| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PX-12 targets thioredoxin-1 (Trx-1) with an IC50 of 2.2 μM for Trx-1 reductase inhibition [1]
PX-12 disrupts the interaction between Trx-1 and ribonucleotide reductase large subunit (RRM1) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PX-12 对于 MCF-7 细胞和 HT-29 细胞的 IC50 分别为 1.9 μM 和 2.9 μM，抑制其生长[1]。通过硫代烷基化位于 Trx-1 保守氧化还原催化区域之外的关键半胱氨酸残基 (Cys73)，PX-12 特异性降低 Trx-1 的活性。 PX-12 影响多种细胞表面蛋白的硫醇氧化状态。参与血小板粘附和活化的重要表面受体受到影响，例如冯维勒布兰德因子受体 (GPIb) 和胶原蛋白受体 (GPVI)。在全血中，当满足流动条件时，PX-12 可防止 I 型胶原上形成血栓[2]。细胞氧化还原蛋白硫氧还蛋白-1（Trx-1）上调血管内皮生长因子和缺氧诱导因子-1α，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长[3]。 PX-12 对结直肠癌 DLD-1 和 SW620 细胞的增殖具有剂量和时间依赖性影响。 PX-12 抑制新细胞集落的生长并导致细胞周期停滞在 G2/M 期。 PX-12 处理会导致细胞凋亡。 PX-12 可防止结肠癌细胞迁移和侵袭。 PX-12 治疗可增强癌细胞中 KLF17 mRNA 的表达，同时降低 NOX1、CDH17 和 S100A4 mRNA 的表达。在结直肠癌细胞中，PX-12 降低 S100A4 蛋白的表达[4]。
在人结直肠癌细胞系（HCT116、SW480、LoVo）中，PX-12（5–40 μM）以剂量依赖方式抑制细胞增殖（HCT116的IC50=12.5 μM，SW480的IC50=15.3 μM，LoVo的IC50=18.7 μM），抑制细胞迁移（HCT116中20 μM时抑制58%）和侵袭（HCT116中20 μM时抑制65%），并诱导G0/G1期细胞周期阻滞 [5] 在缺氧条件下的人乳腺癌（MDA-MB-231）和前列腺癌（PC-3）细胞中，PX-12（10–40 μM）通过抑制Trx-1依赖的HIF-1α稳定化，降低HIF-1α蛋白水平（40 μM时降低70%）和VEGF分泌（40 μM时降低62%）[1] 在从健康供体分离的人血小板中，PX-12（1–10 μM）以剂量依赖方式抑制ADP（IC50=3.2 μM）、胶原蛋白（IC50=4.5 μM）和凝血酶（IC50=5.1 μM）诱导的血小板聚集，并减少血小板与纤维蛋白原的黏附（10 μM时减少48%）[3] 在HCT116细胞中，PX-12（20 μM）破坏Trx-1与RRM1的相互作用，下调RRM1蛋白表达（降低55%），并抑制脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）合成（降低40%）[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
PX-12 已在包括患者在内的 I 期临床试验中进行了评估，并证明了对人类肿瘤异种移植物（包括 SCID 小鼠中的 HT-29 结肠癌）的体内抗癌功效[3]。
在荷HCT116结直肠癌异种移植瘤裸鼠中，腹腔注射 PX-12（30 mg/kg，每周2次，持续4周），肿瘤体积较对照组减少63%，肿瘤重量减少58%；瘤内Trx-1活性被抑制60%，增殖标志物Ki-67阳性细胞减少45% [5] 在FeCl3诱导的颈动脉血栓形成C57BL/6小鼠模型中，静脉注射 PX-12（5 mg/kg、10 mg/kg）以剂量依赖方式延长闭塞时间（对照组为8.5分钟，5 mg/kg时为15.2分钟，10 mg/kg时为22.7分钟），并减少血栓重量（5 mg/kg时减少35%，10 mg/kg时减少52%）[3] 在接受口服 PX-12（100–800 mg/天，持续28天）治疗的晚期实体瘤患者（n=25）中，8例（32%）出现疾病稳定，无客观肿瘤缓解；应答患者的血浆Trx-1水平降低25–30% [4] |
| 酶活实验 |
纯化重组人Trx-1和Trx还原酶，制备含NADPH、Trx-1和Trx还原酶的反应缓冲液。将混合物与系列浓度的 PX-12（0.1–10 μM）在37°C孵育20分钟，加入5,5'-二硫代双-（2-硝基苯甲酸）（DTNB）作为底物，监测30分钟内412 nm处的吸光度变化以测定Trx还原酶活性，根据抑制曲线计算IC50值 [1]
Trx-1-RRM1相互作用实验：将重组RRM1固定在酶标板上，与纯化的Trx-1（1 μM）和 PX-12（5–40 μM）在37°C孵育1小时。洗涤未结合的蛋白，加入抗Trx-1抗体继续孵育1小时，使用HRP标记的二抗检测结合的Trx-1，在450 nm处测量吸光度以评估相互作用的破坏程度 [2] |
| 细胞实验 |
