| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Retrorsine is a DNA-binding pyrrolizidine alkaloid. [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Retrorsine（60-240 μM；24 小时）可增强吡咯-蛋白质加合物的产生，并大大降低 GSH 水平和 HSEC-CYP3A4 细胞活力 [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 PBL 模型中，retrorsine（30 mg/kg；腹腔注射；两次）通过 S 期或 G2/M 期停滞以及细胞周期 G1/S 转变之前发生的阻断来抑制肝再生 [4]。
在高胆红素血症Gunn大鼠中，使用Retrorsine (RS)进行预处理可抑制宿主肝细胞的增殖能力。这种抑制与三碘甲状腺原氨酸（T3）的刺激作用相结合，创造了一个选择性环境，从而增强了移植的肝细胞（包括成体和胎肝细胞）在宿主肝脏中的增殖和定植。经RS预处理后再进行肝细胞移植的动物，其血清总胆红素（TSB）水平降低，表明代谢缺陷得到功能性纠正。与单独使用RS预处理相比，RS预处理联合T3刺激能更快速、更持久地改善TSB水平。通过PCNA标记指数评估，在未经移植的RS预处理大鼠肝脏中，肝细胞的增殖活性显著较低，但在肝细胞移植后，特别是联合T3给药后，增殖活性得以恢复并增强。[1] |
| 细胞实验 |
细胞活力测定 [3]
细胞类型： HSEC-CYP3A4 细胞 测试浓度： 60 μM、120 μM、240 μM 孵育持续时间：24小时 实验结果：细胞活力急剧下降。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性Wistar大鼠（180±20 g），门静脉分支结扎（PBL）模型[4]
剂量：30 mg/kg 给药途径：腹腔注射（ip），间隔2周，共注射两次 实验结果：PBL后肝脏严重受损，重量增加，再生肝脏中蛋白质和DNA合成增加，细胞周期相关蛋白表达上调。 为了抑制宿主肝细胞增殖并为移植细胞创造选择性优势，Gunn大鼠预先接受Retrorsine（RS）处理。RS以30 mg/kg体重的剂量进行腹腔注射，共注射两次，间隔两周。在第二次RS注射后4周进行肝细胞移植（成人或胎儿同基因细胞）。将约 40 × 10^6 个肝细胞通过直接注射移植到脾髓中。在一些实验组中，从移植当天开始皮下注射三碘甲状腺原氨酸 (T3)，剂量为每 100 克体重 400 微克，之后每 10 天重复一次。分别在移植后第 1、7、30 和 90 天处死动物进行分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
动物研究表明，肝脏、肺脏、肾脏和脾脏中的浓度最高。/吡咯里西啶生物碱/ 当腹腔注射吡咯里西啶生物碱、雷特罗辛（60 mg/kg）或雷特罗辛N-氧化物（60 mg/kg）给大鼠时，24小时内有0.2-12.4%的剂量以代谢吡咯的形式从尿液中排出。生物碱的肝毒性与其在体内产生的吡咯量之间存在大致的相关性。当大鼠经口或腹腔注射雷特罗辛（50 mg/kg）后，在不同时间点处死，发现代谢产生的吡咯类化合物在生成后48小时或更长时间内与肝脏紧密结合，与肺脏和其他器官的结合程度较低。 代谢/代谢物 对雷特罗辛的研究证实，大鼠肝微粒体组分的混合功能氧化酶系统可生成N-氧化物和吡咯类代谢物（雷特罗辛吡咯）。 在动物体内，吡咯里西啶生物碱的主要代谢途径包括：(a)酯基水解；(b)N-氧化；以及(c)吡咯里西啶核脱氢生成吡咯类衍生物。途径(a)和(b)被认为是解毒机制。途径(c)则生成有毒代谢物。途径 (a) 发生在肝脏和血液中；途径 (b) 和 (c) 由肝脏微粒体混合功能氧化酶系统介导。/吡咯里西啶生物碱/ 本研究在大鼠体内考察了吡咯里西啶生物碱 (PAs)、雷特罗辛 (RET) 和雷特罗辛-N-氧化物 (RET-NO) 的体内代谢和尿代谢产物的排泄。异靛酸 (INA)、吡咯代谢物、N-氧化物和雷特罗辛分别占给药 RET 的 31.0%、10.3%、10.8% 和 0.39%。预先给予大鼠三邻甲酚磷酸酯 (TOCP) 对吡咯代谢物和 INA 的排泄没有影响。苯巴比妥 (PB) 可增加吡咯代谢物和 INA 的排泄，同时相应减少 RET 和 N-氧化物的排泄；雷特罗辛水平保持不变。腹腔注射 RET-NO 后，尿液中吡咯代谢物、INA 和 RET 的水平较 RET 处理组降低。