| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
P2X7 Receptor; P2X7 receptor – pIC50 = 7.97 (human P2X7, calcium flux), 7.81 (rat P2X7), 7.55 (mouse P2X7), 7.96 (macaque P2X7), 7.72 (dog P2X7); pK = 8.12 ± 0.08 (recombinant human P2X7), 8.5 ± 0.04 (recombinant rat P2X7), 8.2 ± 0.06 (rat cortex native P2X7); pIC50 = 7.68 ± 0.2 (human blood IL-1β release), 7.21 ± 0.1 (human PBMC IL-1β release) [1]
Selective over P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X2/3 (all human) at concentrations up to 10 μM; no significant activity in a panel of 50 ion channels, receptors, and transporters (tested at 10 μM) or kinase panel (tested at 1 μM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性： JNJ-55308942是一种高亲和力、选择性、脑渗透性P2X7功能性拮抗剂。它在多个物种（包括人、大鼠、小鼠、食蟹猴和狗）中阻断通过P2X7离子通道的钙流。[1]
在放射配体结合实验中，JNJ-55308942对重组人P2X7（pK = 8.12 ± 0.08）、重组大鼠P2X7（pK = 8.5 ± 0.04）和大鼠皮层天然P2X7（pK = 8.2 ± 0.06）显示出高亲和力。[1] 在人血和人PBMC中，JNJ-55308942强效阻断P2X7依赖性IL-1β释放，pIC50值分别为7.68 ± 0.2和7.21 ± 0.1。[1] 在小鼠原代小胶质细胞中，JNJ-55308942以浓度依赖性方式阻断IL-1β释放（LPS 100 ng/ml + Bz-ATP 380 μM），并减弱Bz-ATP诱导的小胶质细胞死亡。[1] JNJ-55308942在高达10 μM浓度下不阻断P2X1、P2X2、P2X3、P2X4或P2X2/3异聚体。在50种离子通道、受体和转运体面板（10 μM测试）或激酶面板（1 μM测试）中未检测到显著活性。[1] 在Caco-2渗透性实验中，JNJ-55308942显示出高渗透性，外排比<2。[2] 化合物35（JNJ-55308942）在水性介质中具有高溶解度。在pH 2和pH 7下的溶解度均>400 μM。[2] JNJ-55308942在自动膜片钳实验中显示无显著hERG通道抑制（高达3 μM）。[2] 在人肝微粒体中，JNJ-55308942无CYP3A4时间依赖性抑制，无CYP1A1/2诱导，但在10 μM下显示出中度人PXR活化（为利福平对照的66%）。[2] 根据JNJ-55308942，大鼠P2X7通道和重组人通道的pKi分别为8.5和8.1。在人血液、小鼠血液和小胶质细胞中，JNJ-55308942 有效且浓度依赖性地减少 IL-1β 的释放 [2]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
体内活性： 在大鼠口服给药后，JNJ-55308942表现出剂量依赖性的大鼠脑P2X7占位，ED50 = 0.07 mg/kg。占位的血浆和脑EC50分别约为15和12 ng/ml。EC80和EC90血浆暴露量分别约为60 ng/ml和135 ng/ml。[1]
在10 mg/kg（口服）剂量下，JNJ-55308942迅速占据脑P2X7（0.25小时占位88%），在6小时内保持>80%占位，24小时为70%，48小时为14%，72小时为0%。脑/血浆比值接近1。[1] JNJ-55308942（3 mg/kg，口服）在清醒大鼠中阻断Bz-ATP诱导的脑IL-1β释放（通过微透析测量），证明了脑中的功能性靶点参与。[1] JNJ-55308942（30 mg/kg，口服，在0、24和31小时三次给药）减弱了小鼠中LPS诱导的小胶质细胞活化，降低了前向散射（细胞大小）、侧向散射（细胞复杂度）、CD45和CD11b表面表达以及Ki-67阳性增殖小胶质细胞。[1] 在BCG神经炎症性抑郁小鼠模型中，JNJ-55308942（30 mg/kg，口服，每日一次）逆转了BCG诱导的蔗糖偏好（快感缺乏样行为）和社交互动缺陷。[1] 在慢性轻度应激大鼠抑郁模型中，JNJ-55308942（0.1和1 mg/kg，口服，每日一次，持续5周）逆转了应激诱导的蔗糖摄入缺陷。1 mg/kg剂量在治疗第一周后即增加蔗糖摄入并维持疗效。疗效与高终末脑P2X7占位相关。[1] 在自由活动大鼠的体内微透析实验中，JNJ-55308942（10 mg/kg，口服，Bz-ATP输注前4小时给药）在5和6小时时间点显著抑制大鼠海马中Bz-ATP诱导的IL-1β释放。[2] JNJ-55308942（30 mg/kg；口服）可减少 LPS 诱导的小鼠小胶质细胞的活化[2]。口服 JNJ-55308942 (30 mg/kg) 治疗可纠正 BCG 产生的抑郁模型中 BCG 诱导的蔗糖偏好和社交互动缺陷。该化学物质的 ED50 为 0.07 mg/kg，口服治疗后对大鼠大脑 P2X7 的占用表现出剂量和浓度依赖性。 P2X7 拮抗剂（3 mg/kg，口服）证明，目标参与对清醒大鼠的大脑具有功能影响，P2X7 拮抗剂可阻止 Bz-ATP 引起的大脑中 IL-1β 的释放 [2]。 JNJ-55308942（5 mg/kg；口服）的 F、Vss、CL、Cmax 和 AUC24h 值为 81%、1.7 L/kg、3.7 mL min/kg、1747 ng/mL 和 17549 (ng/mL) h，分别[1]。 |
