D3 Receptor 10.7-11.2 nM (Ki) D2 Receptor 5-HT1D Receptor 5-HT1B Receptor

SB-277011A diHClide 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用且脑渗透的多巴胺 D3 受体拮抗剂，对 D2、5-HT1B 和 5-HT1D 受体的选择性恢复≥100 倍，pK 为 8.0、6.0、<5.2 D3、D2、5-HT1B 和 5-HT1D 受体分别为 5.9 和 5.9[1]。

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用4-喹啉基取代23的1-萘基，如SB-277011/24，保持了D3受体的亲和力，并恢复了对D2、5-HT1B和5-HT1D受体的≥100倍的选择性。随后的交叉筛选显示，24个受体对63个其他受体和离子通道的选择性≥100倍。 在表达人克隆多巴胺D3和D2受体的CHO细胞中使用微生理学进行的体外功能测定表明，SB-277011/24没有激动剂样活性，是一种有效的选择性拮抗剂（D3，pKb 8.4；D2，pKb 6.5）[1]。

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YQA14和NGB2904对DA受体的体外放射配体结合特性[2]
图1显示了YQA14、NGB-2904和SB-277011的化学结构。表1显示了YQA14在CHO或HEK293细胞上表达的D1-D5受体上的Ki值，表明YQA14对D3受体的结合亲和力高于其他DA受体，并且在D3受体上有两个特异性结合位点，Ki高（0.68×10−4 nM）和Ki低（2.11 nM）。相比之下，NGB2904在D3受体上只有一个高亲和力结合位点，Ki值为4.36nM。鉴于YQA14（335.3 nM）和NGB2904（502.3 nM。表2显示了SB-277011/SB-277011A、NGB2904和YQA14的Ki值，表明YQA14对D3受体的效力和选择性与SB-277011A或NGB2904相似或更高。

大鼠SB-277011盐酸盐具有干净的P450谱，脑血比为3.6:1，口服生物利用度为43%，半衰期为2.0小时，血浆清除率为19毫升/分钟/公斤。它还具有出色的药代动力学特征[1]。在大鼠中，SB-277011 盐酸盐（SB 277011；3 mg/kg，口服）不会逆转纹状体中 93 mg/kg 的喹诺兰，但在伏隔核中则完全逆转[1]。在大鼠中，在低固定比例和渐进比例强化方案中，SB-277011（腹膜内注射；12.5-25 mg/kg）可显着且剂量依赖性地减少静脉注射可卡因自我给药。当以 50 mg/kg 剂量给药时，SB-277011 可以显着降低基础和可卡因增强的大鼠运动能力[2]。 SB-277011A（SB 277011；3 mg/kg，口服）完全逆转喹诺兰对大鼠伏隔核的影响，但不能逆转喹诺兰对大鼠纹状体的影响（93 mg/kg）[1]。

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在大鼠体内使用微透析，多巴胺激动剂奎尼洛兰已被证明可以降低伏隔核和纹状体中的多巴胺水平。化合物24/SB-277011剂量依赖性地逆转了伏隔核中奎宁隆的作用，在3mg/kg口服剂量下完全逆转。相比之下，在93 mg/kg的高剂量下，24/SB-277011并不能逆转奎洛烷在纹状体中的作用。24对奎洛烷诱导的多巴胺外排减少的逆转作用的区域选择性与大鼠前脑中D3受体的区域分布非常一致。
背侧纹状体和垂体中多巴胺D3受体的低水平导致了一种假设，即选择性D3受体拮抗剂会降低诱发锥体外系运动障碍的可能性，并且不会诱发高催乳素血症。与这一假设一致，剂量高达80mg/kg po的24/SB-277011在大鼠体内没有表现出催乳素活性，也没有提高催乳素水平。相比之下，典型的抗精神病药物氟哌啶醇在3mg/kg口服剂量下产生了完全的催眠药反应，并显著升高了血清催乳素水平。[1]

