| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
hGAT-1 (IC50 = 0.26 μM); rGAT-1 (IC50 = 1.2 μM); rGAT-2 (IC50 = 297 μM); hGAT-3 (IC50 = 333 μM); rGAT-3 (IC50 = 1140 μM); hBGT-3 (IC50 = 300 μM)
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
CI-966 盐酸盐的作用机制是特异性阻断神经元和神经胶质细胞中的 GABA 再摄取[4]。
γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质。GABA的突触作用被突触前终末和周围神经胶质细胞的快速摄取终止。分子克隆揭示了四种不同的GABA转运蛋白的存在，称为GAT-1、GAT-2、GAT-3和BGT-1。运输的药理学抑制提供了一种增加GABA能量传递的机制，这可能有助于治疗各种神经精神疾病。最近，已经设计并合成了一些亲脂性GABA转运抑制剂，它们能够穿过血脑屏障，并显示出抗惊厥活性。我们现在已经测定了其中四种化合物的效力，SK&F 89976-A（N-（4,4-二苯基-3-丁烯基）-3-哌啶甲酸）、噻加宾（（R）-1-[4,4-双（3-甲基-2-噻吩基）-3-丁烯基]-3-哌啶甲酸），CI-966（[1-[2-[双4-（三氟甲基）苯基]甲氧基]乙基]-1,2,5,6-四氢-3-吡啶甲酸）和NNC-711（1-（2-（（（二苯基亚甲基）氨基）氧基）乙基）-1,2,4,6-四氢-3-吡啶甲酸盐酸盐），并发现它们对GAT-1具有高度选择性。这些数据表明，这些化合物的抗惊厥活性是通过抑制GAT-1的摄取来介导的[1]。 分子生物学揭示了大脑中存在四种高亲和力GABA转运蛋白，即GAT-1、GAT-2、GAT-3和BGT-1，后者运输GABA和渗透调节剂甜菜碱。我们已经证明，已知的GABA摄取抑制剂如SK&F 89976-A、CI-966和Tiagabine对GAT-1表现出高亲和力和选择性[3]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当给予经过 PTZ 训练的大鼠时，CI-966盐酸盐会引起中等水平的戊四氮 (PTZ) 杠杆反应[4]。 CI-966 盐酸盐原位增强 CA1 锥体层中的 γ-氨基丁酸活性。在乌拉坦麻醉下，通过腹膜内注射向 Sprague-Dawley 大鼠全身注射 CI-966 盐酸盐（5 mg/kg）。注射后 20 至 30 分钟，CA1 区域微离子导入 GABA 对海马群体峰值的抑制作用变化很大，但往往相当大[5]。在许多动物模型中，CI-966 盐酸盐表现出抗惊厥特性。当喂食 1.39 mg/kg 时，狗口服吸收 CI-966 盐酸盐，达峰时间为 0.7 小时。大鼠口服 5 mg/kg 的平均 tmax 为 4.0 小时。静脉注射相同剂量后，大鼠和狗的平均消除t1/2分别为4.5小时和1.2小时。在这两个物种中，CI-966 盐酸盐的口服生物利用度均为 100%[6]。
在氨基甲酸乙酯麻醉下，通过腹腔注射（5mg/kg）对Sprague-Dawley大鼠全身施用一种新的强效、可渗透血脑屏障的γ-氨基丁酸（GABA）摄取阻断剂1-[2-[双[4-（三氟甲基）-苯基]甲氧基]乙基]-1,2,5,6-四氢-3-吡啶甲酸（CI-966）。注射后20至30分钟，通过微离子电渗疗法在CA1区施加GABA，对海马群体尖峰的抑制作用发生了高度变化，但总体上显著增强。与尼泊苷酸（通过离子电渗疗法局部应用）的效果一样，当GABA施加在金字塔层或其附近时，CI-966的增强作用最为明显，因为GABA的作用通常最弱，并且表现出最明显的消退。GABA效力的这种变化最简单的解释是GABA摄取的减少。[5] CI-966在各种动物模型中表现出抗惊厥特性。该药物通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）的突触摄取起作用。狗口服1.39mg/kg的CI-966吸收迅速，tmax为0.7小时。大鼠口服5mg/kg的平均tmax为4.0小时。静脉注射相同剂量后，狗和大鼠的消除t1/2平均为1.2和4.5小时。两种物种的CI-966的绝对口服生物利用度均为100%。狗口服[14C]CI-966 HCl后，粪便和尿液排泄分别占14C剂量的89%和2.3%。在胆管插管的大鼠中，胆汁排泄是放射性的主要消除途径（75%）。尿液和粪便排泄分别占4.1%和12%。根据己巴比妥睡眠时间的测定，CI-966不会诱导或抑制小鼠肝脏混合功能氧化酶[6]。 |
| 细胞实验 |
细胞系。[3]
在本研究中，我们使用了大鼠GAT-2（rGAT-2）6和GAT-1的人类同源物（我们重新克隆的hGAT-1）、20个GAT-3（hGAT-3）、9和BGT-1（hBGT-1）。如前所述，使用磷酸钙法和G-418中的选择在LM（tk“）细胞中产生了这些克隆的稳定细胞系。细胞在Dulbecco改良的Eagles培养基中在标准条件下（37°C，5%COa）生长。 运输分析。[3] GABA转运如前所述进行测量，6但有以下修改。用HEPES缓冲盐水（HBS，单位为mm：NaCl，150；HEPES，20；CaCla，1；葡萄糖，10；KC1，5；MgCla，l；pH7.4）洗涤在24孔板（孔直径18 mm）中生长的细胞三次，并在37°C的玻片加热器上平衡。10分钟后，取出培养基，加入HBSure中未标记的药物（450/μL/孔）。通过在每孔中加入50 pL的[3H]GABAin-HBS浓缩溶液（终浓度=50 nM）来启动转运。非特异性摄取在具有1个未标记GABA的平行孔中定义，并从总摄取量（无竞争对手）中减去产生特异性摄取量；所有数据均代表特定摄取量。将板在37°C下孵育10分钟，然后使用24位洗板机用冰冷的HBS快速洗涤三次。用0.05%脱氧胆酸钠/0.1 N NaOH（0.25 mL/孔）溶解细胞，用1 N HCl中和等分试样，通过闪烁计数测定放射性。根据制造商的指示，使用BIO-RAD蛋白质测定试剂盒对溶解细胞的等分试样中的蛋白质进行定量。将亲脂性抑制剂溶解在DMSO中。转运分析中DMSO的最终浓度<2%，对照实验表明，该浓度对转运没有显著影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 八只雄性 SD（Sprague-Dawley）大鼠[4]
