CGRP receptor ( Ki = 0.027 nM )
Rimegepant (BMS-927711, BHV-3000) is a potent, competitive, and selective antagonist of the human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor with ki of 0.027 nM.

Rimegepant (BMS-927711, BHV-3000) 是一种有效的、竞争性的、选择性的人降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂，ki 为 0.027 nM。

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BMS-927711 对人CGRP受体表现出强效的结合亲和力，Ki为0.027 ± 0.009 nM，该数据通过抑制¹²⁵I-CGRP与内源性表达该受体的SK-N-MC细胞膜的结合来测定。[1]
在使用SK-N-MC细胞的功能性实验中，BMS-927711 抑制CGRP刺激的cAMP产生，IC50为0.14 ± 0.01 nM，表现为完全、竞争性拮抗剂。[1]
该化合物对一组八种重组人CYP亚型显示出低水平的抑制，除CYP3A4 (IC50 = 17 μM)外，其余所有亚型的IC50值均≥20 μM。[1]
BMS-927711 在一组包含45个受体、离子通道结合和酶活性实验中，未显示出显著的脱靶风险。[1]
体外心血管安全性评估显示，在10和30 μM浓度下，BMS-927711 对HEK-293细胞中表达的hERG钾通道α亚单位的抑制小于30%，并且对这些细胞中表达的L型钠通道或钙通道没有显著影响。[1]
该化合物在探索性Ames试验中无致突变性。[1]
BMS-927711 在平行人工膜渗透性测定 (PAMPA) 中表现出良好的渗透性，在pH 5.5和7.4下的值分别为190和320 nm/sec。[1]
BMS-927711 的结晶溶解度为50 μg/mL。[1]
BMS-927711 的人血浆蛋白未结合分数 (fu) 为6.9%。[1]
BMS-927711 的人肝微粒体稳定性半衰期 (HLM T1/2) 为83分钟。[1]

体内疗效[1]
开发了一种新的无创绒猴恢复模型，用于评估CGRP受体拮抗剂的体内疗效，该模型利用激光多普勒面部血流作为颅内动脉直径的替代指标。简而言之，对狨猴进行麻醉，并通过四次静脉注射hαCGRP（10μg/kg）来增加面部血流量，每45分钟（-30、15、60和105分钟）一次。通过激光多普勒血流仪测量0分钟皮下注射（SC）拮抗剂对hαCGRP诱导的面部血流变化的影响。在该模型中，化合物8（Rimegapant，也称为BMS-927711）抑制了皮下（SC）给药时hαCGRP诱导的狨猴面部血流量的增加。与给药前hCGRP对照组（-30分钟）相比，在给药后15、60和105分钟，以7mg/kg的剂量皮下注射化合物8，观察到对CGRP诱导的面部血流作用的强烈（>50%）抑制（图2）。比较给药后15分钟的活性与暴露量，约400 nM的血浆水平与强烈的体内疗效（>65%的抑制率）相关。相比之下，在该模型中，需要5 nM以上的血浆水平才能达到类似的疗效。在给药后60和105分钟，8的峰值抑制在75-80%时非常强烈，相应的血浆水平略低于800 nM（图3）

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体内PK[1]
化合物8在大鼠（FPO=45%）和食蟹猴（溶液FPO=67%）中表现出良好的口服生物利用度。当以晶体材料的游离碱悬浮液给药时，8在猴子体内的口服生物利用度保持在48%。

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在一个用于评估CGRP受体拮抗剂疗效的新型无创狨猴恢复模型中，皮下 (SC) 注射 BMS-927711 (7 mg/kg) 强烈抑制了人αCGRP (hαCGRP) 诱导的面部血流增加。与给药前的CGRP对照相比，在给药后15、60和105分钟观察到强效 (>50%) 抑制。在给药后60和105分钟达到75-80%的峰值抑制。给药后15分钟时，约400 nM的血浆浓度与强效的体内活性 (>65%抑制) 相关。[1]