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YQA14（6.25-25mg/kg）或SB-277011/SB-277011A（12.5-25mg/kg）的系统给药显著且剂量依赖性地减少了大鼠在低固定比率和渐进比率强化条件下的静脉可卡因自我给药，同时没有改变口服蔗糖自我给药和运动活性，表明药物奖励的选择性抑制。然而，当药物剂量增加到50mg/kg时，YQA14和SB-277011A/SB-277011显著抑制了大鼠的基础运动和可卡因增强运动。最后，两种D3拮抗剂都剂量依赖性地抑制了野生型小鼠静脉注射可卡因的自我给药，但在D3受体敲除小鼠中没有，这表明它们的作用是由D3受体阻断介导的。这些发现表明，YQA14具有与SB-277011/SB-277011A相似的抗成瘾特性，值得进一步研究和开发[2]。

放射性和结合分析。[1]
使用CHO细胞的膜进行hD2和hD3受体的放射性配体结合分析。在37°C下，在存在或不存在竞争配体的情况下，在含有50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2和1 mM MgCl2（pH 7.4）的缓冲液中，将膜（5−15μg蛋白质）与[125I]碘磺吡啶（0.1 nM）一起孵育30分钟。非特异性结合用0.1mM碘磺酰脲定义。如参考文献20所述，与多种单胺受体结合。还对55种受体、离子通道和酶进行了放射性配体结合分析。

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体外放射性配体结合试验[2]
DA受体结合的方法与之前的报告（Shahid等人，2009）中描述的方法略有不同。如上所述，将储存的膜解冻并悬浮在反应缓冲液中。受体结合试验在含有25μg膜蛋白的反应缓冲液（200μl）中进行，并使用不同浓度的[3H]螺珀酮（0.075-4.8 nM）构建饱和结合曲线，以确定转染细胞上的受体结合活性，以及随后YQA14受体结合试验中使用的[3H]螺珀酮的最佳浓度。在0.5 nM[3H]spiperone或1.0 nM[3H]SCH23390以及不同浓度的YQA14（10−16–10−5 M）或NGB2904（10–10–5 M）存在的情况下，测定了YQA14或NGB2902对[3H]spiperone或[3H]SCH23390与细胞膜结合的影响。在25°C下孵育1小时后，通过预浸在0.3%聚乙烯亚胺中30分钟的Whatman GF/C过滤器过滤终止反应。然后用3ml冷的50mM Tris-HCl洗涤过滤器五次。用液体闪烁光谱仪测量每个滤光片上的放射性。在0.5 nM[3H]spiperone和10μM氟哌啶醇或1 nM[3H]SCH23390和10μM（+）-丁卡醇的存在下测定非特异性结合。通过从总配体结合中减去非特异性结合来计算特异性受体结合。使用非线性回归模型（GraphPad Software，加利福尼亚州圣地亚哥）分析受体结合数据（Castelli等人，2001）。使用Cheng和Prusoff（1973）描述的方法测定YQA14或NGB2904的IC50值。Ki值使用方程Ki=IC50/（1+[S]/Kd）（[S]-放射性配体底物浓度）计算（Cheng&Prusoff 1973）。所有数据均以两到三次相关实验测定的平均值表示。

