Tagtociclib (PF-04457845)

别名: tagtociclib; PF-07104091; PF-7104091; PF 07104091; PF 7104091; PF07104091; PF7104091
目录号: V41738 纯度: ≥98%
Tagtociclib (PF07104091) 是一种新型口服生物可利用的细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。
Tagtociclib (PF-04457845) CAS号: 2460249-19-6
产品类别: CDK
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
5mg
10mg
25mg
50mg
Other Sizes

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  • Tagtociclib hydrate
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产品描述
Tagtociclib (PF07104091) 是一种新型口服生物可利用的细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 抑制剂,具有潜在的抗癌活性。 PF-07104091 对 CDK1 的选择性为 100 倍,对 CDK4 和 CDK6 的选择性为 200 至 400 倍,对 CDK9 的选择性为 170 倍,对 GSK3B 的选择性超过 500 倍。在卵巢癌模型的肿瘤生长抑制研究中,单药 PF-07104091 证明了剂量依赖性肿瘤生长减少,最大效果为 86%,并且在多个卵巢模型中证明了单药疗效。 PF-07104091 还重新建立了 CDK4/6 抑制剂缺乏功效的癌症类型的细胞周期控制。 PF-07104091 目前正在 I/IIa 期剂量递增试验中进行测试,第一位患者于 2020 年 10 月接受给药。PF-07104091 可用于治疗 cyclinE 扩增的癌症。 CDK2 是细胞周期蛋白依赖性激酶大家族的成员,需要与调节细胞周期蛋白亚基(例如 A 或 E)结合。
生物活性&实验参考方法
靶点
Tagtociclib (PF-07104091) is a novel, orally bioavailable inhibitor of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2). It exhibits high selectivity for CDK2 over other kinases, including approximately 100-fold selectivity over CDK1, 200 to 400-fold selectivity over CDK4 and CDK6, 170-fold selectivity over CDK9, and more than 500-fold selectivity over GSK3B .
体外研究 (In Vitro)
Tagtociclib抑制CDK2的活性,CDK2是一种对细胞周期进程至关重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。CDK2与细胞周期蛋白E(调节G1-S期转换和Rb磷酸化)和细胞周期蛋白A(调节S期DNA合成和激活CDK1/cyclin B用于G2-M期转换)形成复合物。通过选择性靶向和结合CDK2,Tagtociclib可导致细胞周期阻滞、诱导凋亡并抑制肿瘤细胞增殖 。
体内研究 (In Vivo)
在临床前研究中,Tagtociclib作为单药在卵巢癌模型中显示出剂量依赖性的肿瘤生长减少,对肿瘤生长抑制的最大效果达到86%。它在多个卵巢癌模型中也显示出单药疗效。此外,研究还表明,它能在对CDK4/6抑制剂无反应的癌症类型中恢复细胞周期控制,提示其具有治疗细胞周期蛋白E扩增癌症的潜力 。
药代性质 (ADME/PK)
Tagtociclib 是一种口服生物利用度高的药物。其计算 LogP 值为 1.2。它可溶于 DMSO(约 81 mg/mL)和乙醇(约 41 mg/mL)。为确保最佳疗效,建议在体内使用时新鲜配制制剂。
参考文献

[1]. Cancer Immunol Res. 2022 Apr 1;10(4):525-539.

其他信息
Tagtociclib是一种口服生物利用度高的细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2) 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。给药后,Tagtociclib选择性地靶向、结合并抑制CDK2的活性。这可能导致细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞增殖。CDK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,是细胞周期进程和细胞增殖的重要调控因子,在肿瘤细胞中经常过表达。CDK2/细胞周期蛋白E复合物在视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化和G1-S期细胞周期转换中发挥重要作用。 CDK2/细胞周期蛋白A复合物在S期DNA合成以及CDK1/细胞周期蛋白B复合物激活以启动G2-M期细胞周期转换中发挥重要作用。细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2) 抑制剂常用于治疗多种实体瘤,其主要作用机制被认为包括抑制细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和诱导细胞分化。本研究发现,在小鼠纤维肉瘤和肺癌模型中,使用小分子抑制剂或基因敲除CDK2均可增强抗肿瘤免疫。机制上,CDK2抑制降低了RB蛋白的磷酸化水平和E2F介导的DNA甲基转移酶1 (DNMT1) 的转录,从而导致内源性逆转录病毒RNA表达增加和I型干扰素 (IFN-I) 反应增强。IFN-I反应的增强进而通过促进肿瘤抗原呈递和CD8+ T细胞浸润来增强抗肿瘤免疫。我们的研究表明,抑制癌细胞中的 CDK2 可通过增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤生长,这提示了一种 CDK2 抑制剂增强抗肿瘤免疫力的新机制。[1] Tagtociclib 正在进行临床研究。一项 I/IIa 期剂量递增试验已启动,首例患者于 2020 年 10 月接受给药。该药物正在研究其治疗细胞周期蛋白 E 扩增型癌症以及对 CDK4/6 抑制剂耐药的癌症的潜力。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H28N6O4
分子量
404.463423728943
精确质量
404.217
元素分析
C, 56.42; H, 6.98; N, 20.78; O, 15.82
CAS号
2460249-19-6
相关CAS号
2460249-19-6; 2733575-91-0
PubChem CID
154616422
外观&性状
Solid powder
LogP
1.2
tPSA
123
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
577
定义原子立体中心数目
2
SMILES
CC(C)NC(=O)O[C@@H]1CC[C@@H](C1)C2=CC(=NN2)NC(=O)C3=CC(=NN3C)COC
InChi Key
MTNBRBDFNSGQKB-GXTWGEPZSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H28N6O4/c1-11(2)20-19(27)29-14-6-5-12(7-14)15-9-17(23-22-15)21-18(26)16-8-13(10-28-4)24-25(16)3/h8-9,11-12,14H,5-7,10H2,1-4H3,(H,20,27)(H2,21,22,23,26)/t12-,14+/m0/s1
化学名
[(1R,3S)-3-[3-[[5-(methoxymethyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]-1H-pyrazol-5-yl]cyclopentyl] N-propan-2-ylcarbamate
别名
tagtociclib; PF-07104091; PF-7104091; PF 07104091; PF 7104091; PF07104091; PF7104091
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~81 mg/mL (~200.3 mM)
Ethanol: ~41 mg/mL (~101.4 mM)
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4724 mL 12.3622 mL 24.7243 mL
5 mM 0.4945 mL 2.4724 mL 4.9449 mL
10 mM 0.2472 mL 1.2362 mL 2.4724 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04553133 Recruiting Drug: PF-07104091 + Fulvestrant
(post CDK4/6)
Drug: PF-0704091 + Fulvestrant
(post CDK4/6)
Breast Cancer
Ovarian Cancer
Pfizer September 16, 2020 Phase 1
Phase 2
NCT05262400 Recruiting Drug: PF-07220060 + PF-07104091
combination dose escalation
Drug: PF-07104091 + PF-07220060 +
letrozole dose expansion
Breast Cancer
Solid Tumors
Pfizer March 14, 2022 Phase 1
Phase 2
NCT05431153 Completed Drug: Single dose of PF-07104091
as Tablet Formulation A
(Treatment A)
Drug: Single dose of PF-07104091
as Tablet Formulation B
(Treatment B)
Healthy Pfizer June 10, 2022 Phase 1
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