| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mycobacterium tuberculosis H37Rv( MIC50=2.7 nM )
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| 体外研究 (In Vitro) |
Q203 是一种咪唑并吡啶酰胺 (IAP) 化合物，通过靶向呼吸道细胞色素 bc1 复合物来阻断结核分枝杆菌的生长。它具有治疗结核病的潜力。 Q203 在低纳摩尔范围内抑制肉汤培养基中 MDR 和 XDR 结核分枝杆菌临床分离株的生长，并且在小鼠结核病模型中以低于 1 mg/kg 体重的剂量有效，这凸显了 Q203 的效力。 Q203 对参考菌株结核分枝杆菌 H37Rv 有活性，在肉汤培养基中的 MIC50 为 2.7 nM，在巨噬细胞内的 MIC50 为 0.28 nM。此外，Q203 显示出与每日一次给药兼容的药代动力学和安全性特征。总之，这些数据表明 Q203 是治疗结核病的有前途的新临床候选药物。
Telacebec (Q203; IAP6)对参考菌株结核分枝杆菌H37Rv有活性，最低浓度为抑制培养液中50%生物体（MIC50） 2.7 nM，巨噬细胞内MIC50为0.28 nM（图1b，c）。在三个中心采用四种不同的技术（见在线方法）测定培养液培养基中的MIC50，结果具有可比性。此外，我们通过琼脂板的CFU测定，证实了Q203在液体肉汤培养基中的活性。[1] 深入了解Telacebec (Q203; IAP6)并确定其分子靶点，我们选择了两种不同的IPA衍生物IPA04和IPA05的自发抗性突变体（Supplementary Fig. 5）。在确认了对Q203的稳定基因型抗性后（图3a），我们对来自独立生物重复的6个自发抗性突变体进行了全基因组测序。突变体显示Q203的MIC50持续增加了几个数量级，但仍然对标准抗结核药物敏感。我们在所有六个突变体中发现了细胞色素b亚基（qcrB，也称为细胞色素bc1复合体的Rv2196）中的单个氨基酸取代（图3b）。对另外18株独立的自发性耐药突变体（全部受试的18株）进行qcrB序列分析证实：Thr313突变为丙氨酸或异亮氨酸（图3b）与特拉西贝克（Q203；IAP6）耐药性相关。此外，通过同源重组在亲本结核分枝杆菌H37Rv中重新引入突变Ala313，获得了对Q203的抗性（图3a），表明这种取代直接和特异性地参与了对该化合物的抗性机制。在1 μM浓度下，对IPA04和IPA05的6个独立突变选择实验进行综合分析，结果表明，IPA04和IPA05的自发突变率为2.4 × 10−8，抗性突变体出现的概率较低。直接在Q203上选择的自发抗性突变体也对Q203具有高度抗性（补充图6），并且在qcrB中含有多态性T313A，而我们在两个泛易感和三个XDR临床分离株中未发现qcrB突变（补充图7）。最近，在由相关IPA衍生物选择的牛分枝杆菌卡介苗（BCG）突变体中发现了类似的qcrB多态性，该突变体在体外抑制结核分枝杆菌生长的活性低于Q203，且未优化用于临床。[1] 值得注意的是，在QP位点抑制剂的结合中起关键作用的几个残基（例如，stigmatellin）或涉及对此类抑制剂的抗性，或两者都位于ef区（补充图8），这表明Telacebec (Q203；IAP6)类似于作用于QP位点的非选择性抑制剂。考虑到细胞色素bc1在呼吸电子传递链中的关键作用，我们测试了Telacebec (Q203；IAP6 可能干扰结核分枝杆菌ATP合成。我们发现Telacebec (Q203; IAP6)触发了细胞内ATP的快速减少，IC50为1.1 nM（图3c）。在类似的实验条件下（见在线方法），莫西沙星或链霉素没有减少ATP池大小，而贝达喹啉有（IC50为27.7 nM）。最后，Q203能够在小于10 nM的IC50下干扰缺氧非复制结核中的ATP稳态（图3d）。在低浓度下快速抑制ATP合成强烈提示抑制细胞色素bc1活性是Q203[1]的主要作用方式。 |
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| 体内研究 (In Vivo) |
Q203 显示出与每日一次给药兼容的药代动力学和安全性特征。 Q203的生物利用度为90%，终末半衰期为23.4小时。分布容积适中（5.27 l/kg体重），全身清除率低（4.03 mL/min/kg）。治疗 4 周后，在按每公斤体重 0.4、2 和 10 毫克 Q203 治疗的组中，观察到结核分枝杆菌 H37Rv 细菌载量分别减少了 90%、99% 和 99.9%
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| 酶活实验 |
Q203 对参考菌株结核分枝杆菌 H37Rv 有活性，在肉汤培养基中的 MIC50 为 2.7 nM，在巨噬细胞内的 MIC50 为 0.28 nM。