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[35S]GTPγS-结合试验[2]
[35S]GTPγS结合测定的程序与Vanhauwe等人（1999）的方法略有不同。简而言之，将储存的膜解冻并在反应缓冲液（20 mM HEPES、100 mM NaCl、3 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.1 mM二硫苏糖醇、1 mM鸟苷二磷酸，pH 7.4）中稀释。在含有3μM GTP但不含[35S]GTPγS的反应缓冲液（400μl，30°C）中，将膜蛋白（35μg）与未标记的喹吡罗（10−12–10-5M）预孵育30分钟，然后加入100μl 1.0 nM[35S]GTPγS。将混合物再温育30分钟。在没有奎尼罗的情况下测量了基础[35S]GTPγS结合。在0.2 nM[35S]GTPγS和40μM未标记的GTPγS存在的情况下测量非特异性结合。在没有奎尼罗的情况下，测量了YQA14单独对[35S]GTPγS结合的内在活性（激动剂或拮抗剂）。在不同浓度的YQA14（10−14–10−5 M）、10μM的喹吡罗和0.2 nM的[35S]GTPγS存在下，测量了YQA14对喹吡罗刺激的[35S]GTPγS结合的影响。如上所述，用Whatman GF/B过滤器快速过滤终止反应。然后用3 ml洗涤缓冲液（50 mM Tris-HCl、50 mM NaCl、5 mM MgCl2-6H2O，pH 7.4，4°C）洗涤过滤器。用闪烁光谱仪测量每个过滤器上的放射性。GraphPad Prism软件用于计算奎尼洛尔刺激的[35S]GTPγS结合的EC50值和YQA14对奎尼洛尔诱导的[35S]GTPγS连接的IC50值。为了获得与CHO-hD3R细胞膜稳定的最大[35S]GTPγS结合，我们使用高浓度的喹吡罗（10μM）作为激动剂。然而，这种浓度的喹吡罗也可能影响YQA14与CHO-hD3R细胞的结合。因此，使用GraphPad Prism软件从功能反应曲线测量的YQA14的原始IC50值根据以下方程式校正或归一化为校正的IC50（cIC50）：cI。

细胞培养。[1]
表达hD2受体的CHO细胞在50:50的Dulbecco's改良Eagles培养基（DMEM；不含丙酮酸钠，含葡萄糖）中生长：含10%（v/v）胎牛血清（FBS）的Ham's F-12。对于hD3 CHO克隆，生长培养基为DMEM（不含丙酮酸钠，含葡萄糖），含有10%FBS、100 nM甲氨蝶呤、2 mM谷氨酰胺、500 nM（−）-舒必利和1%（v/v）必需氨基酸。通过刮擦从融合板中取出细胞，并通过离心（200g，5分钟，室温）收获。在10mL新鲜培养基中重新悬浮后，对等分试样进行计数，并在12℃下传代细胞 500 or 25 000 细胞cm2。第5代和第30代之间的培养物用于功能研究。

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微生理仪测定细胞外酸化速率。[1]
在300℃下将细胞接种到12mm的transwell插入物中 000 含有FBS的生长培养基中的细胞/杯。细胞在37°C、95%氧气/5%二氧化碳中孵育6小时，然后换成FBS和无舒必利培养基。再过16-18小时后，将杯子装入细胞传感器微生理仪的传感器室。以100μL/min的流速和37°C的温度用流动培养基（无碳酸氢盐的Dulbecco改良的Eagles培养基，含有2 mM谷氨酰胺和44 mM NaCl）灌注腔室。每个泵循环持续90秒。泵在前60秒打开，酸化速率在68到88秒之间确定。细胞以半小时的间隔暴露于浓度逐渐增加的喹吡罗中（hD2为4.5分钟，hD3为7.5分钟）。对于拮抗剂研究，进行了对奎尼罗的对照浓度-反应曲线，然后将细胞暴露于拮抗剂至少42分钟，然后在拮抗剂存在的情况下构建进一步的奎尼罗浓度-效应曲线。因此，每个腔室都起着自己的控制作用。使用来自深井块的Cytosensor自动取样器进行药物添加。

