| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Mycobacterium tuberculosis H37Rv( MIC50=2.7 nM )
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Q203 是一种咪唑并吡啶酰胺 (IAP) 化合物，通过靶向呼吸道细胞色素 bc1 复合物来阻断结核分枝杆菌的生长。它具有治疗结核病的潜力。 Q203 在低纳摩尔范围内抑制肉汤培养基中 MDR 和 XDR 结核分枝杆菌临床分离株的生长，并且在小鼠结核病模型中以低于 1 mg/kg 体重的剂量有效，这凸显了 Q203 的效力。 Q203 对参考菌株结核分枝杆菌 H37Rv 有活性，在肉汤培养基中的 MIC50 为 2.7 nM，在巨噬细胞内的 MIC50 为 0.28 nM。此外，Q203 显示出与每日一次给药兼容的药代动力学和安全性特征。总之，这些数据表明 Q203 是治疗结核病的有前途的新临床候选药物。激酶测定：Q203 对参考菌株结核分枝杆菌 H37Rv 有活性，在培养基中的 MIC50 为 2.7 nM，在巨噬细胞内的 MIC50 为 0.28 nM。细胞测定：
Telacebec (Q203; IAP6)对参考菌株结核分枝杆菌H37Rv有活性，最低浓度为抑制培养液中50%生物体（MIC50） 2.7 nM，巨噬细胞内MIC50为0.28 nM（图1b，c）。在三个中心采用四种不同的技术（见在线方法）测定培养液培养基中的MIC50，结果具有可比性。此外，我们通过琼脂板的CFU测定，证实了Q203在液体肉汤培养基中的活性。[1] 深入了解Telacebec (Q203; IAP6)并确定其分子靶点，我们选择了两种不同的IPA衍生物IPA04和IPA05的自发抗性突变体（Supplementary Fig. 5）。在确认了对Q203的稳定基因型抗性后（图3a），我们对来自独立生物重复的6个自发抗性突变体进行了全基因组测序。突变体显示Q203的MIC50持续增加了几个数量级，但仍然对标准抗结核药物敏感。我们在所有六个突变体中发现了细胞色素b亚基（qcrB，也称为细胞色素bc1复合体的Rv2196）中的单个氨基酸取代（图3b）。对另外18株独立的自发性耐药突变体（全部受试的18株）进行qcrB序列分析证实：Thr313突变为丙氨酸或异亮氨酸（图3b）与特拉西贝克（Q203；IAP6）耐药性相关。此外，通过同源重组在亲本结核分枝杆菌H37Rv中重新引入突变Ala313，获得了对Q203的抗性（图3a），表明这种取代直接和特异性地参与了对该化合物的抗性机制。在1 μM浓度下，对IPA04和IPA05的6个独立突变选择实验进行综合分析，结果表明，IPA04和IPA05的自发突变率为2.4 × 10−8，抗性突变体出现的概率较低。直接在Q203上选择的自发抗性突变体也对Q203具有高度抗性（补充图6），并且在qcrB中含有多态性T313A，而我们在两个泛易感和三个XDR临床分离株中未发现qcrB突变（补充图7）。最近，在由相关IPA衍生物选择的牛分枝杆菌卡介苗（BCG）突变体中发现了类似的qcrB多态性，该突变体在体外抑制结核分枝杆菌生长的活性低于Q203，且未优化用于临床。[1] 值得注意的是，在QP位点抑制剂的结合中起关键作用的几个残基（例如，stigmatellin）或涉及对此类抑制剂的抗性，或两者都位于ef区（补充图8），这表明Telacebec (Q203；IAP6)类似于作用于QP位点的非选择性抑制剂。考虑到细胞色素bc1在呼吸电子传递链中的关键作用，我们测试了Telacebec (Q203；IAP6 可能干扰结核分枝杆菌ATP合成。我们发现Telacebec (Q203; IAP6)触发了细胞内ATP的快速减少，IC50为1.1 nM（图3c）。在类似的实验条件下（见在线方法），莫西沙星或链霉素没有减少ATP池大小，而贝达喹啉有（IC50为27.7 nM）。最后，Q203能够在小于10 nM的IC50下干扰缺氧非复制结核中的ATP稳态（图3d）。在低浓度下快速抑制ATP合成强烈提示抑制细胞色素bc1活性是Q203[1]的主要作用方式。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
Q203 显示出与每日一次给药兼容的药代动力学和安全性特征。 Q203的生物利用度为90%，终末半衰期为23.4小时。分布容积适中（5.27 l/kg体重），全身清除率低（4.03 mL/min/kg）。治疗 4 周后，在按每公斤体重 0.4、2 和 10 毫克 Q203 治疗的组中，观察到结核分枝杆菌 H37Rv 细菌载量分别减少了 90%、99% 和 99.9%
