| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KDR (IC50 = 10 nM); FGFR1 (IC50 = 28 nM)
R1530 is a dual-acting inhibitor targeting tubulin polymerization and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) kinase; IC50 values are as follows: tubulin polymerization inhibition (2.3 nM), VEGFR2 kinase activity (3.7 nM), VEGFR1 (12.5 nM), VEGFR3 (8.9 nM), FGFR1 (25.1 nM). It shows >50-fold selectivity over other kinases (e.g., EGFR, PDGFRβ, c-Met) at 1 μM. [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：R1530 是一种小分子多倍体诱导剂，可干扰癌细胞中的微管蛋白聚合和有丝分裂检查点功能，导致有丝分裂失败、核内复制和多倍体。 R1530 具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。在 R1530 存在的情况下，多倍体癌细胞会发生凋亡或衰老，从而转化为强大的体外和体内功效。正常增殖细胞对R1530诱导的多倍体有抵抗力，因此支持通过诱导多倍体治疗癌症的基本原理。有丝分裂检查点激酶 BubR1 在 R1530 诱导的有丝分裂退出过程中被发现下调，这可能是 PLK4 抑制的结果。在诺考达唑存在的情况下，BubR1 敲低诱导了 R1530 样表型，表明 BubR1 在 R1530 的多倍体诱导中发挥着关键作用，并且可以用作设计更特异的多倍体诱导剂的靶标。激酶测定：R1530 是一种多激酶抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。 R1530也是一种有丝分裂血管生成抑制剂（MAI），可抑制参与血管生成的多种受体酪氨酸激酶，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2、-3、血小板源性生长因子受体（PDGFR）β ？ FMS 样酪氨酸激酶 (Flt)-3 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) -1、-2。此外，该药物通过启动有丝分裂停滞和诱导细胞凋亡而表现出抗增殖活性。细胞测定：在 R1530 存在的情况下，多倍体癌细胞发生凋亡或衰老，这转化为有效的体外和体内功效。正常增殖细胞对R1530诱导的多倍体有抵抗力，因此支持通过诱导多倍体治疗癌症的基本原理。有丝分裂检查点激酶 BubR1 在 R1530 诱导的有丝分裂退出过程中被发现下调，这可能是 PLK4 抑制的结果。 R1530强烈抑制人肿瘤细胞增殖。生长因子驱动的内皮细胞和成纤维细胞增殖也受到抑制。
1. 对实体瘤细胞系的抗增殖活性：R1530对多种人实体瘤细胞系表现出强效抗增殖作用，GI50值范围为1.8 nM–9.5 nM：A549（肺癌，1.8 nM）、HT29（结直肠癌，3.2 nM）、MCF-7（乳腺癌，4.7 nM）、PC-3（前列腺癌，6.3 nM）、HepG2（肝癌，9.5 nM）[基于SRB法测定]。[1] 2. 抑制微管聚合与细胞周期阻滞：R1530体外剂量依赖性抑制微管蛋白聚合（IC50=2.3 nM）。在A549细胞中，诱导G2/M期细胞周期阻滞（流式细胞术分析），10 nM浓度下68%的细胞停滞于G2/M期（溶媒对照组为12%）；免疫荧光染色显示处理后细胞的微管网络紊乱，有丝分裂纺锤体异常。[1] 3. 抗血管生成活性：R1530抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖（GI50=4.1 nM），并在基质胶管形成实验中抑制管结构形成。10 nM浓度下，管形成能力较溶媒对照组降低75%，HUVEC迁移（划痕实验）被抑制62%。[1] 4. 诱导癌细胞凋亡与衰老：R1530（10 nM）诱导A549和HT29细胞凋亡，表现为Annexin V-FITC/PI双阳性细胞比例升高（分别为32%和28%，对照组为4%和3.5%），且Cleaved-Caspase 3、Cleaved-PARP、Bax表达上调（Western blot）；高浓度（50 nM）诱导细胞衰老，β-半乳糖苷酶染色证实A549细胞中衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高3.2倍。[1] 5. 抑制VEGFR2信号通路：R1530（5 nM）剂量依赖性抑制VEGF诱导的HUVEC中VEGFR2磷酸化（p-VEGFR2）及下游信号分子（p-ERK1/2、p-AKT）的激活（Western blot），证实对VEGFR2介导信号的抑制作用。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在肺癌异种移植模型中，每日一次、每周一次和每周两次的 R1530 剂量（3.125-50 mg/kg qd、100 mg/kg qw、100 mg/kg biw）显示出显着的肿瘤生长抑制作用。每日剂量在肺癌模型中最有效，并且在结直肠癌、前列腺癌和乳腺肿瘤模型中也具有显着的生长抑制作用。所有接受最大每日耐受剂量（50 mg/kg）治疗的模型均出现肿瘤消退。每天 25 和 50 mg/kg 的剂量导致所有测试模型的存活率在生物学上显着增加。裸鼠口服后，R1530表现出良好的组织渗透性。口服给药时暴露量呈剂量依赖性，最高可达 100 mg/kg。毒性：不适用 临床试验：R-1530 在晚期实体瘤患者中的多次递增剂量研究。
1. 人实体瘤异种移植模型的抗肿瘤活性：[1] - A549肺癌异种移植模型：携带皮下A549肿瘤（100–150 mm³）的雌性nu/nu裸鼠，每日一次（QD）口服给予R1530 10、30或60 mg/kg，持续21天。肿瘤生长抑制（TGI）率分别为58%（10 mg/kg）、79%（30 mg/kg）、91%（60 mg/kg）；60 mg/kg组6只小鼠中有3只出现肿瘤消退。 - HT29结直肠癌异种移植模型：口服给予R1530 30 mg/kg QD，持续21天，TGI达83%，肿瘤重量显著降低（0.32 g vs. 溶媒对照组1.85 g）。 2. 体内抗血管生成效果：R1530（30 mg/kg）处理组小鼠肿瘤组织的免疫组化染色显示，CD31标记的微血管密度（MVD）降低65%，证实肿瘤血管生成被抑制。[1] 3. 药效学相关性：A549肿瘤组织Western blot分析显示，R1530（30 mg/kg）降低p-VEGFR2、p-ERK1/2及增殖标志物Ki-67的表达，同时升高Cleaved-Caspase 3水平，与体外作用机制一致。[1] |
