| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HER2 (IC50 = 8 nM)[1];
HER2 (ErbB2)：Irbinitinib (ARRY-380; ONT-380; Tucatinib) is a selective inhibitor of HER2 with an IC₅₀ of 8 nM for HER2 kinase activity, showing >1,000-fold selectivity over EGFR (IC₅₀ > 10,000 nM). [2][3] Tucatinib hemiethanolate targets HER2, a receptor tyrosine kinase. It selectively inhibits HER2 relative to EGFR, minimizing off-target effects and reducing associated toxicities. It blocks proliferation and the phosphorylation of HER2 and its downstream effector, Akt, in HER2 overexpressing cell lines. Its high selectivity is a key feature. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在基于细胞的实验中，图卡替尼半乙醇酸盐对 HER2 的选择性比对 EGFR 的选择性高约 500 倍，并且对纯化的 HER2 酶具有纳摩尔级的活性。与 EGFR 相比，图卡替尼优先抑制受体酪氨酸激酶 HER2[1]。在 HER2 过表达的细胞系中，图卡替尼抑制 HER2 及其下游效应分子 Akt 的生长和磷酸化。图卡替尼可能通过弱抑制磷酸化和增殖来阻断 EGFR 过表达细胞系中的 HER2 信号传导，而不会产生 EGFR 抑制剂的副作用[1]。
- 抗增殖活性：伊比替尼在 MTT 实验中对 HER2+ 乳腺癌细胞系（BT-474、SK-BR-3）的生长具有抑制作用，IC₅₀ 值为 12–25 nM。对 HER2 阴性细胞系（MCF-7，IC₅₀ > 1,000 nM）的影响极小。[2][3] - HER2 信号通路抑制：在 SK-BR-3 细胞中，伊比替尼（100 nM，4 小时）可使 HER2 (Tyr1248)、AKT (Ser473) 和 ERK1/2 (Thr202/Tyr204) 的磷酸化水平降低 80-90%（Western blot 检测）。它还能下调细胞周期蛋白 D1 并上调裂解型 caspase-3，表明其可诱导细胞凋亡。[3] 体外实验表明，图卡替尼半乙醇酸盐对纯化的 HER2 酶具有纳摩尔级的活性。在基于细胞的实验中，它对 HER2 的选择性比对 EGFR 的选择性高约 500 倍。它能抑制 HER2 过表达细胞系中 HER2 及其下游效应因子 Akt 的增殖和磷酸化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当每种药物均以最大耐受剂量给药时，图替尼半乙醇酸盐（ONT-380 半乙醇酸盐，200 mg/kg/d）显示出生存获益[1]。图卡西他滨及其活性代谢物可显著降低脑内 pErbB2 的含量（80%）[2]。图卡西他滨（ARRY-380）半乙醇酸盐对肿瘤生长有显著的抑制作用（TGI；50 mg/kg/d 时为 50%，100 mg/kg/d 时为 96%），且与剂量相关，在较高剂量组的 12 只动物中有 9 只观察到部分消退（较基线大小缩小 50% 以上）。当与曲妥珠单抗联合使用时，图替尼（50 mg/kg/d）的 TGI 为 98%，其中 12 只动物中有 9 只出现完全消退，并观察到 2 只动物出现部分消退[3]。
- 异种移植瘤的生长抑制：在裸鼠BT-474人乳腺癌异种移植瘤模型中，口服伊比替尼（50 mg/kg，每日两次）21天后可使肿瘤体积减少60-70%。与RP-56976（一种PI3K抑制剂）联合用药可增强疗效，肿瘤生长抑制率达85%。[3] - HER2阳性转移性乳腺癌的临床活性：在I期扩展队列研究中，伊比替尼（300 mg，每日两次）在HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中显示出33%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DOR）为7.5个月。 [1] 体内研究表明，图卡替尼半乙醇酸盐对晚期或脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有显著的临床疗效。每日200 mg/kg的剂量可使pErbB2水平降低80%。与其他疗法（如曲妥珠单抗和卡培他滨）联合使用时，其疗效通常可增强。 |
| 酶活实验 |
伊比替尼（Irbinitinib），曾用名ARRY-380、ONT-380或Tucatinib，是一种强效且选择性的小分子HER2抑制剂，IC50值为8 nM。它对截短的p95-HER2同样有效，并且对HER2的选择性比EGFR高500倍。伊比替尼的作用机制是阻断HER2及其下游效应分子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达的细胞系中，它对磷酸化和增殖的抑制作用较弱，这表明伊比替尼可能具有阻断HER2信号通路而不产生EGFR抑制剂毒性的潜力。因此，它具有作为抗癌药物的潜力。
Tucatinib半乙醇酸盐的无细胞活性测定通常包括使用生化激酶活性测定法来测量其对HER2和EGFR激酶的抑制活性。 HER2 的 IC50 值为 8 nM，是通过在不同浓度的抑制剂存在下测量底物的磷酸化水平来确定的。选择性是通过比较抑制剂对 HER2 和 EGFR 的 IC50 值来评估的。 |
| 细胞实验 |
