| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK2/cyclin E1 1.16 nM (Ki) GSK3β 537.81 nM (Ki); Tagtociclib (PF-07104091) is a novel, orally bioavailable inhibitor of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2). It exhibits high selectivity for CDK2 over other kinases, including approximately 100-fold selectivity over CDK1, 200 to 400-fold selectivity over CDK4 and CDK6, 170-fold selectivity over CDK9, and more than 500-fold selectivity over GSK3B .
CDK2/cyclin E1 (with a Ki of 1.16 nM) and GSK3beta (with a Ki of 537.81 nM). Tagtociclib hydrate also inhibits CDK1/cyclin A2 (Ki=110 nM), CDK4/cyclin D1 (Ki=238 nM), CDK6/cyclin D3 (Ki=465 nM), and CDK9 (Ki=117 nM). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-07104091水合物（实施例13）抑制CDK1/细胞周期蛋白A2、CDK4/细胞周期蛋白D1、CDK6/细胞周期蛋白D3和CDK9，其Ki值分别为110、238、465和117 nM[1]。
Tagtociclib抑制CDK2活性，CDK2是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，对细胞周期进程至关重要。CDK2与细胞周期蛋白E（调节G1-S期转换和Rb磷酸化）和细胞周期蛋白A（调节S期DNA合成并激活CDK1/细胞周期蛋白B以促进G2-M期转换）形成复合物。通过选择性靶向并结合CDK2，Tagtociclib可导致细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。 在无细胞激酶活性测定中，Tagtociclib水合物对CDK2/cyclin E1表现出高选择性，Ki值为1.16 nM。它还能抑制GSK3β，Ki值为537.81 nM，并对CDK1、CDK4、CDK6和CDK9表现出中等活性。在cyclin E1扩增的癌细胞中，它能诱导G1期阻滞并降低视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化水平。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在临床前研究中，Tagtociclib 单药治疗在卵巢癌模型中表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用，最大抑制率达 86%。此外，Tagtociclib 在多种卵巢癌模型中也显示出单药疗效。更重要的是，Tagtociclib 已被证实能够恢复对 CDK4/6 抑制剂无反应的癌症类型的细胞周期调控，提示其具有治疗细胞周期蛋白 E 扩增型癌症的潜力。
CDK2激酶抑制的通用无细胞方案：采用放射性或时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测。将重组活性人CDK2/细胞周期蛋白E1复合物（5-10 nM）与生物素标记的视网膜母细胞瘤蛋白衍生肽底物（1 uM）在含有10 uM ATP的激酶缓冲液（25 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM DTT，0.01% Tween-20）中孵育。加入不同浓度的Tagtociclib水合物（0.01 nM至10 uM）。在30℃下孵育30-60分钟后，用EDTA终止反应。使用标记有供体荧光团的抗磷酸化pRb（Ser780）抗体和标记有链霉亲和素的受体（XL665）检测磷酸化肽。计算IC₅0值。 |
| 酶活实验 |
CDK2抑制剂的一般细胞实验方案：将Cyclin E1扩增的癌细胞（例如OVCAR3、HCC70或其他敏感细胞系）接种于96孔板中。用不同浓度的Tagtociclib水合物（0.1 nM至10 uM）处理细胞72-120小时。使用CellTiter-Glo或MTT法检测细胞活力，以确定IC₅0值。对于细胞周期分析，将细胞处理24-48小时后固定，用碘化丙啶染色，并通过流式细胞术进行分析。对于pRb磷酸化评估，将细胞处理6-24小时后裂解，并用抗pRb（Ser780）抗体进行Western blot分析。
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| 细胞实验 |
G1/S 抑制是通过 5-乙炔基-2'-脱氧尿苷 (EdU) 掺入试验来测定的。
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| 动物实验 |
Tagtociclib水合物的一般动物实验方案：将表达细胞周期蛋白E1扩增的患者来源异种移植瘤（PDX）（例如OV-65-P卵巢癌PDX）皮下植入雌性NOD/SCID小鼠体内。当肿瘤体积达到约150-200 mm³时，将小鼠随机分为治疗组（每组n=8-10）。将Tagtociclib水合物配制成合适的溶剂（例如0.5%甲基纤维素或10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80、45%生理盐水），并以10、30和100 mg/kg的剂量，每日一次灌胃给药，持续21天。每周测量两次肿瘤体积。实验结束时，收集肿瘤组织进行Western blot（pRb、细胞周期蛋白D1、Ki-67）、免疫组化（IHC）和TUNEL染色。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Tagtociclib 是一种口服生物利用度高的药物，其计算的 LogP 值为 1.2。它可溶于 DMSO（溶解度约为 81 mg/mL）和乙醇（溶解度约为 41 mg/mL）。为达到最佳疗效，建议在给药前新鲜配制制剂。
