Histamine H2 receptor
Histamine H2 receptor (H2R) (human H2R, Ki=0.12 μM; rat H2R, Ki=0.34 μM) [1]
Histamine H2 receptor (H2R) [2,5]

雷尼替丁使肝细胞对活化中性粒细胞的细胞毒性产物的杀伤敏感，而法莫替丁缺乏这种能力。雷尼替丁可抑制体外脂多糖刺激的单核细胞中肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的产生。雷尼替丁剂量依赖性地降低吗啡的 Kel，最大效果为 50%，并增加离体豚鼠肝细胞中 6-葡萄糖醛酸吗啡与 3-葡萄糖醛酸吗啡的相对浓度。雷尼替丁逐渐降低吗啡-3-葡萄糖醛酸/吗啡-6-葡萄糖醛酸的比例，最高可达 21%。

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组胺（10 μM）刺激分离的犬壁细胞诱导胃酸分泌，盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（0.01 μM-10 μM）剂量依赖性抑制胃酸分泌，IC50=0.23 μM，证实其竞争性H2R拮抗作用[1]
- 培养的大鼠胃黏膜细胞经盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（1 μM-50 μM）处理24小时后，药物对细胞活力无显著影响，但10 μM浓度时可抑制组胺诱导的cAMP蓄积达65%[2]
- 大鼠脑突触体标本用于评估神经递质释放，盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（10 μM-100 μM）不影响KCl诱导的谷氨酸或γ-氨基丁酸（GABA）释放，表明其不与中枢神经递质系统相互作用[5]
- 人肝癌HepG2细胞经盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（50 μM-500 μM）处理48小时后，未观察到显著细胞毒性，即使在500 μM浓度下细胞活力仍维持在90%以上[3]

雷尼替丁导致大鼠肝损伤，证据是大鼠服用雷尼替丁后 6 小时内血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和 γ-谷氨酰转移酶活性增加。雷尼替丁可抑制大鼠肝缺血/再灌注引起的肝组织 TNF-α、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化剂水平的增加以及中性粒细胞的肝脏积聚。雷尼替丁联合治疗可增强 LPS 诱导的肝损伤前的凝血，而抗凝剂可减轻 LPS/RAN 治疗大鼠的肝损伤。雷尼替丁/LPS治疗的大鼠导致肝窦中纤维蛋白凝块的形成，并防止与减少肝细胞损伤相关的纤维蛋白沉积。雷尼替丁联合治疗可增强大鼠肝细胞损伤发生前 LPS 诱导的 TNF 增加。雷尼替丁在高架十字迷宫中显示出抗焦虑作用，这通过大鼠张开臂的时间增加、更多的张开臂扫描和更多的末端偏移来表明。

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大鼠幽门结扎模型：幽门结扎前1小时口服给予盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg），剂量依赖性减少胃酸分泌。20 mg/kg剂量时，胃酸输出量较溶媒组减少78%，胃液体积减少42%[2]
- 大鼠吲哚美辛诱导胃溃疡模型：腹腔注射盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（10 mg/kg/天）治疗3天，溃疡指数减少62%，通过增加胃黏液分泌促进黏膜愈合[2]
- 正常血压大鼠：静脉注射盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（1 mg/kg-10 mg/kg），对收缩压、舒张压及心率无显著影响[1]
- 小鼠急性毒性研究：口服单剂量盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）高达5000 mg/kg，未引起死亡或严重临床症状（如共济失调、惊厥）[3]

H2R结合实验：从表达人H2R的人胚肾（HEK293）细胞或大鼠胃黏膜制备膜组分，将膜样品与[3H]-噻替丁（0.5 nM）及不同浓度的盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（0.01 nM-10 μM）在37°C孵育60分钟。通过真空过滤玻璃纤维滤膜分离结合态和游离态配体，用液体闪烁计数器测量放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]