| 酶活实验 |
酶/受体实验： 钙流FLIPR实验：将表达重组P2X7通道的1321N1细胞以25,000细胞/孔接种于96孔板。细胞加载Calcium-4染料并孵育60分钟。测试化合物在测定缓冲液中配制。细胞与测试化合物孵育30分钟。加入BzATP，测量荧光变化180秒。计算pIC50值。[1]
放射配体结合实验：从重组P2X7 1321N1细胞或大鼠皮层组织制备细胞膜，与[³H]-JNJ-54232334（10 nM）和测试化合物在含0.1% BSA的50 mM Tris缓冲液中孵育。非特异性结合用10 μM A-740003确定。室温孵育1分钟，然后在4°C洗涤4×5分钟。使用β Imager进行定量放射自显影。[1] 离体放射自显影测定P2X7占位：将大鼠脑切片（20 μm）与10 nM [³H]-JNJ-54232334在含0.1% BSA的50 mM Tris缓冲液中孵育。非特异性结合用10 μM A-740003评估。切片在室温孵育1分钟，在4°C洗涤4×5分钟，然后浸入去离子水2次。使用β Imager和M3 Vision软件定量占位。[1] 脑IL-1β微透析：在大鼠海马手术植入引导套管。恢复4天后，口服给予JNJ-55308942。通过反向透析输注Bz-ATP（100 mM，溶于含0.15% BSA的aCSF）2小时。收集透析液并通过ELISA测量IL-1β水平。[1] CYP抑制鸡尾酒实验：将人肝微粒体与六种CYP底物和测试化合物孵育。通过LC-MS/MS分析探针代谢物形成。[2] |
| 细胞实验 |
细胞实验： 稳定表达人、大鼠、小鼠、食蟹猴或狗P2X7通道的1321N1人星形细胞瘤细胞在含10% FBS和选择标记的HyQ DME高糖培养基中维持。对于钙流实验，细胞以25,000细胞/孔接种。[1]
小鼠原代小胶质细胞：从出生后0-3天小鼠幼崽的大脑皮层分离。对于IL-1β释放，小胶质细胞与JNJ-55308942预孵育1小时，然后用100 ng/ml LPS刺激22小时，在有无380 μM Bz-ATP存在下再刺激2小时。通过ELISA定量IL-1β。对于细胞死亡实验，小胶质细胞与JNJ-55308942预孵育1小时，然后暴露于380 μM Bz-ATP 4.5小时。使用CCK-8试剂盒测定细胞活力。[1] 人血和PBMC实验：全血或分离的PBMC用LPS（30 ng/ml）刺激1小时，然后加入测试化合物30分钟，随后加入Bz-ATP（PBMC为0.5 mM，血液为1 mM）1.5小时。通过ELISA测量上清液中的IL-1β。[1] Caco-2渗透性实验：将Caco-2细胞接种于96孔板并培养至少21天。测试化合物（10 μM）加入供体侧，在37°C孵育60分钟（A→B）或40分钟（B→A）。计算表观渗透系数（Papp）。[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 十六只雄性 C57/BL6J 小鼠[2]
剂量： 30 mg/kg 给药途径： 口服（在腹腔注射 LPS (0.8 mg/kg, ip) 后） 实验结果： 显著减弱了 LPS 对 FSC、CD45 表面表达和 CD11b 表面表达的影响。 动物/疾病模型： 大鼠[1] 剂量： 口服（药代动力学/PK 分析） 给药途径： 5 mg/kg 实验结果： F、Vss、CL、Cmax 和 AUC24h 分别为 81%、1.7 L/kg、3.7 mL min /kg、1747 ng/mL 和 17549 (ng/mL) h。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中（0.5/2.5 mg/kg 静脉/口服）：CL = 12 mL/min/kg，Vss = 2.5 L/kg，t1/2 = 2.5 h，F = 90%。[2]
在狗中（0.125/0.625 mg/kg 静脉/口服）：CL = 3.7 mL/min/kg，Vss = 2.6 L/kg，t1/2 = 8.8 h，F = 81%。[2] 在猴中（0.125/0.625 mg/kg 静脉/口服）：CL = 2.6 mL/min/kg，Vss = 1.4 L/kg，t1/2 = 0.9 h，F = 77%。[2] JNJ-55308942在多个物种中显示出高口服生物利用度（77-100%）。脑/血浆比值约为1。[1][2] 人体PK预测：CL 0.8 mL/min/kg，Vss 1.1 L/kg，t1/2 16 h。对于6 mg每日一次剂量，预测Cmax 105 ng/mL，AUC 1786 (ng/mL)·h，维持谷浓度高于EC50（45 ng/mL）超过24小时。对于EC80（225 ng/mL），估计剂量为30 mg每日一次，Cmax 525 ng/mL，AUC 8930 (ng/mL)·h。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠4天耐受性研究中，JNJ-55308942在250 mg/kg/天下与胆固醇轻度升高（125和250 mg/kg）以及总蛋白和白蛋白轻微升高（250 mg/kg）相关。250 mg/kg剂量下第4天平均Cmax为9260 ng/mL，AUC0-24h为108,000 ng·h/mL。[2]