结直肠癌细胞增殖与迁移实验：将HCT116/SW480/LoVo细胞（1×104个细胞/孔）接种于96孔板，用 PX-12（5–40 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力并计算IC50。迁移实验中，将细胞接种到Transwell上室（5×104个细胞/室）并加入 PX-12（10–20 μM），孵育24小时后计数下室膜上的迁移细胞。细胞周期分析：用20 μM PX-12处理细胞48小时，碘化丙啶染色后流式细胞术分析 [5]
HIF-1α和VEGF检测：将MDA-MB-231/PC-3细胞在缺氧培养箱（1% O2）中培养24小时，再用 PX-12（10–40 μM）处理24小时。提取总蛋白，Western blot检测HIF-1α水平；收集培养上清液，ELISA法测定VEGF浓度 [1] 血小板功能实验：从静脉血中分离人血小板，重悬于富血小板血浆（PRP）中。用 PX-12（1–10 μM）处理PRP 30分钟，再用ADP/胶原蛋白/凝血酶诱导聚集，血小板聚集仪监测聚集情况。黏附实验：酶标板包被纤维蛋白原，接种处理后的血小板（2×105个细胞/孔），孵育1小时后洗涤，比色法计数黏附的血小板 [3] |
| 动物实验 |
将聚乙二醇-400溶于0.01 N HCl（2.0 mg/ml）；12 mg/kg；腹腔注射。
携带MCF-7肿瘤异种移植瘤的小鼠 结直肠癌异种移植瘤模型：将6-8周龄的裸鼠（每组n=6）皮下注射HCT116细胞（5×10⁶个细胞/只）。当肿瘤体积达到100 mm³时，将PX-12溶于DMSO，并用PBS稀释（最终DMSO浓度<5%），以30 mg/kg的剂量腹腔注射，每周两次，持续4周。对照组注射溶剂。每隔3天测量一次肿瘤体积，并在治疗结束后处死小鼠，收集肿瘤组织用于Trx-1活性和Ki-67染色[5] 小鼠血栓模型：将8-10周龄的C57BL/6小鼠（每组n=8）麻醉，暴露左侧颈动脉。将浸有FeCl3的滤纸敷于动脉上3分钟以诱导血栓形成。将PX-12溶于生理盐水中，在FeCl3敷用前15分钟以5 mg/kg或10 mg/kg的剂量静脉注射。使用多普勒血流仪监测血流，记录血栓闭塞时间，并切除血栓称重[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
最佳PD剂量确定为96 mg/m2，以3小时输注 在晚期实体瘤患者中，口服PX-12（100-800 mg/天）显示出剂量比例药代动力学。每日剂量为 400 mg 时，血浆峰浓度 (Cmax) 为 1.8 μg/mL（给药后 2 小时），末端半衰期 (t1/2) 为 3.2 小时，曲线下面积 (AUC0–24h) 为 6.8 μg·h/mL [4] PX-12 的血浆蛋白结合率为 78–82% [4] PX-12 在人体内的口服生物利用度约为 45% [4] 代谢主要通过肝脏中的谷胱甘肽结合进行；未检测到主要活性代谢物 [4] 肾清除率约占总清除率的 30%，其中约 20% 的剂量以原形经尿液排出 [4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 I 期临床试验 (n=25) 中，PX-12（100–800 mg/天）与轻度至中度不良事件相关，包括疲乏 (48%)、恶心 (36%)、腹泻 (28%) 和可逆性转氨酶升高 (16%)。在剂量高达 800 mg/天时未观察到剂量限制性毒性 [4]
在接受 PX-12（30 mg/kg，腹腔注射，每周两次，持续 4 周）治疗的裸鼠中，未观察到体重（变化 <8%）或血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）的显著变化；肝肾组织病理学检查未发现药物相关病变[5] 体外实验表明，PX-12 对正常人结肠上皮细胞 (NCM460) 的毒性较低，IC50 > 50 μM，而对结直肠癌细胞的毒性较低 (IC50 = 12.5–18.7 μM)[5] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
2-(丁-2-基二硫基)-1H-咪唑属于咪唑类化合物。
PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫化物）是一种硫氧还蛋白-1 (Trx-1) 的小分子抑制剂，可刺激细胞凋亡，下调 HIF-1α 和血管内皮生长因子 (VEGF)，并在动物模型中抑制肿瘤生长。由于高水平的 Trx-1 与结直肠癌、胃癌和肺癌相关，PX-12 被认为可与化疗联合用于治疗晚期转移性癌症患者。初步试验表明，PX-12 的剂量与患者生存期的延长相关。 硫氧还蛋白-1 抑制剂 PX-12 是一种口服生物利用度高的小分子，具有潜在的抗肿瘤活性。硫氧还蛋白-1抑制剂PX-12与硫氧还蛋白-1 (Trx-1) 不可逆结合并抑制其活性，这可能导致生长抑制和细胞凋亡诱导。低分子量氧化还原蛋白Trx-1在多种癌细胞中过表达，它调节转录因子活性并抑制细胞凋亡，从而促进细胞生长和存活；它还能与细胞外生长因子相互作用，刺激细胞生长。 药物适应症 已研究用于治疗癌症/肿瘤（未具体说明）、胃癌和胰腺癌。 作用机制 PX-12不可逆地抑制与癌症和肿瘤生长相关的氧化还原蛋白硫氧还蛋白。 药效学 PX-12是一种小分子不可逆的氧化还原蛋白硫氧还蛋白抑制剂。硫氧还蛋白参与DNA合成的第一个独特步骤。硫氧还蛋白还通过氧化还原调控机制控制多种影响细胞增殖和死亡的转录因子。硫氧还蛋白通过以下步骤调控细胞生长：1）硫氧还蛋白还原酶将硫氧还蛋白还原为活性状态的硫氧还蛋白（红色）。2）硫氧还蛋白进入细胞核，调节转录因子活性（影响DNA复制的因子）。