体内微透析。[1]
\\n雄性Sprague Dawley大鼠（250-350克）用盐酸美托咪定（0.4毫克/公斤，皮下注射）和芬太尼（0.45毫克/公斤，腹腔注射）麻醉，根据Paxinos和Watson的图谱，将引导套管（BAS，英国康格尔顿）植入伏隔核（距前囟AP+2.7毫米，距中线L+1.6毫米，距硬脑膜V-5.6毫米）、纹状体（A/P+0.0毫米，L+2.8毫米，V-3.5毫米）或额叶皮层（A/P+3.2毫米，L+2.0毫米，V-1.2毫米）。麻醉逆转采用盐酸阿替美唑（2.5 mg/kg，皮下注射）和盐酸纳布啡（2 mg/kg，皮下注射）。大鼠单独饲养，术后至少恢复2周。体重达到约400 g之前，大鼠可自由摄食饮水；体重达到约400 g后，每日饮食限制为20 g。实验当天，大鼠使用异氟烷麻醉，以便将微透析探针（英国BAS Congleton公司；纹状体使用4 mm膜片，伏隔核和皮质使用2 mm膜片）插入引导套管，并使其恢复1小时。探针以 1 μL/min 的流速灌注人工脑脊液（NaCl，125 mM；KCl，2.5 mM；MgCl2，1.18 mM；CaCl2，1.26 mM；pH 7.4）。弃去前 2 小时的灌注液，随后每隔 1 小时收集一次样本，持续 6 小时。每个样本均收集于 10 μL 乙酸（0.3% w/v）中，以防止多巴胺降解。\n
\n收集完第一个小时的灌注液后，分别给予SB-277011（0.28−2.8 mg/kg，口服；伏隔核）、SB-277011（93 mg/kg，口服；纹状体）或载体（1% 甲基纤维素，2 mL/kg）。两小时后，分别给予喹诺洛兰（30 μg/kg，皮下注射）或生理盐水（1 mL/kg，皮下注射）。随后继续采集3小时的样本。\n
\n使用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）分析样本中的多巴胺含量。使用Jasco（PU-980）高效液相色谱泵（流速0.3 mL/min）将流动相（0.07 M KH2PO4、1 mM辛烷磺酸、0.1 mM EDTA、10%甲醇，pH 2.5）泵入Symmetry C18分析柱（3.5 μm，2.1 × 150 mm，另加保护柱）。使用ANTAC Decade检测器，电压设置为0.8 V检测洗脱液。以最初1小时采集样本中的多巴胺含量作为基线，后续所有数值均以该基线的百分比表示，每个大鼠的相应数值均以此百分比表示。每六个样本中包含一个标准样本，以便进行定量分析并检验结果的重复性。\n

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\n\n僵直症。[1]
\n僵直症的评估方法是将大鼠后爪放在实验台上，前肢放在距离实验台10厘米、直径为1厘米的水平杆上。记录大鼠保持此姿势的时间，最长记录120秒。分别注射赋形剂（1%甲基纤维素，2毫升/公斤，口服）或SB-277011（2.5、7.9、25.2或78.8毫克/公斤，口服）或氟哌啶醇（2.8毫克/公斤，口服）（2毫升/公斤）。分别在给药后180分钟和210分钟（用于适应性试验）以及240分钟评估僵直症。如果大鼠在240分钟时间点保持静止不动30秒或更长时间，则判定其出现僵直状态并记为1分；否则，记为0分。采用逻辑回归分析（SAS-RA，版本6.11；SAS Institute Inc.）分析240分钟时间点的数据。在另一项实验中，分别以2 mL/kg的体积注射载体（1%甲基纤维素，2 mL/kg，口服）或SB-277011（2.5、7.9、25.2或78.8 mg/kg，口服），150分钟后，以1 mL/kg的体积腹腔注射生理盐水或氟哌啶醇（1.13 mg/kg）。在给予 SB-277011 后 180、210 和 240 分钟评估僵直症状。\n

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\n\n血浆催乳素水平。[1]
\n动物预先分别接受以下处理：氟哌啶醇（3 mg/kg，口服）、SB-277011（93 mg/kg，口服）或赋形剂（1% 甲基纤维素，2 mL/kg，口服）。2 小时后，将动物断头处死，并将血液收集到玻璃小瓶中。样本在 4 °C 下保存过夜，然后分离血清并储存在 -70 °C 直至进行后续检测。采用放射免疫分析法测定血清催乳素水平。在进行方差分析和 Dunnett's t 检验之前，对血清催乳素测量值进行对数转换。\n