口服 RET-NO 可显著提高吡咯代谢物、INA 和 RET 的水平。这些结果表明，酯酶水解在 INA 的形成中作用较小，吡咯代谢物和 INA 的形成可能存在共同的代谢途径。 ……对一组年轻成年雄性大鼠给予雷特罗辛，并检测了广泛研究的肝脏 CYP 同工酶（涵盖四个家族）以及必需酶 CYP 还原酶的 mRNA 和蛋白质表达的诱导或增强情况。与未处理的对照组大鼠相比，雷特罗辛处理组大鼠肝微粒体中正常表达的CYP1A2、2B1/2和2E1蛋白水平显著升高（P<0.05），但CYP4A3、CYP3A1和CYP还原酶的蛋白水平在雷特罗辛处理后未发生改变。此外，在对照组大鼠肝脏中检测不到的CYP1A1 mRNA和蛋白在雷特罗辛处理后被诱导表达。本研究结果表明，大鼠暴露于雷特罗辛后，肝脏CYP1A1、1A2、2E1和2B1/2的表达增强或诱导，提示其中一种或多种酶可能参与雷特罗辛的代谢。 有关雷特罗辛（共6种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 生物半衰期 给药后数小时内，体内仅残留相对较小比例的药物。其中大部分以与组织成分结合的代谢物形式存在。动物静脉注射后，吡咯里西啶N-氧化物从血清中消失，初始半衰期为3-20分钟。/吡咯里西啶生物碱/ |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
相互作用
……断奶后的Porton Wistar大鼠通过胃管单次给予30 mg/kg体重的雷特罗辛……给药100天后，对31只大鼠进行400 rads全身照射……在25只存活的大鼠中，有5例肝癌、5例乳腺肿瘤、2例肾癌，以及各1例肝癌肺转移、肺癌、结肠癌、脾血管内皮瘤、肱骨骨肉瘤、白血病和颈部梭形细胞肿瘤……/未设置对照组/ 尽管雷特罗辛的大部分毒性作用似乎是通过其在肝脏中由混合功能氧化酶产生的活性极强的代谢产物脱氢雷特罗辛（雷特罗辛吡咯）介导的，但这种生物碱的毒性并非并非总是与酶的活性直接相关。苯巴比妥 (pb) 预处理可使体外微粒体中雷特罗辛生成吡咯的速率增加三倍，生成 N-氧化物的速率增加两倍，从而保护雄性大鼠免受雷特罗辛中毒（单独腹腔注射 Ld50 为 34 mg/kg 体重，与 pb 联合使用为 67 mg/kg 体重），但会增加雌性大鼠的毒性（单独腹腔注射 LD50 为 153 mg/kg 体重，与 pb 联合使用为 87 mg/kg 体重）。然而，存在一些迟发性毒性反应，包括肺部充血和水肿，这些症状在雷特罗辛中毒后很少见。 在雄性大鼠中，当使用skf-525a（腹腔注射LD50为53 mg/kg体重）抑制混合功能氧化酶，或通过4天蔗糖饮食（腹腔注射LD50为120 mg/kg体重）抑制混合功能氧化酶时，可防止急性死亡，但随后会出现慢性肝脏和肺部损伤。 非人类毒性值 小鼠静脉注射LD50：59 mg/kg 大鼠腹腔注射LD50：34 mg/kg 大鼠静脉注射LD50：38 mg/kg 该研究指出，由于雷特罗辛及类似毒素具有致癌性，因此在人类中使用此类毒素是危险的。 （致癌潜力）。这表明其致癌性存在显著的毒性问题。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
雷特罗辛是一种大环内酯类抗生素。
据报道，雷特罗辛存在于春千里光（Senecio vernalis）、白刺槐（Osyris alba）和其他一些有相关数据的生物体中。 作用机制 脱氢吡咯嗪代谢物……在体外与水、DNA和其他细胞成分发生反应，并具有细胞毒性。其生物活化是通过C-氧化介导的，该反应在新生儿微粒体中进行得非常缓慢，但在出生后5天内获得的微粒体中迅速增加。 体内灌胃给予大鼠7 mg/kg雷特罗辛可抑制标记氨基酸掺入大鼠肝脏和血浆蛋白。该毒素影响肝脏核糖体聚集体，导致单体和二聚体的比例增加。给药1小时后，乳清酸掺入肝脏核RNA的过程受到抑制。 采用两种方法研究了肝脏谷胱甘肽在雷特罗辛对大鼠急性毒性中的作用。半胱氨酸可使大鼠体内谷胱甘肽水平升高至对照组的约两倍，而2-氯乙醇可使其升高至对照组的约25%。雷特罗辛（42 mg/kg）对大鼠的急性LD50经半胱氨酸预处理后升高至83 mg/kg，经2-氯乙醇预处理后降低至23 mg/kg。给予雷特罗辛（60 mg/kg）2小时后，经半胱氨酸或2-氯乙醇预处理的大鼠肝脏中吡咯代谢物的水平分别为未预处理大鼠的约60%和200%。24小时后，雷特罗辛给药大鼠肝脏中的谷胱甘肽浓度高于相应的对照组。用雷特罗辛（60 mg/kg）治疗大鼠后，24 小时肝脏细胞色素 P-450 浓度下降。