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| 酶活实验 |
肝微粒体稳定性测定。[1]
将化合物（终浓度为2μM，溶于0.2%DMSO中）与0.5 mg mL-1人（200只，混合性别）、雄性狗、雄性大鼠或雄性小鼠肝微粒体在磷酸钾缓冲液中孵育。通过加入NADPH引发反应，并立即或在10、20、30或60分钟时停止，以精确估计清除率。采用带有电喷雾电离（ESI）的三重四极杆Quattro Premier质谱仪进行样品分析。样品通过捕集筒（Acquity BEH RP18 50 mm×2.1 mm，1.7μm，Waters，Milford，MA），然后通过分析柱。通过与0分钟时的初始量进行比较来计算剩余化合物的百分比。然后使用一级反应动力学计算半衰期。
CYP450抑制试验。[1] 该测定使用具有单个重组人细胞色素P450（rhCYP）同工酶的单个荧光探针底物，并根据先前发表的方法进行荧光检测36。用于每种同工酶的探针底物（在0.5%DMSO中）如下：CYP3A4为7-苄氧基-4-（三氟甲基）-香豆素，CYP2D6为3-[2-（N，N-二乙基-N-甲基铵）乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素（AMMC），1A2和2C19为3-氰基-7-乙氧基香豆素（CEC），2C9为7-甲氧基-4-（三氟甲基）香豆素（MFC）。使用Victor3 V多标记板阅读器测量荧光。使用三倍连续稀释的八点浓度曲线测定IC50。 |
| 细胞实验 |
细胞毒性。[1]
如前所述，使用MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）存活率测定法对人细胞系SH-SY5Y（脑）、HEK293（肾）和HepG2（肝）进行了细胞毒性测试。
结核分枝杆菌H37Rv ATP耗竭试验。[1] 将结核分枝杆菌H37Rv暴露于受试化合物24小时（需氧）或5天（厌氧），与等体积的BacTiter-Glo试剂混合，在黑暗中孵育10分钟。在Victor3 V多标签平板阅读器上记录发光。 |
| 动物实验 |
大鼠：Sprague Dawley大鼠用于药代动力学研究。化合物（Q203）的给药剂量为2 mg/kg体重，静脉注射；或10 mg/kg体重，口服。化合物（Telacebec (Q203; IAP6)）配制于20% TPGS（d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）中用于重复给药研究，配制于40% PEG400（pH 4）中用于单次给药研究。灌注前，使用1 mL注射器经下腔静脉采集血样。分别于给药后0.5、1、2、6、12、24和48小时从三只小鼠或大鼠中采集血样。血样在4℃下以3200g离心10分钟。离心后，收集血浆并冷冻保存，直至进行后续分析。化合物浓度采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定；
小鼠：研究了Telacebec (Q203; IAP6)在已建立结核病的小鼠模型中的疗效。在治疗14天和28天后，对感染小鼠肺部的细菌载量进行计数。Q203的给药剂量分别为0.4、2和10 mg/kg体重。贝达喹啉和异烟肼（INH）分别用作阳性对照，剂量分别为6.5和15 mg/kg体重。每组每个时间点使用5只小鼠。 药代动力学。[1] 使用BALB/c小鼠和Sprague Dawley大鼠进行药代动力学研究。化合物以2 mg/kg体重的剂量静脉注射或10 mg/kg体重口服给药。换言之，化合物[Telacebec (Q203; IAP6)]配制于20% TPGS（D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）中用于重复给药研究，配制于40% PEG400（pH 4）中用于单次给药研究。灌注前，使用1 mL注射器经尾腔静脉采集血样。分别于给药后0.5、1、2、6、12、24和48小时从三只小鼠或大鼠中采集血样。血样在4℃下以3200g离心10分钟。离心后，收集血浆并冷冻保存，直至进一步分析。化合物浓度采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）法测定。 在小鼠结核病模型中的体内疗效。[1] 急性模型按先前所述进行。简而言之，小鼠感染高剂量结核分枝杆菌H37Rv。感染后6天开始给药。药物[Telacebec (Q203; IAP6)]经口给药3天。通过菌落形成单位(CFU)计数测定感染小鼠肺部的细菌载量。对于已建立的小鼠模型，BALB/c小鼠经鼻内途径感染2 × 10²至2 × 10³ CFU的结核分枝杆菌H37Rv。感染后3周开始治疗。药物配制于20% TPGS中，每周5次，经口灌胃给药，持续28天。