肝微粒体稳定性测定。[1] 将化合物（终浓度为2μM，溶于0.2%DMSO中）与0.5 mg mL-1人（200只，混合性别）、雄性狗、雄性大鼠或雄性小鼠肝微粒体在磷酸钾缓冲液中孵育。通过加入NADPH引发反应，并立即或在10、20、30或60分钟时停止，以精确估计清除率。采用带有电喷雾电离（ESI）的三重四极杆Quattro Premier质谱仪进行样品分析。样品通过捕集筒（Acquity BEH RP18 50 mm×2.1 mm，1.7μm，Waters，Milford，MA），然后通过分析柱。通过与0分钟时的初始量进行比较来计算剩余化合物的百分比。然后使用一级反应动力学计算半衰期。 CYP450抑制试验。[1] 该测定使用具有单个重组人细胞色素P450（rhCYP）同工酶的单个荧光探针底物，并根据先前发表的方法进行荧光检测36。用于每种同工酶的探针底物（在0.5%DMSO中）如下：CYP3A4为7-苄氧基-4-（三氟甲基）-香豆素，CYP2D6为3-[2-（N，N-二乙基-N-甲基铵）乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素（AMMC），1A2和2C19为3-氰基-7-乙氧基香豆素（CEC），2C9为7-甲氧基-4-（三氟甲基）香豆素（MFC）。使用Victor3 V多标记板阅读器测量荧光。使用三倍连续稀释的八点浓度曲线测定IC50。 |
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| 细胞实验 |
感染巨噬细胞的高含量筛选试验。[1]
如前所述进行测定9,30。简而言之，以2:1的感染倍数用结核分枝杆菌H37Rv-GFP感染Raw 264.7细胞，并将其分配到384孔板中。感染5天后，巨噬细胞用Syto 60染色。图像采集是在与Opera集成的EVOscreen Mark III平台上进行的。使用专有图像分析软件定量细菌载量和巨噬细胞数量。 最小抑菌浓度测定。[1] 将H37Rv-GFP分配到不含甘油的7H9培养基中的384孔板中。在孵育5天后，通过测量488nm处的荧光强度来确定分枝杆菌的生长。或者，在384孔板中使用刃天青敏感性测定或基于浊度的测定来确定MIC。使用三倍连续稀释的八点或十点浓度曲线测定MIC50。 细胞毒性。[1] 如前所述，使用MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）存活率测定法对人细胞系SH-SY5Y（脑）、HEK293（肾）和HepG2（肝）进行了细胞毒性测试。 结核分枝杆菌H37Rv ATP耗竭试验。[1] 将结核分枝杆菌H37Rv暴露于受试化合物24小时（需氧）或5天（厌氧），与等体积的BacTiter-Glo试剂混合，在黑暗中孵育10分钟。在Victor3 V多标签平板阅读器上记录发光。 |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Telacebec (Q203; IAP6) 在人、猴、大鼠和犬来源的微粒体和冷冻保存的肝细胞中的代谢稳定性较高（补充表 5），表明 Telacebec (Q203; IAP6) 在人体内可能具有良好的血药浓度。由于任何新的抗结核药物在临床上都需要与其他药物联合使用，因此避免药物相互作用至关重要。Telacebec (Q203; IAP6) 未抑制任何受试的细胞色素 P450 (CYP450) 同工酶，也未诱导人孕烷 X 受体 (hPXR) 活化（补充表 5）。此外，它既不是外排转运蛋白P-糖蛋白的底物，也不是其抑制剂（补充表5），表明其药物相互作用的可能性较低。[1]接下来，我们测定了Telacebec (Q203; IAP6)在小鼠体内的药代动力学特征（补充表6）。Telacebec (Q203; IAP6)的生物利用度为90%，末端半衰期为23.4小时。分布容积适中（5.27升/公斤体重），全身清除率较低（4.03毫升/分钟/公斤）。肺部药物浓度是血清药物浓度的2～3倍（补充表7），这对于抗结核药物而言是一个理想的特性。[15]鉴于其理想的药代动力学和安全性，我们评估了Telacebec (Q203; IAP6)的体内疗效。我们首先在急性结核病小鼠模型中评估了Telacebec (Q203; IAP6)16。结果显示，在10 mg/kg体重的剂量下，Telacebec (Q203; IAP6)可使细菌载量降低90%以上，其效果与贝达喹啉或异烟肼相当（图2a）。随后，我们在已建立的结核病小鼠模型中进一步评估了Telacebec (Q203; IAP6)。治疗4周后，我们观察到，在分别以0.4、2和10 mg/kg体重剂量治疗的组中，结核分枝杆菌H37Rv的细菌载量分别降低了90%、99%和99.9%（图2b）。