Tagtociclib水合物的一般药代动力学方案：雄性Sprague-Dawley大鼠分别经口灌胃（PO，10 mg/kg）和静脉注射（IV，2 mg/kg）给药。分别于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量分析血浆药物浓度。计算药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t½、清除率、分布容积和口服生物利用度）。预计该化合物具有中等至良好的口服生物利用度。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Tagtociclib水合物的一般毒性试验方案：在ICR小鼠中进行为期14天的重复给药口服毒性研究。该化合物通过灌胃法给药，剂量分别为10、30和100 mg/kg/天，持续14天。评估指标包括临床症状、体重、食物消耗量、血液学指标（全血细胞计数、血小板计数）、血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）以及骨髓、胃肠道和睾丸的组织病理学检查。特别关注骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症），这是CDK2抑制剂的靶向效应。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Tagtociclib目前正在进行临床研究。一项I/IIa期剂量递增试验已经启动，首例患者于2020年10月接受治疗。该药物正在研究用于治疗细胞周期蛋白E扩增的癌症以及对CDK4/6抑制剂耐药的癌症。
Tagtociclib水合物（PF-07104091）由辉瑞公司开发。一项I/IIa期首次人体临床试验（NCT04803526）正在评估PF-07104091（Tagtociclib）作为单药治疗以及与其他疗法联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。其分子式为C1₉H30N₆O₅，分子量为422.48 g/mol。其IUPAC名称为(1R,3S)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1H-吡唑-5-基)环戊基异丙基氨基甲酸酯水合物。 |
| 分子式 |
C19H30N6O5
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|---|---|
| 分子量 |
422.478703975677
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| 精确质量 |
404.47
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| CAS号 |
2733575-91-0
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| 相关CAS号 |
2460249-19-6; 2733575-91-0
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| PubChem CID |
154616421
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| tPSA |
124 Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
577
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
O.COCC1C=C(C(NC2C=C([C@@H]3C[C@H](OC(NC(C)C)=O)CC3)NN=2)=O)N(C)N=1
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| InChi Key |
CFGMPDNYFGKCIR-DSHXVJGRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H28N6O4.H2O/c1-11(2)20-19(27)29-14-6-5-12(7-14)15-9-17(23-22-15)21-18(26)16-8-13(10-28-4)24-25(16)3;/h8-9,11-12,14H,5-7,10H2,1-4H3,(H,20,27)(H2,21,22,23,26);1H2/t12-,14+;/m0./s1
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| 化学名 |
[(1R,3S)-3-[3-[[3-(methoxymethyl)-1-methylpyrazole-5-carbonyl]amino]-1H-pyrazol-5-yl]cyclopentyl] N-propan-2-ylcarbamate;hydrate
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| 别名 |
Tagtociclib (hydrate); Tagtociclib monohydrate; 2733575-91-0; (1R,3S)-3-[3-(y([3-(Methoxymethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl)amino)-1H-pyrazol-5-yl]cyclopentyl propan-2-ylcarbamate monohydrate; Tagtociclib hydrate; PF-07104091 hydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 200 mg/mL (473.40 mM; with sonication)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液 此方案可获得 ≥ 5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液 此方案可获得 ≥ 5 mg/mL（饱和度未知）的澄清溶液。。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL 20% 的 SBE-β-CD 生理盐水水溶液 中，混合均匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3670 mL | 11.8349 mL | 23.6698 mL | |
| 5 mM | 0.4734 mL | 2.3670 mL | 4.7340 mL | |
| 10 mM | 0.2367 mL | 1.1835 mL | 2.3670 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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