| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 86 nM (Arginase 1), 296 nM (Arginase 2)[1]
Numidargistat targets arginase 1 (ARG1) and arginase 2 (ARG2). Arginase is an enzyme that hydrolyzes L‑arginine to L‑ornithine and urea. Myeloid‑derived suppressor cells (MDSCs) and tumor‑associated macrophages (TAMs) in the tumor microenvironment express high levels of arginase, which depletes L‑arginine and suppresses T cell proliferation and function. By inhibiting arginase, Numidargistat restores L‑arginine levels in the tumor microenvironment, leading to enhanced T cell activation and anti‑tumor immunity. It is an immuno‑oncology agent designed to reverse arginase‑mediated immune suppression. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
盐酸努米达吉司他是一种强效且口服生物利用度高的精氨酸酶抑制剂，对重组人精氨酸酶1和2的IC50值分别为86 nM和296 nM。盐酸努米达吉司他可抑制人粒细胞、红细胞和肝细胞裂解液中的天然精氨酸酶1 (Arg1)，IC50值分别为178 nM、116 nM和158 nM，并可阻断癌症患者血浆中的Arg1（IC50值为122 nM）。盐酸努米达吉司他对于人HepG2、K562细胞系和原代人肝细胞中的精氨酸酶也表现出强效的抑制活性，IC50值分别为32 μM、139 μM和210 μM。盐酸努米达吉司他无NOS活性。此外，盐酸努米达吉司他无直接细胞毒性，对小鼠癌细胞系无毒性[1]。
努米达吉司他是一种强效的口服精氨酸酶抑制剂，对重组人精氨酸酶1和精氨酸酶2的IC₅0值分别为86 nM和296 nM。它是一种免疫肿瘤药物。体外实验表明，二盐酸努米达吉司他可抑制人粒细胞、红细胞和肝细胞裂解液中的天然精氨酸酶1，IC₅0值分别为178 nM、116 nM和158 nM。它还能抑制癌症患者血浆中的精氨酸酶1活性（IC₅0：359 nM）。通过抑制精氨酸酶，努米达吉司他可逆转精氨酸缺乏，并恢复肿瘤微环境中T细胞的增殖和功能。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸努米达吉司他（100 mg/kg，口服，每日两次）可增加小鼠肿瘤浸润细胞毒性细胞的数量，并减少骨髓细胞。盐酸努米达吉司他与 PD-L1 阻断剂或 LY 188011 联合使用可抑制携带 CT26 癌细胞的小鼠的肿瘤生长 [1]。
Numidargistat（100 mg/kg，口服，每日两次）可增加小鼠肿瘤浸润性细胞毒性T细胞的数量，并减少髓系细胞的数量。在小鼠肿瘤模型中，口服Numidargistat可抑制肿瘤微环境中的精氨酸酶活性，从而增加CD8+ T细胞的数量并抑制肿瘤生长。该化合物已在晚期实体瘤的临床试验中与免疫检查点抑制剂（例如帕博利珠单抗）联合使用进行评估。然而，检索结果中未提供具体的肿瘤生长抑制数据。 |
| 酶活实验 |
Numidargistat 与精氨酸酶 1 和精氨酸酶 2 的结合通过标准体外酶活性测定法进行测定，该方法使用纯化的重组人精氨酸酶 1 或精氨酸酶 2。将该化合物与酶在底物 L-精氨酸存在下孵育。反应进行后，通过 α-异亚硝基苯丙酮比色法或偶联酶法测定生成的尿素量。IC₅0 值（ARG1 为 86 nM，ARG2 为 296 nM）由剂量-反应曲线（0.1-10,000 nM）计算得出。对于细胞测定，裂解人粒细胞、红细胞或肝细胞，并在不同浓度（0.1-10,000 nM）的 Numidargistat 存在下测定裂解液中的精氨酸酶活性。计算 IC₅0 值。
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| 细胞实验 |
在细胞实验中，将人外周血单核细胞 (PBMC) 或 T 细胞与表达精氨酸酶的髓系细胞或重组精氨酸酶共培养。细胞用不同浓度（0.1-10,000 nM）的 Numidargistat 处理 48-72 小时。通过 CFSE 稀释或 [3H]-胸苷掺入法检测 T 细胞增殖。通过 ELISA 或流式细胞术检测 IFN-γ 和颗粒酶 B 的产生来评估 T 细胞活化。在癌细胞系实验中，将肿瘤细胞与表达精氨酸酶的髓源性抑制细胞 (MDSC) 共培养，并通过 MTT 或 CellTiter-Glo 检测评估 Numidargistat 对肿瘤细胞活力的影响。
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| 动物实验 |
