| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
A2A receptor
Adenosine A2A receptor (ADORA2A). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
伊诺帕地南是一种口服生物利用度高的免疫检查点抑制剂，也是腺苷A2A受体（A2AR；ADORA2A）的拮抗剂，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。给药后，伊诺帕地南选择性地结合并抑制T淋巴细胞表面表达的A2AR。这阻止了肿瘤释放的腺苷与A2A受体相互作用，从而阻断了腺苷/A2AR介导的T淋巴细胞抑制。这导致T淋巴细胞增殖和活化，并刺激T细胞介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。A2AR是一种G蛋白偶联受体，在T细胞表面高表达，并在被腺苷激活后抑制T细胞的增殖和活化。癌细胞通常会过度产生腺苷，腺苷在免疫抑制中起着关键作用。[1]
伊诺帕丹特能强效且选择性地拮抗腺苷与A2A受体的结合。这可阻止抑制免疫细胞功能（尤其是T细胞和NK细胞）的下游信号传导，从而解除免疫抑制，增强体液免疫反应。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
截至数据截止日期（DCO，2020年11月30日），共有42例患者接受了治疗（剂量递增组21例，单药治疗扩展组21例），中位既往治疗方案数为3种。表中列出了所研究的剂量水平以及所有剂量水平中最常见（>20%）的治疗期间出现的不良事件（TEAE）。7例不良事件导致治疗终止；研究者认为其中2例（房颤和心肌梗死）可能与研究药物相关。无需降低剂量。报告了2例部分缓解（PR）：一例为黑色素瘤（NRAS突变型；既往接受过免疫治疗），另一例为前列腺癌（既往接受过抗雄激素和化疗）。在DCO时，两例PR均持续存在，缓解持续时间>230天。12例患者的最佳疗效为疾病稳定（SD），其中3例患者的SD持续时间>6个月。免疫组化（IHC）检测显示，基线时肿瘤内表达A2A受体的细胞数量越多，疾病缓解和病情稳定就越相关。结论：截至数据收集期（DCO），每日两次、每次80 mg的伊诺帕丹单药治疗总体耐受性良好，并初步显示出临床获益，包括2例已用尽标准治疗方案的患者获得持久部分缓解（PR）。对治疗前肿瘤活检的分析表明，A2A受体可能是一种与临床获益相关的生物标志物。临床试验信息：NCT03873883。
在同源小鼠肿瘤模型中，口服盐酸伊诺帕坦已证明其作为单一药物以及与其他免疫疗法（如检查点抑制剂）联合使用时具有强大的抗肿瘤活性，其作用机制是通过增加肿瘤内免疫细胞的浸润和活性。 |
| 酶活实验 |
采用标准放射性配体结合试验。将表达人A2A受体的细胞膜与3H标记的SCH-58261（一种高亲和力配体）和不同浓度的Inupadenant（例如，0.1-1000 nM）孵育。过滤分离结合态和游离态后，计数放射性以计算Ki（抑制常数）。
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| 细胞实验 |
从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出人 CD8+ T 细胞，并在腺苷（一种免疫抑制激动剂）存在下用抗 CD3/CD28 抗体激活。加入不同浓度的 Inupadenant（1 nM-10 uM）。48 小时后，采用 ELISA 法检测培养上清液中 IFN-γ 的浓度，以此作为 T 细胞活化的标志物。
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| 动物实验 |
这是正在进行的首次人体临床试验（NCT02740985）的I期部分，旨在评估inupadenant在已用尽标准治疗方案的实体瘤成年患者中的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。此外，该试验还评估了肿瘤生物标志物，包括通过免疫组织化学（IHC）检测的腺苷通路标志物。本文将介绍剂量递增试验的最新结果、单药治疗扩展研究的新结果以及对肿瘤生物标志物的新分析。[1]
将皮下接种MC38结肠癌肿瘤的C57BL/6小鼠每日口服10-50 mg/kg剂量的盐酸伊诺帕坦。用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并在研究结束时通过流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞（CD8+ T细胞、NK细胞）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服后，伊诺帕地南吸收良好，具有较高的口服生物利用度。由于它不能穿过血脑屏障，其分布仅限于外周，这有利于靶向治疗外周肿瘤，同时最大限度地减少中枢神经系统副作用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前毒理学研究中，该化合物缺乏脑渗透性，从而降低了中枢神经系统相关不良事件的风险。在治疗剂量下，该化合物的耐受性普遍良好，在标准的重复给药啮齿动物研究中未报告明显的脱靶器官毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Inupadenant (EOS-850) 已在 I/II 期临床试验中评估了其治疗晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）的疗效。它代表了一种很有前景的靶向腺苷通路免疫肿瘤学方法，具有良好的外周靶向特性。
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| 分子式 |
C25H27CLF2N8O4S2
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|---|---|
| 分子量 |
641.112887620926
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| 精确质量 |
640.125
|
| 元素分析 |
C, 46.84; H, 4.25; Cl, 5.53; F, 5.93; N, 17.48; O, 9.98; S, 10.00
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| CAS号 |
2411004-22-1
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| 相关CAS号 |
Inupadenant;2246607-08-7; 2411004-22-1 (HCl); 2413448-96-9 (esylate)
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| PubChem CID |
155491112
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
180
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
955
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C[S@](=O)CCOC1=C(C=C(C(=C1)N2CCN(CC2)CCN3C4=C(C5=NC(=NN5C(=N4)N)C6=CC=CO6)SC3=O)F)F.Cl
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| InChi Key |
DDVRGKDOXQCEQN-YZNDQDBRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H26F2N8O4S2.ClH/c1-41(37)12-11-39-19-14-17(15(26)13-16(19)27)33-7-4-32(5-8-33)6-9-34-22-20(40-25(34)36)23-29-21(18-3-2-10-38-18)31-35(23)24(28)30-22;/h2-3,10,13-14H,4-9,11-12H2,1H3,(H2,28,30);1H/t41-;/m0./s1
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| 化学名 |
7-amino-10-[2-[4-[2,4-difluoro-5-[2-[(S)-methylsulfinyl]ethoxy]phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-(furan-2-yl)-12-thia-3,5,6,8,10-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,4,7-tetraen-11-one;hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 5 mg/mL (7.80 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 5.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 5.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (0.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5598 mL | 7.7990 mL | 15.5979 mL | |
| 5 mM | 0.3120 mL | 1.5598 mL | 3.1196 mL | |
| 10 mM | 0.1560 mL | 0.7799 mL | 1.5598 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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