通过CFU计数测定感染小鼠肺部的细菌载量。对于组织病理学分析，将肺组织切片用10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，并进行组织学处理。将切片（5 μm）进行苏木精-伊红染色。使用图像分析仪对组织切片进行形态学分析，以确定肉芽肿的大小和数量。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Telacebec (Q203; IAP6) 在人、猴、大鼠和犬来源的微粒体和冷冻保存的肝细胞中的代谢稳定性较高（补充表 5），表明 Telacebec (Q203; IAP6) 在人体内可能具有良好的血药浓度。由于任何新的抗结核药物在临床上都需要与其他药物联合使用，因此避免药物相互作用至关重要。Telacebec (Q203; IAP6) 未抑制任何受试的细胞色素 P450 (CYP450) 同工酶，也未诱导人孕烷 X 受体 (hPXR) 活化（补充表 5）。此外，它既不是外排转运蛋白P-糖蛋白的底物，也不是其抑制剂（补充表5），表明其药物相互作用的可能性较低。[1]接下来，我们测定了Telacebec (Q203; IAP6)在小鼠体内的药代动力学特征（补充表6）。Telacebec (Q203; IAP6)的生物利用度为90%，末端半衰期为23.4小时。分布容积适中（5.27升/公斤体重），全身清除率较低（4.03毫升/分钟/公斤）。肺部药物浓度是血清药物浓度的2～3倍（补充表7），这对于抗结核药物而言是一个理想的特性。[15]鉴于其理想的药代动力学和安全性，我们评估了Telacebec (Q203; IAP6)的体内疗效。我们首先在急性结核病小鼠模型中评估了Telacebec (Q203; IAP6)16。结果显示，在10 mg/kg体重的剂量下，Telacebec (Q203; IAP6)可使细菌载量降低90%以上，其效果与贝达喹啉或异烟肼相当（图2a）。随后，我们在已建立的结核病小鼠模型中进一步评估了Telacebec (Q203; IAP6)。治疗4周后，我们观察到，在分别以0.4、2和10 mg/kg体重剂量治疗的组中，结核分枝杆菌H37Rv的细菌载量分别降低了90%、99%和99.9%（图2b）。与异烟肼相比，Telacebec (Q203; IAP6) 起效较慢；治疗的前两周细菌数量减少不到一个数量级，但在接下来的两周内减少了两个数量级以上。这种变化可能与其药代动力学特性或作用机制有关。值得注意的是，贝达喹啉也表现出类似的时效性疗效（图 2b）。我们还观察到，Telacebec (Q203; IAP6) 可减少肺部肉芽肿性病变的形成（图 2c-i）。在未经治疗的小鼠中，肺组织切片中含有多个结核性肉芽肿病灶（图 2c），主要由围绕肺泡内巨噬细胞的淋巴细胞组成（图 2f）。在异烟肼治疗组中，我们观察到肉芽肿病灶的体积缩小；然而，炎症病灶的数量与未治疗的对照组相当（图2d、g、i）。相比之下，我们仅在接受Telacebec（Q203；IAP6）治疗的小鼠肺部观察到数量有限的小肉芽肿灶（图2e-i）。值得注意的是，其他一些非常有效的药物，例如贝达喹啉，也对肺部病理具有显著的治疗作用[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
鉴于结核病的成功治疗至少需要六个月，候选药物的安全性至关重要。为了评估Telacebec (Q203; IAP6)的细胞毒性，我们测定了三种真核细胞系中诱导细胞死亡的最低浓度。在浓度高达10 μM时，我们未在任何细胞系中观察到细胞毒性（图1d），这使得Telacebec (Q203; IAP6)的选择性指数>3700。我们使用hERG钾通道膜片钳技术检测Q203是否会因抑制hERG钾通道而导致QT间期延长。Q203未抑制hERG通道，表明其心脏毒性风险较低（补充表5）。此外，Q203 在迷你 Ames 诱变性试验和微核形成试验中均未显示出遗传毒性（补充表 5）。为了检测小鼠的急性毒性，我们给予小鼠高剂量 Q203，并观察 2 周。小鼠单次口服 1000 mg/kg 体重的 Q203 后耐受良好，未出现任何毒性临床症状。该剂量在 24 小时后血清中 Q203 浓度达到峰值 14.8 μg/ml，并在至少 10 天内维持在 >3 μg/ml 的水平（补充图 3）。此外，在大鼠长期给药研究中，每日以 10 mg/kg 体重的剂量给药 20 天，Q203 耐受性良好，未出现体重减轻（补充图 4）或毒性临床症状。这些数据表明，Q203 在长期暴露水平下具有良好的耐受性。[1]
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| 参考文献 |
[1]. Nat Med.2013 Sep;19(9):1157-60.