[125I]CGRP结合试验的竞争：[1]
使用放射性配体竞争分析法测量8抑制放射性标记的人α-CGRP（[125I]CGRP）与人CGRP受体结合的能力。内源性表达CGRP受体的人神经母细胞瘤SK-N-MC细胞被用作CGRP受体来源（Aiyar等人，2001）。首先将8溶解并连续稀释在100%DMSO中。将化合物进一步稀释25倍到测定缓冲液（50 mM Tris-Cl pH 7.5，5 mM MgCl2，0.005%Triton X-100）中，并转移（50µl）到96孔测定板中。[125I]在测定缓冲液中将CGRP稀释至72 pM，并向每个孔中加入50µl（测定中的最终浓度为18 pM，Kd=27.7 pM）。将SK-N-MC膜颗粒解冻，用新鲜的0.1%哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物在测定缓冲液中稀释，并均质化。然后向每个孔中加入100µl的匀浆（5至10µg蛋白质）。将测定板在室温（25°C）下孵育两小时。通过立即加入过量的冷洗涤缓冲液（50mM Tris-Cl pH 7.5，0.1%BSA）终止测定，然后用预浸在0.5%PEI中的玻璃纤维过滤器过滤。非特异性结合被定义为在1µMβ-CGRP存在下的结合。使用伽马闪烁计数器测量蛋白质结合放射性。IC50定义为抑制50%放射性配体结合所需的化合物浓度。

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其他物种中的CGRP受体结合[1]
对S6 8在绒猴（普通绒猴（Callithrix jacchus））CGRP受体上的效力进行了测试。放射性配体结合分析用于评估活性：使用每种物种的50µg脑匀浆作为受体来源，15pM[125I]CGRP作为放射性配体。

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使用人重组酶抑制CYP[1]
使用3-氰基-7-乙氧基香豆素（CYP1A2和CYP2C19）、7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素（CYP2C9）或3-[2-（N，N-二乙基-N-甲基氨基）乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素（CY2D6）作为模型底物，测量测试化合物抑制由杆状病毒感染的昆虫细胞制备的微粒体中cDNA衍生的CYP酶的能力。CYP3A4用两种底物7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素（BFC）和苯甲酰间苯二酚进行了测试。对每种酶测定试验化合物的50%抑制浓度（IC50）。将每种模型底物的单一浓度（约为表观Km，BFC除外）与10种浓度的2 nM至40µM的感兴趣化合物在0.2%v/v DMSO中孵育。通过产生7-羟基-3-氰基香豆素、3-[2-（N，N-二乙氨基）乙基]-7-羟基-4-甲基香豆素、7-羟基-4-三氟甲基香豆素或间苯二酚代谢物来测定模型底物的代谢，并通过荧光检测进行测量。在总体积为30µl的384孔微孔板中进行了检测。用由杆状病毒感染的昆虫细胞制备的微粒体孵育45分钟（CYP3A4 BFC测定为20分钟），微粒体含有cDNA衍生的CYP酶，并使用NADPH生成系统。

SK-N-MC CGRP细胞/功能测定[1]
CGRP受体复合物与Gαs类G蛋白偶联。CGRP与这种复合物的结合导致通过Gαs依赖性激活腺苷酸环化酶产生环AMP（腺苷3'5'-环磷酸）。通过测量化合物抑制附着的SK-N-S5 MC细胞中CGRP刺激的环AMP形成的能力，将8评估为人CGRP受体信号传导的抑制剂。SK-N-MC细胞与不同浓度的8或载体预孵育15分钟。加入激动剂（300 pMαCGRP，EC50=26.7+2.7 pM n=3），将样品在室温下孵育30分钟。使用基于HTRF的cAMP检测试剂盒裂解细胞并进行评估。IC50值定义为抑制300pM CGRP刺激的cAMP产生的50%所需的化合物浓度。

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渗透性和P-糖蛋白相互作用[1]
通过基于非细胞的平行人工膜渗透性测定（PAMPA）以及基于细胞的Caco-2细胞模型评估8的渗透性。PAMPA渗透性研究使用pION©脂质溶液在室温下在pH 5.5和7.4下用100µM 8进行4小时。这些研究一式三份（即每种化合物3个孔），平均值以nm/秒为单位报告。对培养约21天的单层进行Caco-2细胞研究。在浓度为3.7至100µM、pH 7.4的条件下，对8个样本进行了双向渗透性研究。在P-gp抑制剂（酮康唑20µM和环孢素20µM两侧）存在的情况下，对8（3µM，pH 7.4）进行了随访双向研究。研究了[3H]-地高辛（初始浓度5µM）（P-gp底物）通过Caco-2细胞膜的转运抑制8（初始浓度10µM），以评估该化合物对P-gp的潜在抑制作用。