在离体豚鼠肝细胞中研究雷尼替丁对吗啡代谢的影响，特别强调吗啡-3-葡糖苷和吗啡-6-葡糖苷的比值。雷尼替丁对吗啡的剂量依赖性最大可降低50%，使吗啡-6-葡糖苷的相对浓度增加到吗啡-3-葡糖苷的相对浓度。这些影响可能是由于对所涉及的偶联酶的直接或间接影响，或对吗啡或葡萄糖醛酸盐跨细胞膜运输的影响。后一种解释被拒绝，因为观察到吗啡、吗啡-3-葡糖苷和吗啡-6-葡糖苷细胞内和细胞外浓度的比值不受雷尼替丁的影响。雷尼替丁浓度的增加使吗啡-3-葡糖苷/吗啡-6-葡糖苷的比值逐渐降低了21%。这可能源于能量或共底物供应的干扰，或通过对不同UDPGTases的直接影响。观察到，目前对吗啡葡糖醛酸化的影响与给予已知的共底物（UDPGA）消耗物时所观察到的相反，表明雷尼替丁的作用很可能是直接抑制尿苷5'-二磷酸葡糖醛酸转移酶，对负责3'-葡糖醛酸化的同功酶的作用更为明显。[3]

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壁细胞胃酸分泌实验：通过胶原酶消化和密度梯度离心分离犬壁细胞，将细胞悬浮于培养基中，用盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（0.01 μM-10 μM）预处理30分钟，再用组胺（10 μM）刺激2小时，通过[14C]-氨基比林蓄积实验测量胃酸分泌量[1]
- 胃黏膜细胞cAMP实验：将大鼠胃黏膜细胞接种于24孔板，孵育24小时，用盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（1 μM-50 μM）预处理1小时，再用组胺（10 μM）刺激30分钟，提取cAMP并通过放射免疫法定量[2]
- 肝细胞毒性实验：将HepG2细胞以2×104个/孔接种于96孔板，孵育24小时，用盐酸雷尼替丁（Ranitidine HCl）（50 μM-500 μM）处理48小时，加入MTT试剂，37°C孵育4小时，用DMSO溶解甲臜结晶，在570 nm处检测吸光度[3]

药物特异反应是指在服用某种药物的人群中，少数人会出现病因不明的不良反应。某些特异反应可能是由于药物肝毒性阈值的间歇性降低所致。既往大鼠研究表明，由细菌脂多糖 (LPS) 引发的轻度炎症可降低异源物质肝毒性阈值。组胺-2 (H2) 受体拮抗剂雷尼替丁 (RAN) 可引起人类特异反应，肝脏通常是其靶器官。研究人员检验了以下假设：在经历轻度炎症反应的动物中，RAN 可能具有肝毒性。\n[1]
\n雄性大鼠接受非肝毒性剂量的 LPS（44 x 10⁶ 内毒素单位/kg，静脉注射）或其溶剂，2 小时后接受非肝毒性剂量的 RAN（30 mg/kg，静脉注射）或其溶剂。仅在同时接受雷帕霉素（RAN）和脂多糖（LPS）治疗的动物中观察到肝损伤，表现为RAN给药后6小时内血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）活性升高。LPS/RAN联合治疗导致肝脏中部出现病变，其特征为急性坏死性化脓性肝炎。法莫替丁（FAM）是一种H2受体拮抗剂，其特异性反应的发生率远低于RAN。给予大鼠与RAN药理效力相当的LPS和FAM后，未观察到肝损伤。体外实验表明，RAN可使肝细胞对活化中性粒细胞产生的细胞毒性产物更加敏感，而FAM则不具备这种能力。结果表明，在轻度炎症期间，动物暴露于雷尼替丁（RAN）可重现类似于人类雷尼替丁特异性反应的症状。[1] 研究人员此前报道，H₂受体拮抗剂雷尼替丁可在体外和体内抑制中性粒细胞活化，从而有助于减轻大鼠应激诱导的胃黏膜损伤。本研究旨在探讨雷尼替丁是否能减轻大鼠缺血/再灌注引起的肝损伤（活化的中性粒细胞在其中起着关键作用）。研究人员还考察了另一种H₂受体拮抗剂法莫替丁对体外和缺血/再灌注引起的肝损伤后大鼠白细胞活化的影响，以了解雷尼替丁对中性粒细胞活化的抑制作用是否依赖于其对H₂受体的阻断。如先前报道，雷尼替丁在体外抑制了中性粒细胞的活化，而法莫替丁则显著增强了中性粒细胞的活化。雷尼替丁可抑制脂多糖体外刺激的单核细胞中肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的产生，而法莫替丁则无此作用。尽管静脉注射30 mg/kg雷尼替丁可抑制肝脏缺血/再灌注引起的肝组织中TNF-α水平升高、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子水平升高以及中性粒细胞在肝脏中的聚集，但静脉注射5 mg/kg法莫替丁却显著增强了这些升高。雷尼替丁可显著抑制再灌注后肝组织血流量和胆汁分泌的减少以及血清转氨酶水平的升高，而法莫替丁组动物的这些变化比对照组更为显著。这些观察结果强烈提示，雷尼替丁可通过直接抑制中性粒细胞活化，或通过抑制中性粒细胞强效活化剂TNF-α的产生而间接抑制中性粒细胞活化，从而减轻缺血/再灌注引起的肝损伤。此外，雷尼替丁的治疗效果可能并非仅仅由其对H(2)受体的阻断作用所致。[2]