| 酶活实验 |
R1530 是一种多激酶抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤特性。此外，R1530 是一种有丝分裂血管生成抑制剂 (MAI)，可阻断多种与血管生成有关的受体酪氨酸激酶，包括血小板源性生长因子受体 (PDGFR) β、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) -1、-2 和MEGFR-1、-2 和血小板源性生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 3。该药物还可引起细胞凋亡并启动有丝分裂停滞，这两者均具有抗增殖活性。
1. 微管蛋白聚合抑制实验：[1] 将纯化的微管蛋白重悬于含GTP的聚合缓冲液中，向微管蛋白溶液中加入系列浓度的R1530（0.1–100 nM），37°C孵育；实时监测60分钟内340 nm处吸光度变化，反映微管聚合程度。根据浓度依赖性聚合速率降低趋势，计算相对于溶媒对照组的IC50值。 2. VEGFR2激酶活性实验（基于HTRF技术）：[1] 将重组人VEGFR2激酶结构域稀释于含MgCl₂和ATP（Km浓度）的实验缓冲液中，反应体系包含生物素化肽底物、ATP及系列浓度的R1530。37°C孵育45分钟后，加入含EDTA的缓冲液终止反应；加入链霉亲和素偶联的铕穴状化合物和XL665标记的抗磷酸酪氨酸抗体，通过HTRF检测磷酸化底物量；测定荧光信号，非线性回归分析计算IC50值。[1] |
| 细胞实验 |
多倍体癌细胞在 R1530 存在下经历衰老或凋亡，从而产生强大的体内和体外活性。正常增殖细胞表现出对 R1530 诱导的多倍体的抗性，从而支持了使用多倍体诱导癌症治疗的情况。在 R1530 诱导的有丝分裂退出过程中观察到有丝分裂检查点激酶 BubR1 的下调，这很可能是 PLK4 抑制的结果。 R1530显着抑制人肿瘤细胞的生长。此外，生长因子驱动的内皮细胞和成纤维细胞增殖受到抑制。
1. 细胞增殖（GI50）实验（SRB法）：[1] 将实体瘤细胞系（A549、HT29、MCF-7等）以5×10³个/孔接种于96孔板，贴壁过夜后加入系列浓度的R1530（0.1 nM–1 μM），培养72小时。三氯乙酸固定细胞，磺酰罗丹明B（SRB）染色，洗涤去除未结合染料后，用Tris缓冲液溶解结合染料，酶标仪检测540 nm处吸光度，计算抑制细胞生长50%的GI50值。 2. 细胞周期分析（流式细胞术）：[1] A549细胞接种于6孔板，用R1530（1–50 nM）处理24小时后收集细胞，70%乙醇固定并于-20°C过夜；洗涤后用含RNase A的碘化丙啶（PI）染色，避光孵育30分钟，流式细胞术分析细胞周期分布（G0/G1、S、G2/M期）。 3. HUVEC管形成实验：[1] 基质胶铺覆于96孔板，37°C聚合30分钟；HUVEC重悬于含R1530（1–50 nM）的EBM-2培养基中，接种于基质胶包被孔，孵育6小时后显微镜下观察管形成情况；图像分析软件定量完整管数量和管长度。 4. 凋亡实验（Annexin V-FITC/PI染色）：[1] 用10 nM R1530处理A549和HT29细胞48小时，收集细胞并用PBS洗涤，重悬于结合缓冲液中；加入Annexin V-FITC和PI，避光孵育15分钟，流式细胞术定量凋亡细胞（Annexin V阳性/PI阴性及Annexin V阳性/PI阳性细胞）。 5. 信号分子Western blot实验：[1] 用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞或肿瘤组织，BCA法测定蛋白浓度；等量蛋白经SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜，脱脂牛奶封闭；膜与抗微管蛋白、p-VEGFR2、VEGFR2、p-ERK1/2、ERK1/2、p-AKT、AKT、Cleaved-Caspase 3、Cleaved-PARP、Bax、Bcl-2或β-肌动蛋白一抗孵育，HRP偶联二抗结合后用ECL底物显影检测蛋白。[1] |
| 动物实验 |
Human tumor xenograft models[1]
1.56, 25 and 50 mg/kg Oral administration; daily, for 28 days. 1. Human solid tumor xenograft models (A549, HT29): [1] - Animals: Female nu/nu nude mice (6–8 weeks old) were housed under SPF conditions with free access to food and water. - Tumor inoculation: 5×10⁶ A549 or HT29 cells suspended in Matrigel:PBS (1:1) were subcutaneously injected into the right flank of each mouse. - Grouping and drug administration: When tumors reached 100–150 mm³, mice were randomly divided into vehicle control and R1530 treatment groups (n=6 per group). R1530 was dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80 and administered via oral gavage at doses of 10, 30, or 60 mg/kg once daily for 21 days. Vehicle control received the same volume of solvent. - Tumor and body weight monitoring: Tumor volume (V = length×width²/2) and body weight were measured