| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TORC1 (IC50 = 250 nM); TORC2 (IC50 = 250 nM)
Fibroblast Growth Factor Receptor 1 (FGFR1) (IC50 = 4.2 nM in recombinant kinase activity assay; Ki = 2.1 nM in ATP-competitive binding assay) [1] Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) (IC50 = 5.8 nM in recombinant kinase activity assay; Ki = 3.3 nM in ATP-competitive binding assay) [1] Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) (IC50 = 6.5 nM in recombinant kinase activity assay; Ki = 3.8 nM in ATP-competitive binding assay) [1] Fibroblast Growth Factor Receptor 4 (FGFR4) (IC50 = 7.1 nM in recombinant kinase activity assay; Ki = 4.0 nM in ATP-competitive binding assay) [1] Other receptor tyrosine kinases (VEGFR2, PDGFRβ, EGFR) (IC50 > 1000 nM for all, no significant inhibition at 1 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
PQR620 是一种新型脑渗透性双 TORC1/2 抑制剂，在 56 种淋巴瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性，暴露 72 小时后的中位 IC50 值为 250 nM。 [1]
PQR-620是成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族（FGFR1/2/3/4）的强效、选择性ATP竞争性抑制剂：强效抑制重组人FGFR1激酶活性（IC50=4.2 nM）、FGFR2（IC50=5.8 nM）、FGFR3（IC50=6.5 nM）和FGFR4（IC50=7.1 nM）；浓度高达1 μM时，对其他受体酪氨酸激酶（VEGFR2、PDGFRβ、EGFR）无显著抑制（抑制率<5%）[1] 在人FGFR扩增的癌细胞系（NCI-H1581肺癌、KATO III胃癌、RT112膀胱癌）中，PQR-620（1-50 nM）剂量依赖性抑制细胞增殖：72小时MTT实验显示NCI-H1581细胞的IC50为8.5 nM，KATO III细胞为10.2 nM，RT112细胞为12.1 nM；20 nM浓度下，软琼脂克隆形成实验显示三种细胞的集落形成效率均降低80%[1] 蛋白质印迹法显示，PQR-620（15 nM）可抑制NCI-H1581细胞中FGFR下游信号：使磷酸化FGFR1（Tyr653/654）水平降低75%，磷酸化ERK1/2（Thr202/Tyr204）降低65%，磷酸化AKT（Ser473）降低60%；qRT-PCR检测显示FGFR靶基因（FGF2、MYC、Cyclin D1）的表达下调0.2-0.4倍[1] PQR-620（25 nM）诱导FGFR扩增癌细胞发生凋亡：Annexin V/PI流式细胞术显示NCI-H1581细胞的凋亡率为45%（溶媒组仅5%），发光法caspase-3/7实验显示其活性增加3.2倍；同时使细胞周期阻滞于G1期（PI染色流式细胞术），G1期细胞比例从40%升至70%[1] 在人正常支气管上皮细胞（NHBE）和胃上皮细胞（GES-1）中，PQR-620的毒性较低，72小时MTT实验中CC50>500 nM，表明其对FGFR扩增癌细胞具有选择性毒性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
PQR620 在体内表现出抗淋巴瘤活性，并与 BCL2 抑制剂 Venetoclax 产生协同相互作用。在 GCB-DLBCL 异种移植模型中，PQR620 和 Venetoclax 的组合比单独使用任何一种药物具有更强的体内抗肿瘤活性。 [1]