ONT-380 对纯化的 HER2 酶具有纳摩尔级活性，在基于细胞的实验中，其对 HER2 的选择性比 EGFR 高约 500 倍。在 EGFR 过表达的细胞系中，ONT-380 对磷酸化和增殖的抑制作用较弱，表明伊比替尼可能具有阻断 HER2 信号通路而不引起 EGFR 抑制剂毒性的潜力。
- 增殖和信号通路实验：1. 将 HER2+ 乳腺癌细胞（BT-474、SK-BR-3）接种于 96 孔板中，并用伊比替尼（0.1–1,000 nM）处理 72 小时。2. 通过 MTT 法测定细胞活力，以确定 IC₅₀ 值。 3. 为进行信号通路分析，将细胞用 100 nM 伊比替尼处理 1-24 小时，裂解细胞，并通过蛋白质印迹法检测蛋白质（p-HER2、p-AKT、p-ERK）。[2][3] 进行体外细胞实验以评估图卡替尼半乙醇酸盐的功能活性。用该化合物处理 HER2 过表达的癌细胞系。测量细胞活力和增殖情况以评估该化合物的抗增殖作用。测量 HER2 和 Akt 的磷酸化水平以确认靶激酶及其下游信号通路的抑制情况。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性裸鼠[3]。
剂量：200 mg/kg/d。 给药途径：口服，每日一次。 实验结果：显示出抗肿瘤活性并延长了生存期。 -乳腺癌异种移植模型：1.将BT-474细胞（5×10⁶）皮下植入雌性裸鼠体内。2.当肿瘤体积达到100 mm³时，将小鼠随机分为两组，分别接受伊比替尼（25–100 mg/kg，口服，每日两次）单药治疗或联合RP-56976（20 mg/kg，口服，每日一次）治疗，疗程21天。3.每周测量两次肿瘤体积；研究结束时，采用免疫组织化学方法分析肿瘤中 p-HER2 和 Ki-67 的表达。[3] 体内动物实验通常采用 HER2 阳性乳腺癌的异种移植模型。将携带这些肿瘤的小鼠口服给予图卡替尼半乙醇酸盐。长期监测肿瘤生长情况，以评估该化合物的疗效。这些研究对于证明该化合物的体内抗肿瘤活性至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
人体药代动力学：在 I 期临床试验中，伊布替尼（每日两次，每次 300 mg）的稳态血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.8 μg/mL，半衰期为 8.5 小时，口服生物利用度约为 32%。它主要通过 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢。[1]
图卡替尼半乙醇酸盐的药代动力学特性符合口服生物利用度高的小分子抑制剂的特征。其分子量为 503.57。半乙醇酸盐形式可提高药物制剂的溶解度和稳定性。该化合物旨在具有良好的类药特性。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
临床毒性：在 I 期临床试验中，常见不良事件 (AE) 包括腹泻 (45%)、疲乏 (30%) 和恶心 (25%)；3 级或以上不良事件罕见 (10%)，未观察到剂量限制性肝毒性。血浆蛋白结合率 >98%。[1]
由于 Tucatinib 半乙醇酸盐对 HER2 的选择性高于 EGFR，其毒性特征总体良好。HER2 靶向治疗的常见不良反应可能包括腹泻和疲乏，但由于 EGFR 抑制作用降低，皮肤和胃肠道毒性可能减少。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ARRY-380 是一种口服有效的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向 ErbB2。该化合物是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂，在体外和细胞实验中对 ErbB2 显示出纳摩尔级的抑制活性。它具有优良的体内和体外药代动力学/ADME 特性，并在多种小鼠肿瘤模型中表现出优越的活性，包括乳腺癌（BT-474，MDA-MB-453）、卵巢癌（SKOV-3）和胃癌（N87）模型。在本文中，我们展示了 ARRY-380 在乳腺癌和卵巢癌模型中的优越单药活性，以及与曲妥珠单抗、紫杉醇或贝伐单抗联合使用的疗效。在 BT-474 研究中，肿瘤碎片被植入女性 SCID 米色小鼠体内。在 SKOV-3 肿瘤研究中，细胞被皮下接种到女性裸鼠的侧腹部。动物接受的治疗包括：口服（PO）ARRY-380，剂量高达 200 mg/kg/天；和/或腹腔注射（IP）曲妥珠单抗，每 3 天 20 mg/kg 或每周一次；和/或静脉注射（IV）紫杉醇，每 3 天 10 mg/kg；和/或腹腔注射（IP）贝伐单抗，每 4 天 10 mg/kg，总共 3 次。肿瘤大小定期测量，一些动物被监测长达 90 天，以确定无肿瘤生存。在 BT-474 模型中，ARRY-380 显示出显著的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI；50 mg/kg/天 时为 50%，100 mg/kg/天 时为 96%），高剂量组中 12 只动物中有 9 只经历了多次部分缓解（相较于基线大小减少超过 50%）。在高剂量组中观察到 1 例完全缓解。单独使用曲妥珠单抗的 TGI 为 45%，但未观察到肿瘤缩小。与曲妥珠单抗联合使用的 ARRY-380（50 mg/kg/天）实现了 98% 的肿瘤生长抑制率（TGI），其中 12 只动物中有 9 只完全肿瘤缓解，2 只部分肿瘤缓解。在联合剂量为 100 mg/kg/天 时，TGI 达到 100%，所有动物均实现完全缓解。紫杉醇单药治疗的 TGI 为 55%，未观察到肿瘤缩小。与 ARRY-380（50 mg/kg/天）联合使用时，TGI 为 81%，5 只动物观察到部分缓解。在 SKOV-3 模型中，ARRY-380 显示出显著的剂量依赖性肿瘤生长抑制（TGI：50 mg/kg 每日两次时为 39%；100 mg/kg 每日两次时为 96%），高剂量组中所有动物均观察到部分缓解（相较于基线大小减少超过 50%）。