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人CGRP受体的结合亲和力通过测量 BMS-927711 对¹²⁵I-CGRP与内源性表达该受体的SK-N-MC细胞制备的膜结合的抑制来测定。[1]
功能性受体拮抗作用通过测量 BMS-927711 对SK-N-MC细胞中CGRP刺激的cAMP产生的抑制来测定。[1]

瑞美吉泮 (Rimegepant (BMS927711)) 在狨猴面部血流中的体内疗效[1]
为了评估体内疗效和作用持续时间，在给药前 30 分钟（-0.5 小时）静脉注射 hαCGRP (10 µg/kg) 以诱导面部血流增加。在给药前 0 分钟（0 分钟）给予待研究的 CGRP 拮抗剂化合物，并在给药后约 2 小时内每隔 45 分钟给予一次 hαCGRP 刺激（分别在给药后 0.25、1 和 1.75 小时收集数据）。在每次给药后给予 hαCGRP 之前采集血浆样本，以确定在 hαCGRP 激动剂刺激时体内拮抗剂的浓度。每种拮抗剂均采用一系列剂量进行给药，以确定无效应剂量、首次显著效应剂量和最大峰值效应剂量。在本研究中，8 [瑞美吉泮 (BMS927711)] 的给药剂量为 0.3 至 7 mg/kg，皮下注射。最高剂量（8 [瑞美吉泮 (BMS927711)] 为 7 mg/kg）代表在溶解度限制内可递送的最大剂量，且受限于不会干扰基线面部血流的载体体积。测试结束后，将动物放回运输笼，并置于温度可控的表面上，以保持动物温暖，直至其完全清醒并能自由活动。动物可在 14-21 天的休息和洗脱期后再次进行测试。

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体内方法 – 大鼠和食蟹猴的药代动力学 [1]
在下述大鼠和猴子研究中，8 [瑞美吉泮 (BMS927711)] 以聚乙二醇 400 (PEG-400)/乙醇 (90:10, v/v) 溶液的形式静脉给药。8 [瑞美吉泮 (BMS927711)] 的药代动力学研究采用雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (250-350 g)。从颈静脉采集血样 (约 0.3 mL) 至含 K3EDTA 的试管中，然后在 4°C 下离心 (1500-2000 xg) 以获得血浆，并将血浆储存在 -20°C 直至进行 LC/MS/MS 分析。在一项使用化合物 8 [瑞美吉泮 (BMS927711)] 的口服生物利用度研究中，两组动物（每组 3 只）分别通过颈静脉插管静脉注射（1 mg/kg）或灌胃给予该化合物溶液（10 mg/kg，用于禁食大鼠）。灌胃溶液中含有溶于 PEG-400/水 (90:10, v/v) 的瑞美吉泮 (BMS927711)。分别于给药前以及给药后 0.03 和 0.17 小时（仅限静脉注射）、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8 和 24 小时采集系列血样。通过在 4°C 下离心（1500-2000 xg）获得的血浆样本，储存在 -20°C 直至分析。

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食蟹猴[1]
在雄性食蟹猴中，采用交叉设计研究评估了化合物 8 的药代动力学。经过一夜禁食（仅口服），3 只动物（5.4 至 6.3 kg）通过股静脉静脉输注（1 mg/kg，5 分钟内）和口服灌胃给予8 [Rimegepant (BMS927711)]，给药方式为溶液（10 mg/kg 溶于 79.8% PEG400；20% N-甲基吡咯烷酮；0.2% Tween 80）或结晶游离碱悬浮液（10 mg/kg 悬浮于 98.95% 水；1% 聚维酮 K-30；0.05% 多库酯钠中），两次给药之间至少间隔 2 周的洗脱期。在给药前以及给药后0.083、0.17（仅限静脉注射）、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8和24小时，从股动脉采集系列血样（约0.3 mL），并在4°C下以1500-2000 xg离心以获得血浆。样品储存在-20°C直至进行LC/MS/MS分析。

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为了评估狨猴体内的疗效，采用了一种新型的非侵入性恢复模型。狨猴被麻醉。通过静脉注射hαCGRP（10 µg/kg），以增加面部血流量，每次注射间隔45分钟（相对于拮抗剂给药时间点为-30、15、60和105分钟），共注射四次。测试拮抗剂BMS-927711于0分钟时皮下注射。采用激光多普勒血流仪测量该拮抗剂对hαCGRP诱导的面部血流变化的影响。[1]

