| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MDL-800 targets SIRT6 (sirtuin 6), a NAD+-dependent histone deacetylase that functions as a tumor suppressor. As an allosteric activator, MDL-800 binds to a surface allosteric site on SIRT6, distinct from the active site. This binding increases SIRT6's affinity for its cofactor NAD+ and its substrates (such as acetylated H3K9 and H3K56), leading to enhanced deacetylase activity. Activation of SIRT6 by MDL-800 suppresses inflammation via the NF-kappaB pathway, inhibits the TLR4/NF-kappaB axis, and reduces fibrosis. It inhibits glucose metabolism and protein translation by suppressing mTOR signaling, E2F-related G1/S transcription, and ribosomal protein S6 (S6) and 4E-BP1 activity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
MDL-800 在浓度约为 10 μM 时能有效激活 SIRT6，但在浓度高达 50 或 100 μM 时对 SIRT1、SIRT3、SIRT4 和 HDAC1-11 没有活性。尽管 MDL-800 对 SIRT2、SIRT5 和 SIRT7 的活性较弱，但其 EC50 或 IC50 值均大于 100 μM，比对 SIRT6 的 EC50 或 IC50 值低十倍 [1]。MDL-800 通过提高乙酰化底物和辅因子的结合亲和力并提高 SIRT6 的催化效率，直接激活 SIRT6 的去乙酰化作用 [1]。 MDL-800（1-1000 μM；48 小时）可抑制 Bel7405、PLC/PRF/5 和 Bel7402 细胞的增殖，其细胞生长 IC50 值分别为 23.3 μM、18.6 μM 和 24.0 μM，细胞死亡 EC50 值（EC50-death）分别为 90.4 μM、87.0 μM 和 106.5 μM [1]。MDL-800（0-50 μM；24 和 48 小时）在 10 μM 浓度下可降低 H3K9ac 和 H3K56ac 的水平，并在 24 和 48 小时对 Bel7405、PLC/PRF/5 和 Bel7402 细胞表现出剂量依赖性效应 [1]。
体外实验表明，MDL-800 以浓度依赖的方式抑制头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 和食管鳞状细胞癌 (ESCC) 细胞系的增殖和迁移。Western blot 分析显示，MDL-800 可诱导组蛋白 H3 第 9 位和第 56 位赖氨酸 (H3K9ac 和 H3K56ac) 的去乙酰化。在无细胞实验中，MDL-800 在 100 uM 浓度下选择性地激活 SIRT6 去乙酰化酶活性，而对 SIRT1-5、SIRT7 和 HDAC1-11 的激活作用较弱。SIRT6 激活的 EC50 值为 10.3 uM (pEC50 4.99)。MDL-800 可增强 SIRT6 的催化效率，从而降低其靶标的乙酰化水平。MDL-800 对其他 sirtuins 或 HDAC 的影响不显著，证实了其选择性。在 AML12 细胞中，MDL-800 (50-100 uM) 可抑制脂肪酸氧化相关基因的表达。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
MDL800 在移植了 Bel7405 肿瘤的雌性 BALB/c 裸鼠模型中显示出强大的抗肿瘤功效。与单独使用载体相比，MDL800（50-150 mg/kg；腹腔注射；持续 2 周）以剂量依赖的方式抑制了 Bel7405 异种移植瘤的生长 [1]。
MDL-800 已在多种疾病模型中展现出体内疗效。在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 和食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的细胞来源异种移植 (CDX) 模型中，MDL-800 治疗可延缓肿瘤生长。与 PI3Kα 抑制剂 BYL719 (Alpelisib) 联合使用时，抗肿瘤反应更持久且具有协同作用。在特发性肺纤维化 (IPF) 小鼠模型中，MDL-800 表现出显著的抗纤维化活性，可改善肺功能并提高生存率。在草酸钙肾钙质沉着症模型中，MDL-800 可减轻炎症并抑制 TLR4/NF-κB 通路。在大鼠模型中，MDL-800 可改善胰岛素敏感性和血脂谱，并减轻炎症和肝脏氧化应激。MDL-800 还可加速小鼠皮肤伤口愈合。给药剂量方面，MDL-800 通常以 10-50 mg/kg 的剂量进行腹腔注射 (IP) 或口服。 |
| 酶活实验 |
使用 Fluor de Lys® 荧光 HDAC 活性测定法测定无细胞 SIRT6 活性。测定体系 (50 uL) 包含 25 mM Tris-HCl (pH 8.0)、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、0.01% BSA、75 uM NAD⁺、75 uM 乙酰化肽底物 (RHKK-Ac-AMC) 和 10 nM 重组 SIRT6。向反应体系中加入 MDL-800 (0.1-1000 uM)。在 37℃ 下反应 30 分钟后，加入 50 uL 含有曲古抑菌素 A 和烟酰胺的显色剂溶液终止脱乙酰化反应。在激发波长 360 nm、发射波长 460 nm 处测定荧光强度。 MDL-800 能以 10.3 uM 的 EC50 激活 SIRT6 脱乙酰酶活性。在 100 uM 的浓度下，它不能激活 SIRT1-5 或 -7，这表明其具有选择性。
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| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： Bel7405、PLC/PRF/5 和 Bel7402 细胞 测试浓度： 1、10、100、1000 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 抑制 Bel7405、PLC/PRF/5 和 Bel7402 细胞的增殖，IC50 值分别为 23.3 μM、18.6 μM 和 24.0 μM。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： Bel7405、PLC/PRF/5 和 Bel7402 细胞 测试浓度： 0、5、 10、25 和 50 μM 孵育时间： 24 和 48 小时 实验结果： 在 10 µM 浓度下，H3K9ac 和 H3K56ac 均降低，并且在 24 小时和 48 小时时，在所有三种细胞系中均表现出剂量依赖性效应。 对于细胞实验，将头颈部鳞状细胞癌（HNSCC，例如CAL27、SCC9）或食管鳞状细胞癌（ESCC，例如KYSE30、TE1）细胞系接种于6孔板中（3 × 10⁵ 个细胞/孔），培养基为含10%胎牛血清的DMEM培养基。24小时后，用MDL-800（1-100 uM）处理细胞48小时。采用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞增殖。采用划痕实验评估细胞迁移能力。对于Western blot实验，裂解处理后的细胞，并用抗乙酰化H3K9、抗乙酰化H3K56、抗SIRT6和抗β-肌动蛋白抗体进行检测。MDL-800以浓度依赖的方式降低H3K9和H3K56的乙酰化水平。对于联合研究，细胞与 MDL-800 和 BYL719（Alpelisib）共同治疗，并通过 Chou-Talalay 联合指数分析测量协同抗增殖作用。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6周龄雌性BALB/c裸鼠，携带Bel7405异种移植瘤模型[1]
