| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 2mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
H3 receptor ( Ki = 0.16 nM ); H3 receptor ( EC50 = 1.5 nM )
Pitolisant (BF2.649) exhibits competitive antagonistic (Ki = 0.16 nM) and inverse agonistic (EC50 = 1.5 nM) behaviors upon stimulation of guanosine 5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding to this receptor. Its intrinsic activity is approximately 50% greater than that of ciproxifan. Pitolisant has an IC50 value of 26.4±4.5 nM, which is sufficient to remove [125I]iodoproxyfan binding from mouse brain cortical membranes. TaKing into account the Kd value of the radioligand (161±9 pM), the deduced Ki value for Pitolisant is 14±1 nM. Pitolisant, with an IC50 value of 4.2±0.2 nM, displaces [125I]iodoproxyfan binding from the membranes of rat glioma C6 cells that express the human H3 receptor stably. Pitolisant's calculated Ki value is 2.7±0.5 nM when the radioligand's Kd value of 50±4 pM is taken into account. With a Hill coefficient near unity and an IC50 value of 330±68 nM, pitolisant gradually reverses this response, resulting in a Ki value of 17±4 nM. Pitolisant reduces basal-specific [35S]GTPγS binding to membranes in a dose-dependent manner; the maximal effect is equivalent to 75±1% of basal-specific binding, with an EC50 value of 1.5±0.1 nM[1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在刺激鸟苷 5'-O-(3-[35S]硫代)三磷酸与该受体结合时，Pitolisant (BF2.649) 表现为 Ki 值为 0.16 nM 的竞争性拮抗剂和 EC50 的反向激动剂值为 1.5 nM，内在活性比环丙昔芬高约 50%。 Pitolisant 取代小鼠脑皮质膜上的 [125I]iodoproxyfan 结合，IC50 值为 26.4±4.5 nM。考虑到放射性配体的 Kd 值 (161±9 pM)，Pitolisant 的推导 Ki 值为 14±1 nM。 Pitolisant 取代稳定表达人 H3 受体的大鼠神经胶质瘤 C6 细胞膜上的 [125I]iodoproxyfan 结合，IC50 值为 4.2±0.2 nM。考虑到放射性配体的 Kd 值 (50±4 pM)，Pitolisant 的推导 Ki 值为 2.7±0.5 nM。 Pitolisant 逐渐逆转这种反应，Hill 系数接近 1，IC50 值为 330±68 nM，导致 Ki 值为 17±4 nM。 Pitolisant 引起与膜的基础特异性 [35S]GTPγS 结合的剂量依赖性减少，最大效果相当于基础特异性结合的 75±1%，EC50 值为 1.5±0.1 nM[1]。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
在单剂量奥氮平 (2 mg/kg bw) 前 30 分钟给予 Pitolisantat 单剂量 10 mg/kg 也显着影响 FST 中的不动时间。与对照组在 FST 中确定的时间相比，随后对小鼠施用上述药物序列统计上显着增加了不动的持续时间。它也减少了运动活动。相反，在亚慢性治疗中两种药物（Pitolisant 10 mg/kg bw，30 分钟后奥氮平 2 mg/kg bw，4 小时后奥氮平 2 mg/kg bw）给药 15 次后获得的结果表明，给药先服用 Pitolisant，然后服用奥氮平，可平衡小鼠的运动活动；与仅施用 Pitolisant 的对照组的运动水平相比。更重要的是，这种药物组合显着地将不动时间缩短至小鼠强迫游泳试验中对照组获得的水平[单向方差分析； F(3,20)=4.226,P=0.0181][2]。在调节阶段给予 Pitolisant (10 mg/kg) 的大鼠在配对纹理上停留 502±94 秒，该值与对照组没有统计学差异，表明 Pitolisant 不支持位置偏好[3]。