与异烟肼相比，Telacebec (Q203; IAP6) 起效较慢；治疗的前两周细菌数量减少不到一个数量级，但在接下来的两周内减少了两个数量级以上。这种变化可能与其药代动力学特性或作用机制有关。值得注意的是，贝达喹啉也表现出类似的时效性疗效（图 2b）。我们还观察到，Telacebec (Q203; IAP6) 可减少肺部肉芽肿性病变的形成（图 2c-i）。在未经治疗的小鼠中，肺组织切片中含有多个结核性肉芽肿病灶（图 2c），主要由围绕肺泡内巨噬细胞的淋巴细胞组成（图 2f）。在异烟肼治疗组中，我们观察到肉芽肿病灶的体积缩小；然而，炎症病灶的数量与未治疗的对照组相当（图2d、g、i）。相比之下，我们仅在接受Telacebec（Q203；IAP6）治疗的小鼠肺部观察到数量有限的小肉芽肿灶（图2e-i）。值得注意的是，其他一些非常有效的药物，例如贝达喹啉，也对肺部病理具有显著的治疗作用[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
鉴于结核病的成功治疗至少需要六个月，候选药物的安全性至关重要。为了评估Telacebec (Q203; IAP6)的细胞毒性，我们测定了三种真核细胞系中诱导细胞死亡的最低浓度。在浓度高达10 μM时，我们未在任何细胞系中观察到细胞毒性（图1d），这使得Telacebec (Q203; IAP6)的选择性指数>3700。我们使用hERG钾通道膜片钳技术检测Q203是否会因抑制hERG钾通道而导致QT间期延长。Q203未抑制hERG通道，表明其心脏毒性风险较低（补充表5）。此外，Q203 在迷你 Ames 诱变性试验和微核形成试验中均未显示出遗传毒性（补充表 5）。为了检测小鼠的急性毒性，我们给予小鼠高剂量 Q203，并观察 2 周。小鼠单次口服 1000 mg/kg 体重的 Q203 后耐受良好，未出现任何毒性临床症状。该剂量在 24 小时后血清中 Q203 浓度达到峰值 14.8 μg/ml，并在至少 10 天内维持在 >3 μg/ml 的水平（补充图 3）。此外，在大鼠长期给药研究中，每日以 10 mg/kg 体重的剂量给药 20 天，Q203 耐受性良好，未出现体重减轻（补充图 4）或毒性临床症状。这些数据表明，Q203 在长期暴露水平下具有良好的耐受性。[1]
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
为应对结核病的流行以及多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病的蔓延，亟需新的治疗策略。这些疾病仍然是全球面临的严峻公共卫生挑战。目前最迫切的临床需求是发现能够缩短MDR和XDR结核病疗程且疗效与现有药物敏感性结核病疗法相当的强效药物。过去十年，人们发现了多种新型结核病治疗药物，其中一些目前正在进行临床试验。然而，鉴于候选药物在临床开发过程中的高失败率以及耐药性的出现，显然需要发现更多临床候选药物。本文报道了一类有前景的咪唑并吡啶酰胺（IPA）化合物，该类化合物通过靶向呼吸链细胞色素bc1复合物来抑制结核分枝杆菌的生长。优化的IPA化合物Q203在低纳摩尔浓度范围内即可抑制耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核分枝杆菌临床分离株在肉汤培养基中的生长，并且在结核病小鼠模型中，以低于1 mg/kg体重的剂量即可发挥疗效，这凸显了该化合物的效力。此外，Q203的药代动力学和安全性特征与每日一次给药方案相符。综上所述，我们的数据表明Q203是一种有前景的结核病治疗新候选药物。[1]
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| 分子式 |
C29H28CLF3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
557.01
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| 精确质量 |
556.185
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| 元素分析 |
C, 62.53; H, 5.07; Cl, 6.36; F, 10.23; N, 10.06; O, 5.74
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| CAS号 |
1334719-95-7
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| 相关CAS号 |
1334719-95-7;1566517-83-6 (Ditosylate);
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| PubChem CID |