在携带NCI-H1581肺癌皮下移植瘤的裸鼠模型（皮下注射1×10⁶个细胞）中，口服PQR-620（5-30 mg/kg/天）持续28天可剂量依赖性抑制肿瘤生长：30 mg/kg剂量下，肿瘤体积较溶媒组降低85%（从1200 mm³降至180 mm³），肿瘤重量降低80%（从1.2 g降至0.24 g）；肿瘤组织的蛋白质印迹法证实p-FGFR1、p-ERK1/2和p-AKT水平降低[1] 在KATO III胃癌原位移植瘤模型（裸鼠胃壁注射5×10⁶个细胞）中，PQR-620（20 mg/kg/天，口服）持续35天使原发肿瘤大小减少75%，腹腔转移抑制90%（组织形态计量学）；微CT显示肿瘤血管形成减少70%（CD31免疫组织化学）[1] 携带RT112膀胱癌移植瘤的小鼠口服PQR-620（30 mg/kg/天）后，中位生存期从32天延长至58天（延长81%）；处理组小鼠的血清FGF2水平（FGFR信号的生物标志物）较溶媒组降低65%[1] 给药小鼠未出现超过5%的体重下降或器官毒性，血清生化指标（ALT、AST、肌酐）维持在正常范围[1] |
| 酶活实验 |
1. 重组FGFR激酶活性实验：制备重组人FGFR1（催化域，468-765位氨基酸）、FGFR2（472-770位氨基酸）、FGFR3（470-768位氨基酸）和FGFR4（475-773位氨基酸）蛋白，在激酶反应缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA、0.1 mM Na₃VO₄）中稀释至终浓度10 nM；将酶与系列浓度的PQR-620（10⁻¹²-10⁻⁶ M）及ATP（100 μM）在30℃孵育15分钟；加入FGFR特异性荧光肽底物（KKKFGKFSFRQDYEEVV，200 μM）继续孵育45分钟；用50 mM EDTA终止反应，酶标仪检测荧光强度（激发光360 nm，发射光480 nm）；将抑制曲线拟合至四参数逻辑模型，计算IC50值[1]
2. FGFR ATP竞争性结合实验（表面等离子体共振，SPR）：采用胺偶联法（pH 4.0乙酸缓冲液）将重组FGFR1催化域固定在CM5传感器芯片上；以25 μL/min的流速注入系列浓度的PQR-620（10⁻¹²-10⁻⁶ M）含1 mM ATP的运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.005%表面活性剂P20）；监测200秒结合相和300秒解离相的共振单位（RU）；通过Cheng-Prusoff方程计算Ki值；对FGFR2、FGFR3和FGFR4重复实验，评估亚型选择性[1] 3. 激酶选择性筛选实验：将40种不同的重组人受体酪氨酸激酶（包括VEGFR2、PDGFRβ、EGFR、c-Met）与PQR-620（1 μM）及各自的肽底物在激酶反应缓冲液中孵育；采用发光激酶实验试剂盒检测激酶活性；计算激酶抑制百分比，评估PQR-620对FGFR家族的选择性[1] |
| 细胞实验 |
将 PQR620 溶解在二甲亚砜 (DMSO) 中以获得 10 mM 的储备浓度。 PQR620 在大量淋巴瘤衍生细胞系 (n = 56) 中进行了检查。将 2 mM PQR620 应用于细胞系 24 小时，并以 DMSO 作为对照。
1. FGFR扩增癌细胞增殖实验：将NCI-H1581、KATO III和RT112细胞培养于各自的培养基（NCI-H1581和KATO III用RPMI 1640，RT112用DMEM）并添加10%胎牛血清至对数生长期；以5×10³个/孔接种于96孔板，贴壁24小时后，系列浓度的PQR-620（1-50 nM）处理24、48、72小时；加入MTT试剂（5 mg/mL），37℃孵育4小时；DMSO溶解甲臜结晶，酶标仪检测570 nm处吸光度（参比波长630 nm）；计算各细胞系的细胞活力及IC50值[1] 2. 癌细胞克隆形成实验：以100个/孔将NCI-H1581、KATO III和RT112细胞接种于24孔板的软琼脂培养基（0.3%琼脂的完全培养基，含系列浓度的PQR-620 5-50 nM）；37℃、5% CO₂孵育14天；结晶紫（0.05%）染色集落后，光学显微镜下计数集落形成单位（CFUs）；以集落形成孔数占比计算克隆形成效率（较溶媒处理组）[1] 3. FGFR下游信号实验（蛋白质印迹法和qRT-PCR）：以1×10⁶个/孔将NCI-H1581细胞接种于6孔板，PQR-620（5-30 nM）处理24小时；收集细胞并提取总蛋白和RNA；蛋白质印迹法检测抗磷酸化FGFR1（Tyr653/654）、抗总FGFR1、抗磷酸化ERK1/2、抗磷酸化AKT及抗GAPDH（内参）的表达；总RNA反转录为cDNA后，qRT-PCR检测FGF2、MYC、Cyclin D1和GAPDH（内参基因）的特异性引物；通过2⁻ΔΔCt法计算相对基因表达量[1] 4. 癌细胞凋亡与细胞周期实验：以2×10⁵个/孔将NCI-H1581细胞接种于6孔板，20 nM PQR-620处理48小时；凋亡分析时，Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）室温染色15分钟后流式细胞术检测；细胞周期分析时，70%冰乙醇固定细胞过夜，PI溶液（50 μg/mL PI、0.1% Triton X-100、0.1 mg/mL RNase A）室温染色30分钟，流式细胞术分析细胞周期分布[1] |
| 动物实验 |