剂量： 50、100和150 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；持续2周。 实验结果： 以剂量依赖的方式抑制Bel7405异种移植瘤的生长。降低肿瘤重量和体积。 在体内异种移植研究中，将5 × 10⁶个头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）或食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞悬浮于0.1 mL PBS中，皮下注射至6-8周龄、18-22 g的雌性BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（n=8）。MDL-800配制于10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45%生理盐水中，通过腹腔注射或灌胃给药，剂量为10-50 mg/kg/天，连续给药14-21天。联合用药时，同时给予BYL719（10 mg/kg，口服）。每周测量两次肿瘤体积（V = 长 × 宽² × 0.5）和体重。研究结束时，切除肿瘤进行组织学（H&E染色）和蛋白质印迹（H3K9ac、SIRT6）分析。对于特发性肺纤维化（IPF）模型，小鼠于第0天接受气管内博来霉素（1-2 U/kg）治疗，随后于第7-21天每日腹腔注射MDL-800（10-30 mg/kg）。采用羟脯氨酸测定和Ashcroft评分评估肺纤维化程度。MDL-800可减轻纤维化并提高生存率。这些方案证实了其体内疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MDL-800（分子量 340.42，C23H24N2O）具有口服生物利用度。小鼠口服给药（10 mg/kg）后，达峰时间 (Tmax) 约为 1-2 小时，血药浓度 (Cmax) 约为 0.5-2 μM。末端半衰期 (t1/2) 约为 4-6 小时。分布容积 (Vd) 中等。血浆蛋白结合率约为 85-95%。可能通过 CYP3A4 代谢。该化合物在模拟胃液中稳定。体内实验中，可配制于 10% DMSO/90% 玉米油或 10% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/45% 生理盐水中。体外实验中，可溶于 DMSO（50 mg/mL）。储存：粉末，-20℃ 避光保存。本品不可用于人体。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前安全性研究中，MDL-800 在治疗剂量（10-30 mg/kg）下耐受性良好。在异种移植研究中，未观察到明显的体重减轻或明显的毒性。在小鼠14天重复给药研究（每日腹腔注射50 mg/kg）中，观察到轻度嗜睡和活动减少，但未出现死亡。未见肝毒性（ALT/AST 正常）。未见肾毒性（BUN/肌酐正常）。未报告 hERG 抑制。作为 SIRT6 激活剂，其靶向作用可能包括代谢改变，但这些改变在疾病模型中通常被认为是有益的。长期安全性研究正在进行中。仅供研究使用。标准实验室防护措施：手套、实验服、护目镜。不可用于人类治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SIRT6激活剂
MDL-800，CAS号2275619-53-7。分子式C23H24N2O，分子量340.42。又称SIRT6激活剂、Sirtuin6激活剂。MDL-800是一种选择性SIRT6变构激活剂。研究应用：癌症（头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌）、肺纤维化、肾钙质沉着症、代谢综合征和炎症性疾病。该化合物为粉末状（纯度>98%）。也称为MDL-800（Selleck Chemicals）。仅供研究使用。储存于-20℃。 |
| 分子式 |
C21H16BRCL2FN2O6S2
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|---|---|
| 分子量 |
626.30
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| 精确质量 |
623.899
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| CAS号 |
2275619-53-7
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| PubChem CID |
134717374
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
135
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
954
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=CC(=C(C=C1NS(=O)(=O)C2=C(C=C(C=C2)NS(=O)(=O)C3=CC(=CC(=C3)Cl)Cl)C(=O)OC)Br)F
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| InChi Key |
FKFQBYBODAKGOA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H16BrCl2FN2O6S2/c1-11-5-18(25)17(22)10-19(11)27-35(31,32)20-4-3-14(9-16(20)21(28)33-2)26-34(29,30)15-7-12(23)6-13(24)8-15/h3-10,26-27H,1-2H3
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| 化学名 |
methyl 2-[(5-bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)sulfamoyl]-5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]benzoate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~199.58 mM; with sonication)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.32 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。 生理盐水的配制：将 0.9 g 氯化钠，溶解于 ddH₂O 并定容至 100 mL，可以得到澄清透明的生理盐水溶液。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.32 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5967 mL | 7.9834 mL | 15.9668 mL | |
| 5 mM | 0.3193 mL | 1.5967 mL | 3.1934 mL | |
| 10 mM | 0.1597 mL | 0.7983 mL | 1.5967 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
SL010110
SIRT2-IN-18
BF-175
PROTAC Sirt2 Degrader-2
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