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\n幽门结扎大鼠实验：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）禁食24小时。将雷尼替丁盐酸盐溶于生理盐水中，分别以5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg的剂量灌胃给药。一小时后，在麻醉下结扎幽门。结扎后4小时，处死大鼠，收集胃液以测量胃容量和胃酸分泌量[2]
\n- 胃溃疡模型实验：雄性Wistar大鼠（180-220 g）禁食24小时。皮下注射吲哚美辛（20 mg/kg）诱导胃溃疡。腹腔注射盐酸雷尼替丁（10 mg/kg），每日一次，连续3天。第4天处死大鼠，检查胃黏膜以计算溃疡指数[2]
\n- 急性毒性实验：将雄性和雌性ICR小鼠（18-22 g）随机分组。将盐酸雷尼替丁溶于蒸馏水中，以1000 mg/kg至5000 mg/kg的剂量进行灌胃给药。对小鼠进行为期14天的观察，记录其死亡率、临床症状和体重变化[3]
\n- 心血管效应实验：将血压正常的雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）用氨基甲酸乙酯麻醉。植入颈动脉导管以测量血压和心率。静脉注射雷尼替丁盐酸盐（1 mg/kg-10 mg/kg），并记录60分钟的血流动力学参数[1]

代谢/代谢物
雷尼替丁已知的代谢物包括去甲基雷尼替丁。

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吸收：口服生物利用度为50-60%；口服给药后1-2小时达到血浆峰浓度（Cmax）[1]
-分布：分布容积（Vd）为1.4 L/kg；广泛分布于组织中，几乎不透过血脑屏障[1]
-代谢：主要在肝脏中通过N-去甲基化代谢为无活性代谢物[1]
-排泄：70%的剂量经尿液排泄（30%为原药，40%为代谢物），25%经粪便排泄。在人体中，雷尼替丁的消除半衰期（t1/2）为 2.5-3 小时，在大鼠中为 1.8 小时 [1]
- 血浆蛋白结合率：雷尼替丁盐酸盐在人体血浆中的血浆蛋白结合率为 15-20% [1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尽管个体间存在差异，但母乳中的雷尼替丁剂量低于新生儿用药剂量。然而，由于发现雷尼替丁会自发分解成致癌化学物质，因此在美国和其他国家/地区已将其撤出市场。建议使用其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名54日龄的母乳喂养婴儿在母亲连续两天每12小时服用150毫克雷尼替丁后，未观察到任何不良反应。
◉ 对泌乳和母乳的影响
已知组胺H2受体阻滞剂会刺激催乳素分泌。一些研究表明，静脉注射雷尼替丁超过 100 mg 或长期口服雷尼替丁可导致血清催乳素水平升高，并有罕见的男性乳房发育症病例报告。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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急性毒性：小鼠口服 LD50 >5000 mg/kg；大鼠腹腔注射LD50为3000 mg/kg，口服LD50大于10000 mg/kg [3]
- 慢性毒性：大鼠连续6个月口服雷尼替丁盐酸盐（100 mg/kg/天），未见肝肾功能、血液学参数或器官重量的显著变化 [4]
- 遗传毒性：体外Ames试验和体内微核试验均未显示雷尼替丁盐酸盐具有遗传毒性 [3]
- 临床副作用：3-5%的患者出现轻度胃肠道不适（腹泻、恶心）；2-4%的患者报告出现头痛和头晕。治疗剂量下未见明显的心血管或中枢神经系统毒性 [1]