3）硫氧还蛋白排出细胞，与其他生长因子协同作用，刺激细胞生长。研究表明，许多癌细胞会分泌硫氧还蛋白；在包括肝癌、肺癌、宫颈鳞状细胞癌、原发性胃癌和结直肠癌在内的多种人类癌症中，均已报道硫氧还蛋白水平升高；硫氧还蛋白能够刺激多种人类白血病和实体瘤细胞系的生长。硫氧还蛋白过度产生时，会将正常细胞转化为癌细胞；硫氧还蛋白是细胞凋亡的强效抑制剂，能为肿瘤提供生存和生长优势；肿瘤中硫氧还蛋白水平升高与结肠癌和非小细胞肺癌患者生存率降低有关；硫氧还蛋白水平升高会导致细胞对阿霉素（14倍）、长春新碱（8倍）、顺铂（5倍）和阿糖胞苷（13倍）等抗癌药物的敏感性降低。因此，PX-12 通过限制人类肿瘤中硫氧还蛋白的过度表达，可以降低化疗耐药性。 PX-12 是一种选择性硫氧还蛋白-1 (Trx-1) 抑制剂，其作用机制是通过不可逆地修饰 Trx-1 的活性位点半胱氨酸残基，从而抑制其氧化还原活性 [1]。 其抗肿瘤作用是通过多种机制介导的，包括抑制 HIF-1α/VEGF 驱动的血管生成、破坏 Trx-1-RRM1 相互作用以阻断 dNTP 合成，以及抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭 [2]。 PX-12 通过抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓活性，使其成为与抗癌疗法联合使用以降低血栓栓塞风险的潜在候选药物 [3]。 目前正在进行临床研究，用于治疗晚期实体瘤，观察到的主要临床获益是病情稳定。在 I 期试验中 [4] PX-12 对癌细胞的选择性高于正常细胞，这可能有助于其良好的毒性特征 [5] |
| 分子式 |
C7H12N2S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
188.3136
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| 精确质量 |
188.044
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| CAS号 |
141400-58-0
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
219104
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
330.0±25.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
153.4±23.2 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.59
|
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| LogP |
2.3
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| tPSA |
79.3
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
11
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| 分子复杂度/Complexity |
111
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])SC1=NC([H])=C([H])N1[H]
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| InChi Key |
BPBPYQWMFCTCNG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C7H12N2S2/c1-3-6(2)10-11-7-8-4-5-9-7/h4-6H,3H2,1-2H3,(H,8,9)
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| 化学名 |
2-(sec-butyldisulfanyl)-1H-imidazole.
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.28 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 400 μL PEG300 中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (13.28 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: (饱和度未知) in (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 5.3104 mL | 26.5520 mL | 53.1039 mL | |
| 5 mM | 1.0621 mL | 5.3104 mL | 10.6208 mL | |
| 10 mM | 0.5310 mL | 2.6552 mL | 5.3104 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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