68234908
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.615
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| LogP |
7.32
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| tPSA |
58.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
796
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C2=NC(C([H])([H])C([H])([H])[H])=C(C(N([H])C([H])([H])C3C([H])=C([H])C(=C([H])C=3[H])N3C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C4C([H])=C([H])C(=C([H])C=4[H])OC(F)(F)F)C([H])([H])C3([H])[H])=O)N2C=1[H]
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| InChi Key |
OJICYBSWSZGRFB-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H28ClF3N4O2/c1-2-25-27(37-18-22(30)7-12-26(37)35-25)28(38)34-17-19-3-8-23(9-4-19)36-15-13-21(14-16-36)20-5-10-24(11-6-20)39-29(31,32)33/h3-12,18,21H,2,13-17H2,1H3,(H,34,38)
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| 化学名 |
6-chloro-2-ethyl-N-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]phenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
Q-203 free base; Q 203; Telacebec; 1334719-95-7; Q203; Q-203; 6-chloro-2-ethyl-n-(4-(4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-1-yl)benzyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide; MMV687696; 55G92WGH3X; CHEMBL3298910;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~20 mg/mL ( 35.9 mM)
Water: ~20 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2 mg/mL (3.59 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7953 mL | 8.9765 mL | 17.9530 mL | |
| 5 mM | 0.3591 mL | 1.7953 mL | 3.5906 mL | |
| 10 mM | 0.1795 mL | 0.8977 mL | 1.7953 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04847583 | Terminated | Drug: Q203 | COVID-19 Virus Infection | Qurient Co., Ltd. | July 29, 2021 | Phase 2 |
| NCT03563599 | Completed | Drug: Telacebec (Q203) | Treatment-naïve, Sputum Smear-positive Patients With Drug-sensitive Pulmonary TB | Qurient Co., Ltd. | July 23, 2018 | Phase 2 |
IITR01324
sCNH240
Antibacterial agent 290
HMRZ-62
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COA
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463611831