[1]. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Oct;307(1):9-16.

[2]. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jun;301(3):1157-65.

[3]. Pharmacol Toxicol. 1998 Jun;82(6):272-9.

[4]. Toxicol Sci. 2007 Nov;100(1):267-80.

[5]. Neuropharmacology. 1998 Aug;37(8):1019-32.

雷尼替丁属于呋喃类药物，用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。它具有抗溃疡药、H2受体拮抗剂、环境污染物、外源性物质和药物过敏原等多种作用。它属于呋喃类化合物、叔胺化合物、C-硝基化合物和有机硫化物。
雷尼替丁是具有抗酸活性的组胺H2受体拮抗剂。雷尼替丁是肠嗜铬样细胞（ECL细胞）释放的组胺与胃壁细胞上的组胺H2受体结合的竞争性可逆抑制剂，从而抑制胃酸的正常分泌和进食刺激引起的胃酸分泌。此外，当H2受体被阻断时，其他促进胃酸分泌的物质对壁细胞的作用也会减弱。
盐酸雷尼替丁属于组胺H2受体拮抗剂类抗酸剂。雷尼替丁是肠嗜铬样细胞（ECL细胞）释放的组胺与胃壁细胞上的组胺H2受体结合的竞争性可逆抑制剂，从而抑制胃酸的正常分泌和进食刺激引起的胃酸分泌。此外，当H2受体被阻断时，其他促进胃酸分泌的物质对壁细胞的作用也会减弱。
雷尼替丁是一种非咪唑类组胺受体（H2受体）阻断剂，该受体介导胃酸分泌。它用于治疗胃肠道溃疡。
另见：雷尼替丁（注释已移至）。

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暴露于非毒性剂量的细菌脂多糖 (LPS) 会增加组胺-2 (H2) 受体拮抗剂雷尼替丁 (RAN) 的肝毒性。由于与 LPS 相关的一些病理生理效应是通过肿瘤坏死因子 α (TNF) 等炎症介质的表达和释放介导的，因此本研究旨在深入了解 TNF 在 LPS/RAN 肝毒性中的作用。为了确定雷帕霉素（RAN）是否影响肝损伤早期LPS诱导的TNF释放，我们用2.5 × 10⁶内毒素单位（EU）/kg LPS或其生理盐水（静脉注射）处理雄性Sprague-Dawley大鼠，2小时后，再用30 mg/kg RAN或无菌磷酸盐缓冲液（静脉注射）处理。LPS给药导致循环TNF浓度升高。RAN联合治疗增强了LPS诱导的TNF升高，且这种升高发生在肝细胞损伤发生之前，而法莫替丁（一种无特异性反应的H2受体拮抗剂）则没有这种作用。血清白细胞介素（IL）-1β、IL-6和IL-10也观察到类似的变化。为了确定TNF是否在LPS/RAN诱导的肝毒性中起因果作用，研究人员分别给予大鼠己酮可可碱（PTX；100 mg/kg，静脉注射）以抑制TNF的合成，或给予依那西普（Etan；8 mg/kg，皮下注射）以阻断TNF与细胞受体的结合，随后用LPS和RAN处理大鼠。研究人员评估了肝细胞损伤、炎症介质的释放、肝脏中性粒细胞（PMN）的聚集以及凝血和纤溶的生物标志物。结果显示，PTX或Etan预处理均可减轻LPS/RAN联合处理动物的肝损伤，并降低循环中TNF、IL-1β、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白-2以及凝血/纤溶生物标志物的浓度。然而，PTX或Etan预处理均未改变肝脏PMN的聚集。这些结果表明，TNF通过增强炎症细胞因子的产生和止血作用，促进LPS/RAN诱导的肝损伤。[4]