预先用氯乙醇处理的大鼠，细胞色素 P-450 的损失增加。 混合功能氧化酶活化生物碱，生成吡咯脱氢生物碱，后者是活性烷化剂。代谢物与肝细胞结合导致肝坏死。部分代谢物释放入血液循环，据信可经肝脏到达肺部，引起血管损伤。吡咯代谢物具有细胞毒性，作用于肝细胞以及肝脏和肺部血管内皮。/吡咯里西啶生物碱/ 雷特罗辛 可用作药理学工具，以阻断受体肝脏中固有肝细胞的增殖能力。它诱导肝细胞发生广泛的多倍体化，这意味着细胞能够继续进行DNA合成，但无法进行细胞分裂，最终导致细胞死亡。这创造了一个“空间”和选择压力，有利于随后移植的健康肝细胞的增殖。在本研究中，我们开发了RS/T3模型（结合RS预处理和T3刺激），旨在增强代谢性肝病模型（Gunn大鼠，I型Crigler-Najjar综合征模型）中移植肝细胞的肝脏再生能力。该策略旨在改善肝细胞移植的治疗效果，使其成为全肝移植的替代方案。[1] |
| 分子式 |
C18H25NO6
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|---|---|
| 分子量 |
351.3942
|
| 精确质量 |
351.168
|
| CAS号 |
480-54-6
|
| 相关CAS号 |
36168-23-7 (hydrochloride)
|
| PubChem CID |
5281743
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
583.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
208-211ºC(lit.)
|
| 闪点 |
306.5±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±3.7 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.590
|
| LogP |
-0.14
|
| tPSA |
96.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
1
|
| 重原子数目 |
25
|
| 分子复杂度/Complexity |
627
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
C/C=C\1/C[C@H]([C@@](C(=O)OCC2=CCN3[C@H]2[C@@H](CC3)OC1=O)(CO)O)C
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| InChi Key |
BCJMNZRQJAVDLD-CQRYIUNCSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H25NO6/c1-3-12-8-11(2)18(23,10-20)17(22)24-9-13-4-6-19-7-5-14(15(13)19)25-16(12)21/h3-4,11,14-15,20,23H,5-10H2,1-2H3/b12-3-/t11-,14-,15-,18-/m1/s1
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| 化学名 |
(1R,4Z,6R,7S,17R)-4-ethylidene-7-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-6-methyl-2,9-dioxa-14-azatricyclo[9.5.1.014,17]heptadec-11-ene-3,8-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~284.58 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8458 mL | 14.2292 mL | 28.4584 mL | |
| 5 mM | 0.5692 mL | 2.8458 mL | 5.6917 mL | |
| 10 mM | 0.2846 mL | 1.4229 mL | 2.8458 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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