贝伐单抗单药治疗的肿瘤生长抑制率（TGI）为 55%，但未观察到肿瘤缩小。ARRY-380（50 mg/kg 每日两次）与贝伐单抗联合使用时，TGI 达到 80%，8 只动物中有 7 只实现部分缓解，1 只动物实现稳定病情。该研究表明，ARRY-380 在 BT-474 人乳腺癌异种移植模型和 SKOV-3 人卵巢癌模型中表现出优越的单药活性。此外，ARRY-380 在与曲妥珠单抗、紫杉醇和贝伐单抗联合使用时显示出协同效应和良好的耐受性。ARRY-380 已进入针对晚期癌症患者的 I 期临床试验。[3] 作用机制：Ibitinib 选择性结合 HER2 激酶域，抑制自磷酸化和下游 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，从而抑制 HER2 阳性肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。[2][3] 适应症：已研究用于 HER2 阳性晚期实体肿瘤，重点关注转移性乳腺癌（MBC），包括由于血脑屏障穿透而导致的脑转移。[1][3]
Tucatinib hemiethanolate 是一种强效且选择性的 HER2 抑制剂，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，特别是针对晚期或脑转移疾病的患者。它通常与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。它以品牌名 Tukysa® 销售。 |
| 分子式 |
C26H24N8O2.1/2C2H6O
|
|---|---|
| 分子量 |
503.57
|
| 精确质量 |
1006.446
|
| CAS号 |
1429755-56-5
|
| 相关CAS号 |
Tucatinib;937263-43-9
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| PubChem CID |
162623678
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| tPSA |
242Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
17
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
75
|
| 分子复杂度/Complexity |
799
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
CCO.CC1=C(C=CC(=C1)NC2=NC=NC3=C2C=C(C=C3)NC4=NC(CO4)(C)C)OC5=CC6=NC=NN6C=C5.CC1=C(C=CC(=C1)NC2=NC=NC3=C2C=C(C=C3)NC4=NC(CO4)(C)C)OC5=CC6=NC=NN6C=C5
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| InChi Key |
UGAFQGGOUGJBMF-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/2C26H24N8O2.C2H6O/c2*1-16-10-17(5-7-22(16)36-19-8-9-34-23(12-19)28-15-30-34)31-24-20-11-18(4-6-21(20)27-14-29-24)32-25-33-26(2,3)13-35-25;1-2-3/h2*4-12,14-15H,13H2,1-3H3,(H,32,33)(H,27,29,31);3H,2H2,1H3
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| 化学名 |
6-N-(4,4-dimethyl-5H-1,3-oxazol-2-yl)-4-N-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine hemiethanolate
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| 别名 |
Irbinitinib hemiethanolate; ONT380; Tucatinib hemiethanolate; 1429755-56-5; CDZ29KT2FT; UNII-CDZ29KT2FT; Tucatinib ethanolate (JAN); orb1693558; Tucatinib hemiethanolate [WHO-DD]; ARRY-380 hemiethanolate; ARRY380; ONT-380 hemiethanolate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 125 mg/mL (248.23 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.13 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.13 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9858 mL | 9.9291 mL | 19.8582 mL | |
| 5 mM | 0.3972 mL | 1.9858 mL | 3.9716 mL | |
| 10 mM | 0.1986 mL | 0.9929 mL | 1.9858 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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