剂量： 0.3-30 mg/kg 给药途径： 腹腔注射，注射体积为 1 mL/kg 实验结果： CI-966 给药后，反应率呈剂量依赖性下降。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
犬口服1.39 mg/kg的CI-966后吸收迅速，达峰时间（tmax）为0.7小时。大鼠口服5 mg/kg后，平均tmax为4.0小时。静脉注射相同剂量后，犬和大鼠的消除半衰期（t1/2）平均分别为1.2小时和4.5小时。两种动物的CI-966绝对口服生物利用度均为100%。犬口服[14C]CI-966 HCl后，粪便和尿液排泄量分别占14C剂量的89%和2.3%。胆管插管大鼠中，胆汁排泄是放射性物质的主要清除途径（75%）。尿液和粪便排泄量分别占4.1%和12%。根据己巴比妥睡眠时间测定，CI-966 不会诱导或抑制小鼠肝脏混合功能氧化酶。[6]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
198692 大鼠口服LD50 894 mg/kg 感觉器官和特殊感觉：流泪；眼睛；行为：昏迷；胃肠道：肠蠕动亢进、腹泻 药物研发研究，28(65)，1993
198692 小鼠口服LD50 703 mg/kg 行为：惊厥或对癫痫阈值的影响；胃肠道：肠蠕动亢进、腹泻；肾脏、输尿管和膀胱：其他变化 药物研发研究，28(65)，1993 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
研究表明，增强主要抑制性神经递质GABA的功能可以降低脑内谷氨酸能活性。由于谷氨酸能活性增强是急性缺氧缺血性卒中后导致细胞死亡的主要原发事件，因此GABA模拟药物可能具有神经保护作用。本综述探讨了缺血性损伤后GABA能功能急性抑制的证据，并回顾了提示增加脑内GABA浓度具有神经保护作用的数据，以及某些（但并非所有）GABA模拟药物的给药也具有神经保护作用。GABA摄取抑制剂CI-966、GABA(A)受体激动剂蝇蕈醇和GABA(A)受体模拟药物氯噻唑在缺血性损伤后给予卒中动物模型均已被证明具有神经保护作用。相比之下，苯二氮卓类药物，尤其是巴比妥类药物，虽然是强效的GABA(A)受体增强剂，但作为神经保护剂的疗效却不尽如人意。GABA(A)受体亚型的多样性以及某些GABA(A)受体配体在动物卒中模型中的体内疗效表明，GABA模拟药物在卒中治疗中是一种被低估的方法。[2] γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。分子生物学研究揭示了大脑中存在四种高亲和力GABA转运蛋白：GAT-1、GAT-2、GAT-3和BGT-1，其中BGT-1可同时转运GABA和渗透调节剂甜菜碱。我们已证实，已知的GABA摄取抑制剂，例如SK&F 89976-A、CI-966和噻加宾，对GAT-1具有高亲和力和选择性。本文描述了一系列新型三芳基哌啶酸衍生物的设计与合成，并对其作为GABA摄取抑制剂的活性进行了评价。该系列化合物的设计先导化合物为非选择性GABA摄取抑制剂EGYT-3886，[(-)-2-苯基-2-[(二甲氨基)乙氧基]-(1R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷]。从该系列化合物中，我们鉴定出(S)-1-[2-[三(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙基]-3-哌啶羧酸，化合物4(S)是一种新型配体，对GAT-3具有选择性。化合物 4(S) 在 GAT-3 上的 IC50 为 5 μM，在 GAT-2 上为 21 μM，在 GAT-1 上 > 200 μM，在 BGT-1 上为 140 μM。该化合物将成为评估 GAT-3 在神经功能中作用的重要工具。[3]
在训练大鼠区分 5 mg/kg 戊巴比妥 (PB) 和生理盐水的条件下，比较了间接作用的 GABA 能药物与戊巴比妥和咪达唑仑的辨别性刺激效应。实验采用双杆固定比率 32 食物强化程序。PB 和咪达唑仑均能剂量依赖性地替代训练剂量的 PB，仅在剂量高于完全替代剂量时才会降低反应率。丙戊酸（一种抗癫痫药物和 GABA 转氨酶抑制剂）也能替代 PB，但仅在抑制反应率的剂量下才能实现。维加巴特林是一种不可逆的 GABA 转氨酶抑制剂，它未能替代苯巴比妥，但确实产生了剂量依赖性的反应率下降。 GABA 摄取抑制剂，如 1-[2-[双[4-(三氟甲基)苯基]-甲氧基]乙基]-1,2,5,6-四氢-3-吡啶羧酸 (CI-966) 和 (R(-)-N-[4,4-双(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基]尼泊酸盐酸盐 (噻加宾)，产生的 PB 操作杆反应率不超过 40%。氨氧乙酸 (AOAA) 是一种非选择性突触前 GABA 激动剂，其 PB 操作杆反应率最高可达 43%。这些结果表明，间接 GABAA 激动剂 PB 和咪达唑仑的辨别性刺激效应虽然彼此相似，但与突触前 GABA 能药物的辨别性刺激效应不同。GABA 转氨酶抑制剂和摄取抑制剂的辨别性刺激特性也存在差异。这表明并非所有突触前 GABA 激动剂都具有相似的行为特征。这些结果有助于进一步了解增强 GABA 能神经传递的药物在行为效应方面的异同。[4] |
| 分子式 |
C23H22CLF6NO3
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|---|---|
| 分子量 |
509.87
|