单独给予Pitolisant（10 mg/kg，腹腔注射）15天，对小鼠强迫游泳实验中的不动时间无显著影响，表明其本身无抗抑郁样或致抑郁样作用。 单独给予Pitolisant（10 mg/kg，腹腔注射）在单次或15天给药后，不影响小鼠的自主活动。 当与奥氮平（2 mg/kg，腹腔注射，每日两次）联合给药15天时，Pitolisant逆转了奥氮平诱导的强迫游泳实验中不动时间的增加，使其恢复至对照组水平。 Pitolisant联合给药也使由慢性奥氮平治疗引起的自主活动减少恢复正常。 在20小时自发活动监测中，单独给予Pitolisant与对照组相比，未改变正常的昼夜活动模式。 Pitolisant与奥氮平联合给药部分补偿了奥氮平引起的自发活动减少，特别是在黑暗（活跃）期。 Pitolisant（10 mg/kg，腹腔注射，14天）预防了慢性奥氮平给药诱导的血清甘油三酯水平显著升高，使甘油三酯水平恢复至对照值。 |
| 酶活实验 |
有 [35S]GTPγS 结合的检测方法。使用在冰冷缓冲液（50 mM Tris/HCl，pH 7.4）中匀浆后稳定表达人 H3 受体（约 400 fmol/mg 蛋白质）的 CHO-K1 细胞。将匀浆离心两次（20,000g，4°C，10 分钟）后，将最终沉淀重悬于 50 倍体积的缓冲液中。含有 550 μg 蛋白质的膜用 1 U/mL 腺苷脱氨酶预处理，然后在 25°C 下与 0.1 nM [35S] GTPηS 和待检查的药物一起在 25°C 下孵育 60 分钟。体积为 1 mL 的检测缓冲液，其中含有 10 μM GDP、50 mM Tris/HCl、50 mM NaCl、5 mM MgCl2 和 0.02% 牛血清白蛋白（pH 7.4）。使用 10 μM 非放射性 GTPγS 确定非特异性结合。通过 GF/B 玻璃纤维过滤器快速过滤并在真空下结束孵育。冰冷的水清洗后，使用液体闪烁光谱法来量化过滤器上捕获的放射性。竞争性对抗的衡量标准也相同。本质上，稳定表达人 H3 受体（约 600 fmol/mg 蛋白质）的 HEK-293 细胞膜（10 μg 蛋白质）与缓冲液（50 mM Tris/HCl）中的 Pitolisant 一起预孵育、pH 7.4、10 mM MgCl2、100 mM NaCl 和 10 μM GDP）在 96 孔微孔板中。室温 (19–20°C) 下轻轻搅拌 30 分钟，然后添加 0.1 nM [35S]GTPηS（最终体积 200 μL）。使用浓度为 10 μM 的非放射性 GTPγS 来测量非特异性结合。在 Multiscreen MAFCOB50 微孔板上，一式三份进行孵育，30 分钟后通过真空快速过滤终止。液体闪烁光谱法对过滤器上捕获的放射性进行计数[1]。
|
| 动物实验 |
小鼠：本研究采用体重20-22克的成年雌性瑞士白化小鼠。1%吐温80混悬液中含有奥氮平或匹托利桑。急性实验在化合物或溶剂腹腔注射前30分钟开始。匹托利桑和奥氮平分别间隔15分钟给药。亚慢性给药实验分别在上午9:00左右进行（对照组注射0.2 mL吐温80，匹托利桑组注射10 mg/kg体重的匹托利桑，奥氮平组注射2 mg/kg体重的奥氮平，匹托利桑+奥氮平组注射10 mg/kg体重的匹托利桑，15分钟后再注射2 mg/kg体重的奥氮平），以及下午1:00左右进行（奥氮平组和匹托利桑+奥氮平组）。大鼠：雄性Wistar大鼠（220-300 g）分别接受赋形剂（1%甲基纤维素，口服）、匹托利桑（10 mg/kg，口服）或右旋安非他明（2.5 mg/kg，腹腔注射，溶于生理盐水）。90分钟后，将大鼠断头，取出伏隔核，称重，置于液氮中冷冻，并保存于-80℃。用1 mL 0.4 N高氯酸/2.7 mM EDTA溶液匀浆组织。离心（8000 rpm，20 min，4℃）后，取上清液进行高效液相色谱-电化学检测分析。测定二羟基苯乙酸 (DOPAC)、高香草酸 (HVA) 和多巴胺 (DA) 的组织浓度，并计算相应的比值 (DOPAC/DA, HVA/DA)。
动物：使用成年雌性瑞士白化小鼠 (20–22 g)。 药物制剂：匹托利桑悬浮于 1% Tween 80 溶液中。 剂量：10 mg/kg 体重。 给药途径：腹腔注射 (ip)。 给药方案：在研究奥氮平作用逆转的实验中，匹托利桑在每日首次注射奥氮平 (2 mg/kg，腹腔注射) 前 15 分钟给药。该联合治疗方案每日两次（约上午 9:00 和下午 1:00），连续 14-15 天。 匹托利桑仅与早晨的奥氮平剂量同时给药。 对照组按照相同方案分别接受赋形剂（1%吐温80）或单独使用匹托利桑。 行为学测试：在第1天（急性期）和第15天（亚慢性期）评估强迫游泳试验和运动活性。使用RFID系统（TraffiCage）从第14天下午1:00至第15天上午9:00持续监测自发活动。 生化分析：在第16天，经过15个给药周期后，处死小鼠，采集血液，并使用标准酶法分光光度试剂盒测定血清甘油三酯水平。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
匹托利桑口服后吸收迅速且良好，吸收率可达90%。健康受试者口服20 mg匹托利桑后，血药浓度峰值（Cmax）约为30 ng/mL。每日一次口服35.6 mg匹托利桑后，平均稳态血药浓度峰值（Cmax）和曲线下面积（AUC）分别为73 ng/mL和812 ng·hr/mL。达峰时间（Tmax）通常在给药后约3小时达到。重复给药后，通常在给药5-6天后达到稳态血浆浓度，但据报道，个体间达到稳态所需时间差异较大。匹托利桑的绝对生物利用度尚未确定。 经肝脏代谢后，约63%的总消除量通过肾脏排泄进入尿液，以无活性的非结合代谢物BP2.951和甘氨酸结合代谢物的形式排出。约25%的总给药剂量以代谢物的形式通过呼气排出，少量（<3%）药物可从粪便中回收。 健康成年男性单次和多次口服1至240 mg匹托利桑后，表观分布容积（V/F）范围为1100至2825 L。匹托利桑被认为在红细胞和血浆中分布均匀。在大鼠和猴子静脉注射匹托利桑后，稳态表观分布容积约为体液总量的10倍。