为了进行体内抗肿瘤活性评估，我们使用6-8周龄的雌性BALB/c或C57BL/6小鼠，这些小鼠携带同源肿瘤（例如，CT26结肠癌、MC38结肠癌或B16-F10黑色素瘤）。当肿瘤体积达到约100-150 mm³时，将小鼠随机分组，并通过灌胃法给予盐酸努米达吉司他（Numidargistat dihydrochloride）治疗，剂量为100 mg/kg，每日两次，持续2-4周。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤组织，进行流式细胞术分析，检测免疫细胞浸润情况（CD8+ T细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM））。采用比色法测定肿瘤匀浆中的精氨酸酶活性。采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定血浆精氨酸水平。监测小鼠的生存情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
盐酸努米达吉司他（Numidargistat dihydrochloride，C₈H₁₆BN₃O₄·2HCl，分子量 = 291.95（游离碱），364.88（二盐酸盐），CAS 2095732-06-0（游离碱））为固体粉末。储存时，粉末应密封避光，于-20℃保存，最长可达3年。体外实验中，可配制浓度为10-50 mM的储备液（溶于水或DMSO），并于-80℃保存，最长可达6个月；或于-20℃保存，最长可达1个月。体内口服给药时，可配制于0.5%甲基纤维素/0.1%吐温-80溶液或水中。未见详细的药代动力学参数报道。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于盐酸努米达吉司他（Numidargistat dihydrochloride）的具体毒性数据报告。在临床前研究中，小鼠每日两次、每次剂量高达100 mg/kg时，该药物总体耐受性良好。作为一种研究级化合物，它不适用于人类或兽医用途。操作化学品时应遵循标准的实验室安全预防措施。目前尚无LD₅₀或正式毒理学研究数据。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CB-1158 是一种强效、选择性强、口服生物利用度高的精氨酸酶小分子抑制剂[1]
- CB-1158 不易进入细胞，其对细胞内精氨酸酶的 IC50 值比对细胞裂解液中可溶性精氨酸酶的 IC50 值高两个数量级；这可能保护肝脏尿素循环中的Arg1免受抑制[1] - 肝脏Arg1与线粒体上的多酶复合物紧密结合，并参与底物通道，这可能使其比胞质或胞外精氨酸酶更难被CB-1158靶向[1] - CB-1158目前正在进行针对实体瘤患者的临床试验（NCT02903914），作为单药疗法以及与抗PD-1疗法联合使用[1] - 表达Arg1的髓系细胞在多种组织学类型的人类肿瘤（非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肾细胞癌等）中大量存在[1] - 与健康志愿者相比，癌症患者的血浆Arg1水平显著升高，而血浆L-精氨酸水平降低，这表明较高的循环Arg1水平与免疫抑制有关。 [1] Numidargistat（CB-1158；INCB01158）是由Incyte公司开发的一种口服活性精氨酸酶抑制剂，目前处于研究阶段，是一种免疫肿瘤治疗药物。肿瘤微环境通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，包括募集表达高水平精氨酸酶的免疫抑制细胞，例如髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），从而导致精氨酸耗竭和T细胞抑制。Numidargistat通过抑制精氨酸酶，恢复精氨酸水平并增强T细胞功能。该化合物已在针对晚期实体瘤的I/II期临床试验中与免疫检查点抑制剂（例如帕博利珠单抗）联合应用进行评估。二盐酸盐形式用于提高溶解度。该化合物仅供研究使用，尚未获得监管机构的全面批准。 |
| 分子式 |
C11H24BCL2N3O5
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|---|---|
| 分子量 |
360.04
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 别名 |
CB-1158 dihydrochloride; INCB01158 dihydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 55 mg/mL (152.76 mM; with sonication)
H2O : 37.78 mg/mL (104.93 mM; with sonication) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 3.25 mg/mL (9.03 mM) in 10% DMSO 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 32.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.64 mM)(饱和度未知) in 5% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.38 mg/mL (3.83 mM)(饱和度未知) in 5% DMSO 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7775 mL | 13.8873 mL | 27.7747 mL | |
| 5 mM | 0.5555 mL | 2.7775 mL | 5.5549 mL | |
| 10 mM | 0.2777 mL | 1.3887 mL | 2.7775 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Arginase, Rat
OATD-02 hydrochloride
BEC
nor-NOHA
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