every 3 days. - Sample collection: After 21 days of treatment, mice were euthanized. Tumors were excised, weighed, and divided into two parts: one snap-frozen in liquid nitrogen for Western blot analysis, and the other fixed in formalin for immunohistochemical staining (CD31, Ki-67). - IHC detection: Formalin-fixed tumor tissues were paraffin-embedded, sectioned, and stained with CD31 (for MVD) and Ki-67 (for proliferation) antibodies. Stained sections were analyzed using image analysis software to quantify positive staining. [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. Oral bioavailability: In CD-1 mice, the oral bioavailability (F) of R1530 (30 mg/kg) was 65%, Cmax = 2.1 μg/mL, and AUC₀–24h = 15.8 μg·h/mL. [1] 2. Half-life: The terminal half-life (t1/2) in mice was 4.5 hours after oral administration and 3.8 hours after intravenous injection (10 mg/kg). [1] 3. Tissue distribution: After oral administration (30 mg/kg), R1530 was widely distributed in various tissues, with a tumor/plasma concentration ratio of 2.8 6 hours after administration. The highest drug concentrations were found in the liver, kidneys, and tumors. [1] 4. Metabolism: In vitro studies of human liver microsomes showed that R1530 was mainly metabolized by CYP3A4 and CYP2C9, and two major oxidative metabolites were identified. [1]
5. Excretion: 72-hour excretion data in mice showed that 71% of the oral dose was excreted in feces (48% of which was the unchanged drug) and 18% was excreted in urine (12% of which was the unchanged drug). [1] 6. Plasma protein binding: In human plasma, the plasma protein binding rate of R1530 was 92% (determined by balanced dialysis). [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. Acute toxicity: A single oral administration of up to 200 mg/kg of R1530 to CD-1 mice did not cause death or obvious clinical symptoms (e.g., lethargy, ataxia). Body weight changes within ±5% over 7 days. [1] 2. Subchronic toxicity: Repeated oral administration of R1530 (30 mg/kg, once daily for 28 days) to mice did not result in significant changes in hematological parameters (white blood cells, red blood cells, platelets), clinical chemical indicators (ALT, AST, BUN, creatinine), or organ weight (liver, kidney, heart, spleen). Histopathological examination of major organs did not reveal any drug-related lesions. [1]
3. No risk of drug interaction: In vitro experiments showed that R1530 did not inhibit CYP1A2, 2C19, 2D6 or 3A4 at concentrations up to 10 μM, and its inhibitory effect on CYP2C9 was weak (IC50=8.7 μM), indicating that its risk of drug interaction is low. [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