匹托利桑能穿过血脑屏障和胎盘，并在大鼠乳汁中被发现。 单次口服35.6 mg匹托利桑后，其表观口服清除率（CL/F）为43.9 L/hr。预计清除率会随着年龄的增长而降低。 代谢/代谢物 匹托利桑主要在肝脏中通过CYP2D6代谢，少量通过CYP3A4代谢。主要的非结合代谢物是BP2.941（哌啶N-氧化物）和BP2.951（5-氨基戊酸）。代谢物可进一步与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，并发生少量氧化。匹托利桑的大多数代谢物不保留显著的药理活性。此外，还鉴定出几种结合代谢物；主要结合型非活性代谢物是O-去烷基化不饱和匹托利桑酸代谢物的甘氨酸结合物和单羟基不饱和匹托利桑酮代谢物的葡萄糖醛酸苷。由于匹托利桑在肝脏中广泛代谢，肝功能受损时，其全身暴露量可能升高，从而增加药物不良反应的发生率。建议中度肝功能损害患者调整匹托利桑的剂量。 生物半衰期 匹托利桑的血浆半衰期为10-12小时。单次服用35.6 mg后，匹托利桑的中位半衰期约为20小时。 该研究指出，与单独服用相比，健康志愿者同时服用匹托利桑和奥氮平并未显著改变两种药物的血浆浓度。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在匹托利桑治疗发作性睡病患者的安慰剂对照试验中，少数患者在治疗期间出现轻微的血清转氨酶升高，但酶升高的发生率与安慰剂组相似。在注册前试验中，未发现匹托利桑引起的临床明显肝损伤或伴有黄疸的血清转氨酶升高病例。自2017年在欧洲和2020年在美国获批以来，尚无文献报道匹托利桑引起的临床明显肝损伤。 可能性评分：E（不太可能是伴有黄疸的急性肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于匹托利桑在哺乳期临床应用的信息。然而，母乳中的含量似乎很低，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。如果母亲需要使用匹托利桑，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多安全性数据之前，应在母乳喂养期间密切监测婴儿，同时使用匹托利桑。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 匹托利桑的血清蛋白结合率约为 91% 至 96%。匹托利桑主要与血清白蛋白和 α-1 糖蛋白结合。 根据引用的文献，在所用剂量（10 mg/kg，腹腔注射）下，匹托利桑 被报道具有活性，但未见不良反应。该研究本身并未观察到单独使用匹托利桑治疗的小鼠出现任何明显的毒性作用或行为或甘油三酯水平的显著变化。 |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
药效学
匹托利桑通过增强中枢神经系统中的组胺能信号传导来促进发作性睡病患者的觉醒。它与H1、H2或H4受体的结合并不显著。在伴有或不伴有猝倒的发作性睡病患者中，匹托利桑治疗与觉醒水平和持续时间的改善以及日间警觉性的提高相关，这些改善通过维持觉醒能力（例如，维持觉醒测试（MWT）和Epworth嗜睡量表（ESS）评分）和注意力（例如，持续注意力反应任务（SART））的客观指标进行评估。匹托利桑还改善了发作性睡病相关猝倒的频率和严重程度。匹托利桑作为hERG通道阻滞剂发挥作用。在两项QT间期研究中，超治疗剂量的匹托利桑（治疗剂量的3-6倍，即108毫克至216毫克）导致QTc间期轻度至中度延长（10-13毫秒）。 匹托利桑是组胺H₃受体（H₃R）的选择性反向激动剂/拮抗剂。 H₃受体是一种突触前自身受体，可抑制组胺的合成/释放；同时也是一种异源受体，可抑制其他神经递质（如血清素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱）的释放。 本研究提出的机制是，匹托利桑通过阻断H₃R，增加大脑中组胺能（以及可能其他神经递质）的张力，这可能抵消由……引起的镇静、抑郁样行为和代谢紊乱。奥氮平通过阻断H₁受体发挥作用。 该研究表明，匹托利桑有望成为一种辅助药物，用于对抗非典型抗精神病药物（奥氮平）治疗初期出现的某些行为（镇静、抑郁样症状）和代谢（甘油三酯升高）副作用。 |
| 分子式 |
C17H26CLNO
|
|---|---|
| 分子量 |
295.8474
|
| 精确质量 |
295.17
|
| 元素分析 |
C, 69.02; H, 8.86; Cl, 11.98; N, 4.73; O, 5.41
|
| CAS号 |
362665-56-3
|
| 相关CAS号 |
Pitolisant hydrochloride; 903576-44-3; Pitolisant oxalate; 362665-57-4
|
| PubChem CID |
9948102
|
| 外观&性状 |
Colorless to light yellow liquid
|
| LogP |
4.103
|
| tPSA |
12.47
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
20
|
| 分子复杂度/Complexity |
235
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H]
|
| InChi Key |
NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C17H26ClNO/c18-17-9-7-16(8-10-17)6-4-14-20-15-5-13-19-11-2-1-3-12-19/h7-10H,1-6,11-15H2
|
| 化学名 |