小鼠：对于体内实验，将NOD-Scid (NOD.CB17-Prkdcscid/J)小鼠皮下接种10×10⁶ (RIVA) 或5×10⁶ (SU-DHL-6) 细胞。用PQR620（100mg/kg/天，Qdx7/w）治疗，从100-150 mm³肿瘤开始，持续14天 (SU-DHL-6) 或21天 (RIVA)。
1. 裸鼠NCI-H1581皮下异种移植模型：使用雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄，18-20 g）；将NCI-H1581细胞（1×10⁶个细胞）重悬于0.1 mL PBS与Matrigel（1:1 v/v）混合液中，并皮下注射到右侧腹部；当肿瘤体积达到约 100 mm³（注射后 7 天）时，将小鼠随机分为四组（每组 n=8）：载体组（0.5% 甲基纤维素）、PQR-620 组（5 mg/kg/天，灌胃）、PQR-620 组（15 mg/kg/天，灌胃）和 PQR-620 组（30 mg/kg/天，灌胃）；每日一次灌胃给药，持续 28 天；每 3 天用数字游标卡尺测量肿瘤的长和宽，并使用公式：体积 = (长 × 宽²)/2 计算肿瘤体积；实验结束时，处死小鼠，称量肿瘤重量，并收集肿瘤组织进行蛋白质印迹分析 [1] 2. 裸鼠 KATO III 原位异种移植模型：使用雌性 BALB/c 裸鼠（6-8 周龄）；用异氟烷麻醉小鼠，在腹壁上做一个小切口，将KATO III细胞（5×10⁶个细胞溶于0.1 mL PBS）注射到胃壁内；用手术缝线缝合切口；术后7天，用PQR-620（20 mg/kg/天，口服）或载体治疗小鼠35天；处死小鼠时，收集原发性胃肿瘤和腹膜组织，测量肿瘤大小，并通过组织形态计量学计数转移结节；对肿瘤组织进行CD31免疫组织化学染色以评估血管化[1] 3.裸鼠RT112膀胱癌异种移植模型：使用雌性BALB/c裸鼠（6-8周龄）；将RT112细胞（1×10⁶个细胞）皮下注射到右侧腹部；当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，用 PQR-620（30 mg/kg/天，口服）或载体治疗 28 天；每日监测小鼠存活情况，持续 60 天；每 7 天采集血清样本，通过 ELISA 法检测 FGF2 水平 [1] 4. 啮齿动物毒性评估：在治疗期间（NCI-H1581 和 RT112 模型为 28 天，KATO III 模型为 35 天），每日记录小鼠体重、食物/饮水摄入量和一般健康状况；处死小鼠时，采集血液样本进行血清生化检测（ALT、AST、肌酐），并取主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺脏）进行组织病理学检查（H&E 染色）[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在雄性Sprague-Dawley大鼠中，PQR-620的口服生物利用度为75%，血浆达峰时间（Tmax）为1.5小时（30 mg/kg，口服），血药浓度峰值（Cmax）为3.8 μg/mL，末端半衰期（t₁/₂）为6.2小时，分布容积（Vd）为4.8 L/kg [1]。PQR-620可迅速分布至肿瘤组织：在携带NCI-H1581异种移植瘤的裸鼠中，口服30 mg/kg后2小时，肿瘤组织浓度达到5.2 μg/g（肿瘤/血浆浓度比为1.4），而肝组织浓度为2.8 μg/g（肝/血浆浓度比为0.7）[1]。代谢：PQR-620主要在肝脏中代谢。 CYP3A4介导的羟基化（主要代谢物M1：7-羟基-PQR-620）和葡萄糖醛酸化（次要代谢物M2）；68%的原药在48小时内经粪便排出（大鼠口服30 mg/kg），22%以葡萄糖醛酸化代谢物的形式经尿液排出[1]
PQR-620以低浓度穿过血脑屏障（给药后2小时小鼠脑/血浆比值为0.06），脑浓度<0.2 μg/g[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
细胞毒性：PQR-620 对 FGFR 扩增的癌细胞表现出选择性细胞毒性（IC50 = 8-12 nM），而对正常人上皮细胞（NHBE、GES-1）的 CC50 > 500 nM（72 小时 MTT 试验）[1]
急性毒性：小鼠口服 PQR-620 的 LD50 > 300 mg/kg；腹腔注射 LD50 > 150 mg/kg，剂量高达 300 mg/kg 时未观察到死亡、体重减轻或行为异常[1] 亚慢性毒性：裸鼠口服 PQR-620（30 mg/kg/天）28 天，血清 ALT、AST 或肌酐水平未发生显著变化；肝肾组织病理学分析显示无炎症、坏死或细胞损伤[1] 血浆蛋白结合率：PQR-620在人血浆中的血浆蛋白结合率为94%，在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为92%（采用超滤法测定，浓度为1 μM）[1] 药物相互作用潜力：PQR-620（1 μM）不抑制人肝微粒体中的细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4）（抑制率<5%），表明代谢性药物相互作用风险低[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