吸收、分布和排泄
瑞美吉泮的绝对口服生物利用度约为64%。口服速溶片后，血浆药物浓度峰值在1.5小时达到（Tmax）。与高脂餐同服时，Tmax延迟1小时，Cmax降低42-53%，AUC降低32-38%。这种药代动力学差异的临床意义尚不明确。
健康受试者口服放射性标记的瑞美吉泮后，78%的放射性物质从粪便中排出，24%从尿液中排出。
未改变的母体药物是各制剂的主要成分，分别占回收剂量的 42% 和 51%。
稳态时，分布容积约为 120 L。

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代谢/代谢物
瑞美吉泮主要由 CYP3A4 代谢，CYP2C9 的代谢作用较弱。瑞美吉泮的特定代谢物尚未明确，且在血浆中未检测到主要代谢物。给药剂量的约 77% 以原形排出，表明代谢可能是药物清除的次要途径。

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生物半衰期
健康受试者的消除半衰期约为 11 小时。

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BMS-927711在大鼠（Fpo = 45%）和食蟹猴（以溶液形式给药时 Fpo = 67%）中均表现出良好的口服生物利用度。[1]
当以结晶物质的游离碱混悬液形式给药时，猴子的口服生物利用度仍然良好，为 48%。[1]
在狨猴疗效模型中，皮下注射 7 mg/kg BMS-927711 后，给药后 15 分钟血浆浓度约为 400 nM，60 分钟和 105 分钟时血浆浓度略低于 800 nM。给药后。[1]
初步的 I 期人体药代动力学结果与临床前人体药代动力学预测结果吻合良好，预计 75 mg 剂量下的暴露量将达到有效水平。[1]

肝毒性
在数千名患者的瑞美吉泮预注册对照试验中，仅有少数患者（1%至2%）出现轻度至中度血清转氨酶升高，总体发生率与安慰剂组无差异。在对照试验及后续的常规使用中，均未见与乌布罗吉泮相关的临床明显肝损伤报告。相比之下，最初用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂替卡吉泮，由于在多例患者中出现临床明显肝损伤，在研发过程中被放弃。这些肝损伤的特征是血清转氨酶水平显著升高，并在开始治疗后2至4周内出现疲劳、恶心和腹部不适等症状，停药后症状迅速缓解。服用瑞美吉泮未见类似事件的报道。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的急性肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于瑞美吉泮在哺乳期临床应用的信息。然而，母乳中的药物含量很低，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。如果较大婴儿的母亲需要服用瑞美吉泮，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
瑞美吉泮的血浆蛋白结合率约为96%。瑞美吉泮结合的具体蛋白质尚未明确。

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在提名前和IND前毒理学研究中，BMS-927711展现出良好的预测性毒理学特征，支持其被选入临床开发。[1]
在初步的I期人体研究中，剂量高达600 mg时未观察到显著不良反应。[1]

[1]. J Med Chem . 2012 Dec 13;55(23):10644-51.

瑞美吉泮（Rimegepant）是由Biohaven Pharmaceuticals公司研发的一种口服CGRP受体拮抗剂。它于2020年2月27日获得美国FDA批准用于治疗急性偏头痛，并于2022年4月获得欧盟委员会批准用于治疗和预防偏头痛。虽然已有多种CGRP及其受体的肠外拮抗剂获批用于偏头痛治疗（例如[erenumab]、[fremanezumab]、[galcanezumab]），但在2021年[atogepant]获批之前，瑞美吉泮和[ubrogepant]是仅有的两种具有口服生物利用度的CGRP拮抗剂。目前偏头痛的标准治疗方法是使用“曲坦类药物”（例如[sumatriptan]）进行急性发作期治疗，但由于这些药物具有血管收缩作用，因此禁用于已患有脑血管疾病和心血管疾病的患者。 CGRP通路拮抗剂已成为偏头痛治疗的一个有吸引力的靶点，因为与曲坦类药物不同，口服CGRP拮抗剂没有观察到的血管收缩作用，因此对于存在标准疗法禁忌症的患者来说更安全。
瑞美吉泮是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂。瑞美吉泮的作用机制是作为降钙素基因相关肽受体拮抗剂。
瑞美吉泮是一种小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体抑制剂，可阻断CGRP的作用。CGRP是一种强效血管扩张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。瑞美吉泮已获准用于治疗急性偏头痛发作。在临床试验中，瑞美吉泮总体耐受性良好，仅在治疗期间出现极少数短暂的血清转氨酶升高，且未报告有临床表现的肝损伤病例。
另见：硫酸瑞美吉泮（活性成分）。