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\n\n多剂量可卡因自我给药[2]
\n为了确定 YQA14 或 SB-277011A/SB-277011 对可卡因自我给药的行为效应是否取决于药物（YQA14 或 SB-277011/SB-277011A）和可卡因剂量，我们研究了 YQA14 或 SB-277011A 对单次给药过程中使用全剂量范围可卡因（每次输注 0.031、0.0625、0.125、0.25、0.5 和 1.0 mg/kg）维持的可卡因自我给药的影响。该实验由五个连续的20分钟阶段组成，每个阶段前均设有20分钟的暂停期，用于调整可卡因剂量。除相应单位剂量的可卡因浓度不同外，每个阶段的输注量和持续时间均相同。在每日可卡因自我给药实验前，均设有30分钟的消退期（0 mg/kg可卡因）。实验持续进行，直至达到稳定的可卡因维持反应（即每次实验至少输注10 mg/kg可卡因，连续3天可卡因注射总量变化小于10%，且最大反应率至少比消退期维持的反应率高5倍）。随后，每只大鼠在实验开始前20分钟随机接受三种剂量之一的YQA14（6.25、12.5或25 mg/kg，腹腔注射）或赋形剂（25% 2-羟丙基-β-环糊精）。使用与上述相同的程序，另取大鼠观察SB-277011A（12.5或25 mg/kg，腹腔注射）对可卡因自我给药的影响。随后，动物单独接受5-7天的可卡因自我给药，直至恢复基线反应，之后再测试下一剂量的YQA14或SB-277011A。不同剂量药物或载体的测试顺序进行了平衡。\n

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\n\nPR强化下的可卡因自我给药[2]
\n在FR2强化下建立稳定的可卡因自我给药后，受试者转为PR强化下的可卡因自我给药（每次注射0.5 mg/kg）。在PR强化下，每次测试中，获得单次静脉注射可卡因所需的操作次数（按压杠杆次数）根据以下PR序列逐步增加（详见Richardson & Roberts 1996）：1、2、4、6、9、12、15、20、25、32、40、50、62、77、95、118、145、178、219、268、328、402、492和603，直至达到最大值。达到断点。断点定义为动物在最后一次可卡因输注后1小时内完成的最大工作负荷（即按压杠杆次数）。在1小时内，动物未接受任何输注。动物被允许在PR强化条件下继续每日进行可卡因自我给药实验，直至断点的日间变异性连续3天保持在1-2倍比率的增量范围内。一旦确定了稳定的断点，受试者被分配到七个亚组。然后，各组随机接受赋形剂（25% 2-羟丙基-β-环糊精）、三种剂量的 YQA14（1.00、6.25 或 12.5 mg/kg，腹腔注射）或三种剂量的 SB-277011/SB-277011A（6、12 或 25 mg/kg，腹腔注射）中的一种，于测试前 20 分钟进行给药。\n

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\n\n实验 3. 大鼠口服蔗糖自我给药实验 [2]
\n口服蔗糖自我给药实验的程序与可卡因自我给药实验的程序相同，但有以下细微差别：（1）本实验未进行手术；（2）主动按压操作杆会将 0.1 ml 5% 的蔗糖溶液注入操作箱壁上的液体食物托盘中。本研究评估了相同剂量的YQA14或SB-277011/SB-277011A对大鼠口服蔗糖自我给药的影响。\n

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\n\n实验4. 大鼠的运动行为[2]
\n在接受任何药物之前，将大鼠置于运动检测箱中进行适应性训练，每天1小时，持续3天。然后将大鼠分为四组。两组大鼠用于确定单独使用YQA14或SB-277011A是否会改变运动行为，另外两组大鼠用于确定预先使用YQA14或SB-277011/SB-277011A是否会改变可卡因增强的运动行为。在测试日，每只大鼠随机接受赋形剂或两种剂量的YQA14（12.5或25 mg/kg，腹腔注射）或SB-277011/SB-277011A（12.5或25 mg/kg，腹腔注射）。20分钟后，前两组大鼠被放入运动检测箱中2小时，而另外两组预处理大鼠在放入运动检测箱前立即接受10 mg/kg可卡因注射。每次测试后，动物在下一次剂量测试前，在相同的测试箱中接受2-3天的适应性训练（每天1小时）。不同剂量YQA14、SB-277011A或赋形剂的测试顺序进行了平衡。采用总运动距离计数来评估 YQA14 和 SB-277011A 对基础运动和可卡因增强运动的影响。\n