| 精确质量 |
509.119
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| 元素分析 |
C, 54.18; H, 4.35; Cl, 6.95; F, 22.36; N, 2.75; O, 9.41
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| CAS号 |
110283-66-4
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| 相关CAS号 |
CI-966;110283-79-9
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| PubChem CID |
198692
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
514.1ºC at 760mmHg
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| 闪点 |
264.7ºC
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| 蒸汽压 |
2.16E-11mmHg at 25°C
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| LogP |
6.286
|
| tPSA |
49.77
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
643
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CN(CC(=C1)C(=O)O)CCOC(C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F.Cl
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| InChi Key |
NUQWSOWKRTZJTO-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H21F6NO3.ClH/c24-22(25,26)18-7-3-15(4-8-18)20(16-5-9-19(10-6-16)23(27,28)29)33-13-12-30-11-1-2-17(14-30)21(31)32;/h2-10,20H,1,11-14H2,(H,31,32);1H
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| 化学名 |
1-[2-[bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]ethyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-5-carboxylic acid;hydrochloride
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| 别名 |
1-(2-(bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)methoxy)ethyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride; 1-[2-[BIS[4-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]METHOXY]ETHYL]-1,2,5,6-TETRAHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID HYDROCHLORIDE; 1-{2-[Bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)methoxy]ethyl}-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid hydrochloride; 692-461-5; 110283-66-4; CI 966 hydrochloride; 3-Pyridinecarboxylic acid, 1,2,5,6-tetrahydro-1-(2-(bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)methoxy)ethyl)-, hydrochloride; 3-Pyridinecarboxylicacid, 1-[2-[bis[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]ethyl]-1,2,5,6-tetrahydro-,hydrochloride (1:1);
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 50 mg/mL (98.06 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9613 mL | 9.8064 mL | 19.6128 mL | |
| 5 mM | 0.3923 mL | 1.9613 mL | 3.9226 mL | |
| 10 mM | 0.1961 mL | 0.9806 mL | 1.9613 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
GABAA receptor modulator-10
Leporin A
4''-Oxoavermectin B1a
mNLS-CPP-scramble TFA
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