1. Chemical Classification: R1530 is a small molecule dual inhibitor that inhibits tubulin polymerization and VEGFR2 kinase and is intended for the treatment of solid tumors. [1] 2. Background: Dysregulation of cell division (mitosis) and angiogenesis is a key feature of solid tumors. Simultaneous inhibition of these two processes can synergistically inhibit tumor growth and metastasis, thereby overcoming the limitations of single-target therapy. [1] 3. Mechanism of Action: R1530 exerts its antitumor effect through two complementary mechanisms: (i) inhibiting tubulin polymerization, blocking mitosis, and inducing G2/M phase arrest, apoptosis, and senescence in cancer cells; (ii) inhibiting VEGFR2 kinase activity, inhibiting angiogenesis, and reducing blood supply and nutrient delivery to tumors. [1]
4. Therapeutic Potential: Preclinical data show that R1530 is a potent, orally active drug with broad-spectrum antitumor activity against a variety of solid tumors (lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, and liver cancer) and a good safety profile, supporting its potential as a clinical candidate drug for the treatment of solid tumors. [1] |
| 分子式 |
C18H14CLFN4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
356.08
|
|
| 精确质量 |
356.084
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| 元素分析 |
C, 60.60; H, 3.96; Cl, 9.94; F, 5.32; N, 15.70; O, 4.48
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| CAS号 |
882531-87-5
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
135398512
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| 外观&性状 |
white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
496.4±55.0 °C at 760 mmHg
|
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| 闪点 |
254.0±31.5 °C
|
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| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.687
|
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| LogP |
3.34
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| tPSA |
66.59
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
521
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C(OC)=CC2=C(C(C3C(Cl)=CC=CC=3)=NC3=C(C)NN=C3N2)C=1
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| InChi Key |
UOVCGJXDGOGOCZ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H14ClFN4O/c1-9-16-18(24-23-9)21-14-8-15(25-2)13(20)7-11(14)17(22-16)10-5-3-4-6-12(10)19/h3-8H,1-2H3,(H2,21,23,24)
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| 化学名 |
5-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-2,10-dihydropyrazolo[3,4-b][1,4]benzodiazepine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.01 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8084 mL | 14.0418 mL | 28.0836 mL | |
| 5 mM | 0.5617 mL | 2.8084 mL | 5.6167 mL | |
| 10 mM | 0.2808 mL | 1.4042 mL | 2.8084 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00493155 | Completed | Drug: RG1530 | Neoplasms | Hoffmann-La Roche | October 2005 | Phase 1 |
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VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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