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\n\nFR1 强化下的可卡因自我给药[2]
\n手术恢复后，将每只小鼠放入测试箱中，允许其按压操作杆以获得静脉注射可卡因（每次输注 1 mg/kg），输注量为 0.015 ml，持续 4.2 秒，采用 FR1 强化程序。在前 3-5 天，所有动物在每次自我给药实验开始时，均在 2-5 分钟的时间间隔内接受 5 次自由输注可卡因，以激发动物的觅药和摄取行为。数据分析中，从总输注次数中减去这 5 次自由输注。在 4.2 秒的注射期间，记录了按压操作杆的额外反应，但这些反应不会导致额外的输注。每次实验持续3小时。经过1周的可卡因自我给药后，将每次输注的可卡因剂量从1 mg/kg调整至0.5 mg/kg，并继续进行1-2周的可卡因自我给药，直至建立稳定的每日自我给药模式。稳定的自我给药模式定义为每次实验至少20次可卡因输注，且至少连续3天保持稳定的自我给药模式。随后，每只小鼠在测试前20分钟随机接受赋形剂（25% 2-羟丙基-β-环糊精溶液）或两种剂量的YQA14（25或50 mg/kg，腹腔注射）或SB-277011/SB-277011A（50或100 mg/kg，腹腔注射）。根据我们关于最小有效剂量的初步数据，以及药物代谢在小型动物（如小鼠）中通常比在大型动物（如大鼠）中更快这一事实（Zhao & Ishizaki 1997; Bun et al. 1999），我们选择小鼠的药物剂量比大鼠高2到4倍。因此，小鼠需要比大鼠更高的药物剂量才能产生有效的药理作用。随后，动物接受了5-7天的可卡因自我给药训练，直到基线反应恢复，然后再测试下一个药物剂量。\n

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\n\nPR强化下的可卡因自我给药[2]
\nPR可卡因自我给药的程序与大鼠的程序相同（如上所述）。简而言之，小鼠首先按照上述FR1强化进行训练。在建立稳定的可卡因自我给药后，将动物从 FR1 强化改为 PR 强化，在每次测试中，获得可卡因输注所需的工作要求（按压杠杆次数）逐渐增加（Roberts 1989；Roberts、Loh 和 Vickers 1989；Rodefer 和 Carroll 1996）。一旦确定了稳定的断点，受试者在进行 PR 可卡因自我给药测试前 20 分钟随机接受赋形剂（25% 2-羟丙基-β-环糊精）或两种剂量的 YQA14（50 或 75 mg/kg，腹腔注射）或 SB-277011/SB-277011A（50 或 100 mg/kg，腹腔注射）。药物 [2]
SB-277011A/SB-277011（反式-N-[4-[2-(6-氰基 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-4-喹啉甲酰胺）溶解于赋形剂中，即 25% 2-羟丙基-β-环糊精。

化合物 24 (SB-277011) 在大鼠体内表现出优异的药代动力学特征（口服生物利用度 43%，半衰期 2.0 小时，血浆清除率 19 mL/min/kg），且具有很高的脑渗透性（脑血比为 3.6:1），并具有良好的 P450 特性。[1]

[1]. Design and synthesis of trans-N-[4-[2-(6-cyano-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)ethyl]cyclohexyl]-4-quinolinecarboxamide (SB-277011): A potent and selective dopamine D(3) receptor antagonist with high oral bioavailability and CNS penetration in the rat. J Med Chem. 2000 May 4;43(9):1878-85.

[2]. YQA14: a novel dopamine D3 receptor antagonist that inhibits cocaine self-administration in rats and mice, but not in D3 receptor-knockout mice. Addict Biol. 2012 Mar;17(2):259-73.

