 通路是肿瘤生长和存活的关键调控因子。本研究采用 MTT 法、流式细胞术和蛋白质印迹法评估了这些通路在肺癌细胞中的作用。我们发现，GDC-0941 治疗在两种吉非替尼耐药的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系 A549 和 H460 中均显示出高效的抗肿瘤活性。此外，与携带野生型 PIK3CA 的 A549 细胞相比，携带 PIK3CA 激活突变的 H460 细胞对 GDC-0941 更为敏感。而且，GDC-0941 与 U0126 联合使用可显著抑制细胞生长、诱导 G0/G1 期阻滞并促进细胞凋亡。联合治疗的抗肿瘤活性可能归因于PI3K/Akt/mTOR和Ras/raf/Erk通路同时阻断所诱导的G0-G1期调节因子、凋亡相关蛋白和真核翻译起始因子4B (eIF4B)的改变。总之，本研究表明多靶点干预是治疗肿瘤最有效的方法。此外，使用GDC-0941和MEK抑制剂阻断PI3K、mTOR和Erk通路显示出治疗吉非替尼耐药性非小细胞肺癌的潜力。[3]

C23H27N7O3S2

513.6356

513.161

C, 53.78; H, 5.30; N, 19.09; O, 9.34; S, 12.49

957054-30-7

Pictilisib dimethanesulfonate;957054-33-0

17755052

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

687.7±65.0 °C at 760 mmHg

369.7±34.3 °C

0.0±2.1 mmHg at 25°C

1.753

2.04

144.17

1

10

5

35

832

0

O=S(C)(N1CCN(CC2=CC3N=C(C4C5=C(NN=C5)C=CC=4)N=C(C=3S2)N2CCOCC2)CC1)=O

LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H27N7O3S2/c1-35(31,32)30-7-5-28(6-8-30)15-16-13-20-21(34-16)23(29-9-11-33-12-10-29)26-22(25-20)17-3-2-4-19-18(17)14-24-27-19/h2-4,13-14H,5-12,15H2,1H3,(H,24,27)

4-(2-(1H-indazol-4-yl)-6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine

Pictrelisib; Pictilisib; RG7321; 957054-30-7; GDC-0941; PICTILISIB; Pictrelisib; 4-(2-(1H-Indazol-4-yl)-6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morpholine; GDC 0941; 2-(1H-Indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonylpiperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine; RG-7321; RG 7321; GDC-0941; GDC 0941; GDC0941; GNE0941; GNE-0941; GNE 0941

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~44 mg/mL (85.66 mM)
Water: <1 mg/mL (slightly soluble or insoluble)
Ethanol: <1 mg/mL (slightly soluble or insoluble)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.87 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.87 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2%DMSO+30%PEG 300+5%Tween 80+ddH2O: 5mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 5 mg/mL (9.73 mM) in 0.5% MC 0.5% Tween-80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。