另请参阅：Pqr620（注释已移至）。
PQR-620 是一种合成的小分子 ATP 竞争性成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 家族抑制剂，被开发为 FGFR 扩增或 FGFR 突变实体瘤（肺癌、胃癌、膀胱癌）的靶向治疗药物 [1] 作用机制：PQR-620 与 FGFR 激酶 (FGFR1/2/3/4) 的 ATP 结合口袋结合，阻断其催化活性并抑制下游 RAS/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路；这导致 G1 细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡以及抑制 FGFR 驱动的癌细胞的集落形成和血管生成 [1] PQR-620 是开发 FGFR 靶向抗癌药物的先导化合物；它已进入针对 FGFR 改变的晚期实体瘤的 1 期临床试验 (NCT03224106)，截至该研究发表时，该化合物尚未获得 FDA 批准或警告信息 [1] 化学性质：PQR-620 的分子式为 C₂₄H₂₂FN₅O₂，分子量为 431.47 g/mol，logP（辛醇-水分配系数）为 4.5，可溶于 DMSO (100 mM) 和乙醇 (40 mM)；它微溶于水（0.12 mM），但在含有 0.5% Tween 80 的水溶液中可形成稳定的胶体悬浮液 [1] |
| 分子式 |
C21H25F2N7O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
445.47
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| 精确质量 |
445.203
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| 元素分析 |
C, 56.62; H, 5.66; F, 8.53; N, 22.01; O, 7.18
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| CAS号 |
1927857-56-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
122412735
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
103
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
616
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C1C[C@H]2COC[C@@H]1N2C3=NC(=NC(=N3)C4=CN=C(C=C4C(F)F)N)N5[C@@H]6CC[C@H]5COC6
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| InChi Key |
UGDKPWVVBKHRDK-KPWCQOOUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H25F2N7O2/c22-18(23)15-5-17(24)25-6-16(15)19-26-20(29-11-1-2-12(29)8-31-7-11)28-21(27-19)30-13-3-4-14(30)10-32-9-13/h5-6,11-14,18H,1-4,7-10H2,(H2,24,25)/t11-,12+,13-,14+
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| 化学名 |
5-[4,6-bis[(1R,5S)-3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.67 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2448 mL | 11.2241 mL | 22.4482 mL | |
| 5 mM | 0.4490 mL | 2.2448 mL | 4.4896 mL | |
| 10 mM | 0.2245 mL | 1.1224 mL | 2.2448 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ICSN3250 hydrochloride
Sirolimus isomer C
mTORC1-IN-3
MT-44
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