选择性多巴胺D(3)受体拮抗剂有望成为一种有效的抗精神病疗法，且不会产生目前药物常见的严重副作用。通过清除率和脑渗透性研究筛选出一系列1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物（例如化合物13），这些化合物对D(3)受体具有高亲和力，且对D(2)受体具有选择性。在对分子模型进行分析后，将化合物13中柔性的丁基连接基替换为构象更受限的环己基乙基连接基，从而得到口服生物利用度更高且对其他受体选择性更强的化合物。后续对该系列化合物进行优化，以提高其细胞色素P450抑制活性和中枢神经系统穿透性，得到反式-N-[4-[2-(6-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)乙基]环己基]-4-喹啉甲酰胺（24，SB-277011）。该化合物是一种高效且选择性的多巴胺D(3)受体拮抗剂，在大鼠体内具有较高的口服生物利用度和脑穿透性，是研究多巴胺D(3)受体在中枢神经系统中作用的优秀新型化学工具。[1]

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多巴胺(DA) D3受体被认为在药物奖赏和成瘾中发挥重要作用，D3受体拮抗剂在药物成瘾动物模型中显示出作为潜在抗成瘾药物的巨大潜力。 SB-277011/SB-277011A 是此类模型中研究最为深入的 D3 受体拮抗剂。然而，由于药代动力学和毒性问题，SB-277011A 在人体中的潜在应用受到限制。本文报道了一种新型 D3 受体拮抗剂 YQA14，其药理学特性与 SB-277011A 相似。体外受体结合实验表明，YQA14 在人克隆的 D3 受体上具有两个结合位点，其 K(i-High) 为 0.68 × 10⁻⁴ nM，K(i-Low) 为 2.11 nM，并且对 D3 受体的选择性比 D2 受体高 150 倍以上，对 D3 受体的选择性比其他多巴胺受体高 1000 倍以上。在低固定比率和渐进比率强化条件下，全身性给予大鼠YQA14（6.25-25 mg/kg）或SB-277011A（12.5-25 mg/kg）可显著且呈剂量依赖性地降低大鼠静脉注射可卡因的自我给药行为，同时不影响口服蔗糖的自我给药行为和运动活性，提示其选择性抑制药物奖赏。然而，当药物剂量增加至50 mg/kg时，YQA14和SB-277011A均显著抑制大鼠的基础运动和可卡因增强的运动。最后，两种D3受体拮抗剂均呈剂量依赖性地抑制野生型小鼠的静脉注射可卡因自我给药行为，但在D3受体敲除小鼠中未观察到此现象，提示其作用机制是通过阻断D3受体介导的。这些研究结果表明，YQA14 与 SB-277011A 具有相似的抗成瘾特性，值得进一步研究和开发。[2]

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总之，本研究表明 YQA14 是一种新型选择性 D3 受体拮抗剂。在体外受体结合和细胞内信号偶联实验中，YQA14 对 D3 受体相对于 D2 受体和其他 DA 受体的效力和选择性与 SB-277011/SB-277011A 相似或更高；在体内拮抗可卡因作用方面，YQA14 的药理作用与 SB-277011A 相似或更强。鉴于YQA14在抑制可卡因自我给药的剂量下，不会抑制运动和蔗糖自我给药，因此提示如果用于治疗人类可卡因成瘾，YQA14可能产生较少的副作用（例如镇静和自然奖赏抑制）。综上所述，目前的实验结果支持以下结论：YQA14值得进一步研究，有望成为治疗可卡因或精神兴奋剂成瘾的潜在药物。[2]

C28H30N4O

438.564

474.218

215804-67-4

SB-277011;215803-78-4;SB-277011 dihydrochloride;1226917-67-4

24845776

Off-white to light yellow solid powder

69

2

4

5

34

708

0

C1CC(CCC1CCN2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)C#N)NC(=O)C4=CC=NC5=CC=CC=C45.Cl

DKPTUMKZXQOJCX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C28H30N4O.ClH/c29-18-21-5-8-23-19-32(16-13-22(23)17-21)15-12-20-6-9-24(10-7-20)31-28(33)26-11-14-30-27-4-2-1-3-25(26)27;/h1-5,8,11,14,17,20,24H,6-7,9-10,12-13,15-16,19H2,(H,31,33);1H

N-[4-[2-(6-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]cyclohexyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride

SB 277011 Hydrochloride; 215804-67-4; SB-277011 (hydrochloride); SB-277011 hydrochloride; N-[4-[2-(6-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]cyclohexyl]quinoline-4-carboxamide;hydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 50 mg/mL (105.26 mM)
H2O: 16.67 mg/mL (35.09 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。