在狗5天耐受性研究中，300 mg/kg/天剂量下无临床病理学、大体或显微镜异常。300 mg/kg剂量下第5天Cmax为5330 ng/mL，AUC0-24h为78,350 ng·h/mL。[2] 对于化合物35（JNJ-55308942），在大鼠5天研究中，125 mg/kg/天剂量下第5天平均Cmax为26,000 ng/mL，AUC0-24h为291,000 ng·h/mL。250和500 mg/kg/天剂量与不良效应相关（体重、体重增加、体温、神经行为完整性）。在狗5天研究中，10 mg/kg/天剂量下Cmax为10,680 ng/mL，AUC0-24h为167,000 ng·h/mL。50和250 mg/kg/天剂量导致体重减轻、食物消耗减少、呕吐、流涎以及脾和/或派伊尔淋巴集结的淋巴耗竭。[2] 在麻醉豚鼠和狗中的心血管安全性研究显示，在测试的最高剂量（血浆水平15,500和12,150 ng/mL）下无明显电生理效应。血压效应的NOAEL在狗中为1280 ng/mL，在豚鼠中为1850 ng/mL。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JNJ-55308942是一种目前处于临床开发阶段的P2X7拮抗剂（NCT03151486）。它通过偶极环加成/Cope消除反应序列发现，该反应能够合成6S-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶核心。该化合物口服生物利用度高，与脑P2X7结合，并阻断成年啮齿动物脑中的IL-1β释放。它逆转了两种啮齿动物模型（BCG和慢性轻度应激）中应激诱导的快感缺乏，并减弱了LPS诱导的小胶质细胞活化。该化合物具有高溶解度（pH 2和7下>400 μM），属于BCS I类化合物。它被选为JNJ-54175446的备用临床候选药物。[1][2]
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| 分子式 |
C17H12F5N7O
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|---|---|
| 分子量 |
425.315499305725
|
| 精确质量 |
425.102
|
| 元素分析 |
C, 48.01; H, 2.84; F, 22.33; N, 23.05; O, 3.76
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| CAS号 |
2166558-11-6
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| PubChem CID |
90408860
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| LogP |
1.5
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| tPSA |
89.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
632
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
FC1C(C(F)(F)F)=NC=CC=1C(N1CC2=C(C[C@@H]1C)N(C1N=CC(=CN=1)F)N=N2)=O
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| InChi Key |
LMDWZBQISRTEBH-QMMMGPOBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H12F5N7O/c1-8-4-12-11(26-27-29(12)16-24-5-9(18)6-25-16)7-28(8)15(30)10-2-3-23-14(13(10)19)17(20,21)22/h2-3,5-6,8H,4,7H2,1H3/t8-/m0/s1
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| 化学名 |
[(6S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-6-methyl-6,7-dihydro-4H-triazolo[4,5-c]pyridin-5-yl]-[3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanone
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| 别名 |
JNJ-55308942; JNJ55308942; Zanvipixant; JNJ 55308942; B7YN3CQ7S7;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 100 mg/mL (235.12 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 4 mg/mL (9.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 40.0 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 4 mg/mL (9.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 40.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 4 mg/mL (9.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3512 mL | 11.7559 mL | 23.5117 mL | |
| 5 mM | 0.4702 mL | 2.3512 mL | 4.7023 mL | |
| 10 mM | 0.2351 mL | 1.1756 mL | 2.3512 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
HW091077
UB-MBX-46
P2X3 antagonist 39
HEI3090
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