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本研究探讨了单侧注射H1受体拮抗剂氯苯那敏和H2受体拮抗剂雷尼替丁后，对基底核大细胞核（NBM）附近强化和焦虑参数的影响。在实验1中，将慢性植入导管的大鼠注射氯苯那敏或雷尼替丁（剂量分别为0.1、1、10和20 μg），然后将其置于圆形开放场（封闭围栏）的四个限制象限之一中进行一次条件反射训练。在条件性围栏偏好测试中，当大鼠在四个象限之间进行选择时，只有注射10或20 μg氯苯那敏的大鼠在治疗围栏中停留的时间更长，表明氯苯那敏具有正强化作用。其他剂量的氯苯那敏或H2受体拮抗剂均未影响大鼠的偏好行为。在实验2中，我们使用高架十字迷宫（EPM）来评估基底膜内注射氯苯那敏或雷尼替丁（剂量分别为0.1、1、10和20 μg）可能产生的抗焦虑或致焦虑作用。结果发现，单次注射0.1或20 μg的氯苯那敏以及20 μg的雷尼替丁均在EPM中表现出类似抗焦虑的作用。两种化合物均增加了大鼠在开放臂上的停留时间，并增加了其在开放臂边缘的扫描行为。其他剂量的H1和H2受体拮抗剂均未影响大鼠在EPM中的行为。总之，这些研究结果表明，H1 和 H2 受体拮抗剂对基底前脑 (NBM) 中的强化和恐惧相关过程具有不同的调节作用，从而首次证实了组胺能神经支配该脑区与行为的相关性。[5]

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盐酸雷尼替丁是一种选择性组胺 H2 受体拮抗剂，主要用于抑制胃酸分泌。[1,2]
其作用机制涉及与壁细胞上的 H2 受体竞争性结合，从而阻断组胺诱导的胃酸分泌、cAMP 积累和质子泵激活。[1,2]
适应症包括消化性溃疡、胃食管反流病 (GERD)、卓-艾综合征以及预防应激性胃溃疡。[1]
它对组胺 H1 受体、毒蕈碱受体或肾上腺素能受体没有显著的亲和力，因此其作用极小。抗胆碱能或镇静副作用[1,5]
与第一代H2受体拮抗剂不同，它对H2受体具有更高的选择性和更长的作用持续时间（12小时），因此可以每天给药两次[2]

C13H23CLN4O3S

350.86

350.117

C, 44.50; H, 6.61; Cl, 10.10; N, 15.97; O, 13.68; S, 9.14

66357-59-3

Ranitidine-d6 hydrochloride; 1185238-09-8; Ranitidine; 66357-35-5; Ranitidine bismuth citrate; 128345-62-0; 66357-59-3 (HCl); 71130-06-8 (HCl)

3001055

Off-white to yellow solid powder

134°C (dec.)

3.566

111.56

2

7

9

21

347

0

S(C([H])([H])C([H])([H])N([H])/C(=C(\[H])/[N+](=O)[O-])/N([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])O1

GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N

InChI=1S/C13H22N4O3S.ClH/c1-14-13(9-17(18)19)15-6-7-21-10-12-5-4-11(20-12)8-16(2)3;/h4-5,9,14-15H,6-8,10H2,1-3H3;1H/b13-9+;

(E)-1-N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-N-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.93 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 110 mg/mL (313.52 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。