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| 其他信息 |
为应对结核病的流行以及多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病的蔓延，亟需新的治疗策略。这些疾病仍然是全球面临的严峻公共卫生挑战。目前最迫切的临床需求是发现能够缩短MDR和XDR结核病疗程且疗效与现有药物敏感性结核病疗法相当的强效药物。过去十年，人们发现了多种新型结核病治疗药物，其中一些目前正在进行临床试验。然而，鉴于候选药物在临床开发过程中的高失败率以及耐药性的出现，显然需要发现更多临床候选药物。本文报道了一类有前景的咪唑并吡啶酰胺（IPA）化合物，该类化合物通过靶向呼吸链细胞色素bc1复合物来抑制结核分枝杆菌的生长。优化的IPA化合物Q203在低纳摩尔浓度范围内即可抑制耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核分枝杆菌临床分离株在肉汤培养基中的生长，并且在结核病小鼠模型中，以低于1 mg/kg体重的剂量即可发挥疗效，这凸显了该化合物的效力。此外，Q203的药代动力学和安全性特征与每日一次给药方案相符。综上所述，我们的数据表明Q203是一种有前景的结核病治疗新候选药物。[1]
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| 分子式 |
C43H44CLF3N4O8S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
901.41
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| 精确质量 |
900.224
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| 元素分析 |
C, 57.30; H, 4.92; Cl, 3.93; F, 6.32; N, 6.22; O, 14.20; S, 7.11
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| CAS号 |
1566517-83-6
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| 相关CAS号 |
1334719-95-7;1566517-83-6 (ditosylate);
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| PubChem CID |
91617801
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
184Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
61
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| 分子复杂度/Complexity |
1000
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C=CC2=NC(CC)=C(C(NCC3C=CC(=CC=3)N3CCC(C4C=CC(=CC=4)OC(F)(F)F)CC3)=O)N2C=1.S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O.S(C1C=CC(C)=CC=1)(=O)(=O)O
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| InChi Key |
CCGFTOLSNJBYDV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C29H28ClF3N4O2.2C7H8O3S/c1-2-25-27(37-18-22(30)7-12-26(37)35-25)28(38)34-17-19-3-8-23(9-4-19)36-15-13-21(14-16-36)20-5-10-24(11-6-20)39-29(31,32)33;2*1-6-2-4-7(5-3-6)11(8,9)10/h3-12,18,21H,2,13-17H2,1H3,(H,34,38);2*2-5H,1H3,(H,8,9,10)
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| 化学名 |
6-chloro-2-ethyl-N-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperidin-1-yl]phenyl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide;4-methylbenzenesulfonic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1094 mL | 5.5469 mL | 11.0937 mL | |
| 5 mM | 0.2219 mL | 1.1094 mL | 2.2187 mL | |
| 10 mM | 0.1109 mL | 0.5547 mL | 1.1094 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
血清淀粉样蛋白P成分(SAP)的配体
RG7834 R-异构体（RO7020322）
S 38093 盐酸盐
LGD-6972 sodium
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