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药物适应症
瑞美吉泮适用于成人伴或不伴先兆的偏头痛急性治疗。瑞美吉泮也适用于预防成人发作性偏头痛。
维杜拉适用于成人伴或不伴先兆的偏头痛急性治疗；预防性治疗每月至少发作 4 次的成人发作性偏头痛。
偏头痛的治疗
偏头痛的预防

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作用机制
目前公认的偏头痛病理生理学理论认为，中枢神经系统功能障碍，特别是三叉神经节功能障碍，是该疾病的根本原因。三叉神经节的激活会触发投射到脊髓并与各种颅内和颅外疼痛感受结构（例如硬脑膜）形成突触的三叉神经传入纤维的刺激。疼痛信号随后通过二级上行神经元进一步传递到脑干、下丘脑和丘脑核团，并从那里传递到多个皮层区域（例如听觉皮层、视觉皮层、运动皮层）。三叉神经节似乎通过激活血管周围纤维并释放参与疼痛产生的分子（例如降钙素基因相关肽 (CGRP)）来放大和持续偏头痛疼痛。CGRP 的 α 亚型在初级感觉神经元中表达，是一种强效血管扩张剂，并与偏头痛的发病机制密切相关——偏头痛发作期间 CGRP 水平急剧升高，经曲坦类药物治疗后恢复正常，并且静脉输注 CGRP 已被证实可诱发偏头痛患者出现类似偏头痛的头痛。除了其血管扩张特性外，CGRP 似乎还是一种促痛因子，能够调节神经元兴奋性以促进疼痛反应。瑞美吉泮是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂——它与降钙素基因相关肽（CGRP）竞争结合这些受体，从而阻止CGRP的作用及其放大和加剧偏头痛的能力，最终终止头痛。

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药效学
瑞美吉泮通过抑制一种与偏头痛病理生理学相关的促痛分子的活性来帮助终止偏头痛。它旨在作为一种终止偏头痛的治疗药物，因此起效相对较快，大多数疗效试验在2小时时评估疗效。对于轻度、中度或重度肾功能损害患者，以及轻度或中度肝功能损害患者，瑞美吉泮均无需调整剂量。临床试验中，重度肝功能损害（即Child-Pugh C级）患者的血浆中瑞美吉泮浓度显著升高，因此应避免在此类人群中使用。临床研究中曾出现超敏反应，应告知患者这种可能性。如果出现超敏反应，应立即停用瑞美吉泮。

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BMS-927711（文献中也称为化合物 8）是一种高效的口服小分子降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂，最初用于治疗急性偏头痛。[1]
它是在先导化合物 (BMS-846372) 的基础上设计而成，通过引入伯胺基团来提高水溶性，同时保持其效力和渗透性。[1]
伯胺基团的存在显著提高了水溶性 (50 µg/mL)，且不影响双层膜渗透性，从而增强了 ADME 特性。[1]
该化合物具有非常好的代谢稳定性、可接受的 CYP 抑制谱和良好的动物药代动力学。[1]
BMS-927711当时正在进行治疗偏头痛的 II 期临床试验。出版物。[1]

C28H28F2N6O3

534.57

534.219

C, 62.91; H, 5.28; F, 7.11; N, 15.72; O, 8.98

1289023-67-1

1289023-67-1; 1642783-82-1 (0.5 sulfate); 1374024-48-2 (0.5 sulfate 1.5 hydrate); 2377164-85-5 (0.5 sulfate 3 hydrate)

51049968

Solid powder

1.5±0.1 g/cm3

1.676

1.73

119.39

2

8

4

39

891

3

N[C@H]1[C@H](C2=C(F)C(F)=CC=C2)CC[C@@H](OC(N3CCC(N4C(C=CC=N5)=C5NC4=O)CC3)=O)C6=NC=CC=C61

KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N

InChI=1S/C28H28F2N6O3/c29-20-6-1-4-17(23(20)30)18-8-9-22(25-19(24(18)31)5-2-12-32-25)39-28(38)35-14-10-16(11-15-35)36-21-7-3-13-33-26(21)34-27(36)37/h1-7,12-13,16,18,22,24H,8-11,14-15,31H2,(H,33,34,37)/t18-,22+,24-/m0/s1

[(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-yl] 4-(2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)