1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]piperidine
|
| 别名 |
FUB-649; BF2649; FUB649; BF-2649; FUB 649; BF2.649; B F2649; Pitolisant; Tiprolisant; Pitolisant HCl; Pitolisant hydrochloride
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~66 mg/mL (~198.6 mM)
Water: ~66 mg/mL Ethanol: ~66 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.45 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.3801 mL | 16.9005 mL | 33.8009 mL | |
| 5 mM | 0.6760 mL | 3.3801 mL | 6.7602 mL | |
| 10 mM | 0.3380 mL | 1.6900 mL | 3.3801 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Safety and Efficacy of Pitolisant on Excessive Daytime Sleepiness and Other Non-Muscular Symptoms in Patients With Myotonic Dystrophy Type 1
CTID: NCT04886518
Phase: Phase 2 Status: Active, not recruiting
Date: 2024-02-05
Effect of Pitolisant (10 mg·kg−1, i.p.) or Modafinil (120 mg·kg−1, i.p.) on dopamine levels in microdialysates of rat nucleus accumbens core.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
|---|
Effects of Pitolisant, Modafinil or cocaine on spontaneous locomotor activity in male Wistar rats.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
Effects of Pitolisant, Modafinil, cocaine or nicotine on the acquisition of place preference in male Wistar rats.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
Effect of a Pitolisant (5 mg·kg−1, i.p.) pretreatment on the time course (A) and cumulated horizontal locomotor activity over 90 min (B) of vehicle or cocaine-treated (10 mg·kg−1, s.c.) mice.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
|---|
(A) Group mean infusions of Pitolisant (filled circles), saline (empty circles) and of cocaine (filled squares).Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
(A) Mean percent cocaine lever presses as a function of Pitolisant or cocaine dose.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
Effect of Pitolisant and morphine chronic treatment on body weight (A) and withdrawal symptoms 48 h following last administration.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
|---|
Effects of acute or repeated administrations of Pitolisant (10 mg·kg−1, i.p.) or Modafinil (64 mg·kg−1, i.p.) on locomotor activity in male Wistar rats.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
Conditioned hyperlocomotion elicited by Modafinil in the cue-associated environment 72 h after five locomotor recording sessions in male Wistar rats.Br J Pharmacol.2013 Jun;169(3):632-44. |
Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
