| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Target: BH4 acts as an essential cofactor for tyrosine hydroxylase (TH) and tryptophan hydroxylase (TPH). [1]
Sapropterin dihydrochloride targets phenylalanine hydroxylase (PAH), the enzyme that catalyzes the hydroxylation of phenylalanine to tyrosine. As a synthetic form of the natural cofactor BH4, it binds to PAH and enhances its activity. This leads to increased phenylalanine metabolism and reduced blood phenylalanine levels in patients with PKU. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外，盐酸沙丙蝶呤可作为苯丙氨酸羟化酶（PAH）的辅因子，增强苯丙氨酸羟化为酪氨酸。其活性可通过该化合物存在下PAH酶活性的增加来测定。
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| 体内研究 (In Vivo) |
本研究假设，用合成的BH4衍生物盐酸沙丙蝶呤治疗高苯丙氨酸血症的Pah(enu2/enu2)小鼠（一种人类苯丙酮尿症模型），能够刺激酪氨酸羟化酶（TH）和色氨酸羟化酶（TPH）的活性，从而改善多巴胺和血清素的合成，即使脑内苯丙氨酸水平持续升高。将盐酸沙丙蝶呤（20、40或100 mg/kg体重，溶于1%抗坏血酸溶液中）每日灌胃给予Pah(enu2/enu2)小鼠，连续4天，随后检测脑内生物蝶呤、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和单胺类神经递质的含量。结果显示，仅在接受最高剂量（100 mg/kg）盐酸沙丙蝶呤的小鼠中检测到脑内生物蝶呤含量显著升高。盐酸沙丙蝶呤治疗对血液和脑内苯丙氨酸浓度无影响。沙丙蝶呤治疗也没有改变大脑中多巴胺和血清素的绝对含量，但与野生型和 Pah(enu2/enu2) 小鼠中多巴胺和血清素代谢物——高香草酸 (HVA) 和 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的增加有关。口服沙丙蝶呤治疗可能不会直接影响野生型或高苯丙氨酸血症小鼠的中枢神经系统单胺合成，但可能刺激突触神经递质的释放及其后续代谢。[1]
在用沙丙蝶呤二盐酸盐治疗的Pah-/-小鼠和野生型(Pah+/+)小鼠中：仅在最高剂量(100 mg/kg)下脑内总生物蝶呤含量显著增加，并在灌胃后2小时达到峰值（22.8 ± 10.9 pmol/mg蛋白，而未治疗组为9.9 ± 2.8 pmol/mg蛋白）。[1] 在两种基因型中，沙丙蝶呤治疗均未改变血清和脑内苯丙氨酸浓度；Pah-/-小鼠仍处于高苯丙氨酸血症状态（平均血清苯丙氨酸浓度为2591 ± 367 μM）。 [1] 沙丙蝶呤治疗对脑内多巴胺和血清素的绝对含量没有影响。在未经治疗的 Pah −/− 小鼠中，多巴胺含量为 145.4 ± 16.1 pmol/mg 蛋白（约为野生型的 54%），血清素含量为 36.2 ± 4.5 pmol/mg 蛋白（约为野生型的 36%）。[1] 沙丙蝶呤治疗显著增加了两种基因型小鼠脑内多巴胺和血清素的代谢产物——高香草酸 (HVA) 和 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的含量（双因素方差分析，治疗效应 p < 0.01）。这表明单胺类神经递质的周转率增加，而合成并未改变。[1] 在体内，盐酸沙丙蝶呤用于治疗苯丙酮尿症 (PKU)。它通过口服给药。它能降低苯丙酮尿症（PKU）有效患者血液中的苯丙氨酸水平，改善白质完整性，并已获准用于临床。 |
| 酶活实验 |
体外多环芳烃（PAH）酶活性测定用于检测沙丙蝶呤二盐酸盐，方法是在不同浓度辅因子存在下，测定PAH催化苯丙氨酸转化为酪氨酸的量。将酶与苯丙氨酸、氧气和待测化合物一起孵育，然后通过高效液相色谱法（HPLC）或荧光法测定酪氨酸的生成量。
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| 细胞实验 |
采用表达苯丙氨酸羟化酶（PAH）的肝细胞系或原代肝细胞进行盐酸沙丙蝶呤的体外细胞活性测定。将细胞培养于适宜的培养基中，并用不同浓度的盐酸沙丙蝶呤处理。通过高效液相色谱法（HPLC）测定培养基中苯丙氨酸和酪氨酸的水平来评估苯丙氨酸代谢情况。
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| 动物实验 |
本研究采用灌胃法向高苯丙氨酸血症的C57BL6-Pahenu2/enu2小鼠（Pah−/−）或野生型C57BL6小鼠（Pah+/+）灌胃给予盐酸沙丙蝶呤，以评估脑内BH4的摄取以及肠内BH4给药对脑内单胺类神经递质含量的影响。沙丙蝶呤片剂（100 mg）在给药前立即溶于1%抗坏血酸溶液中。通过改变最终的沙丙蝶呤浓度，使等体积溶液中沙丙蝶呤的剂量不同，从而给小鼠提供不同的给药剂量。小鼠每天灌胃一次沙丙蝶呤（20、40或100 mg/kg体重），连续4天。对照组小鼠仅灌胃1%抗坏血酸溶液，不添加沙丙蝶呤。实验期间，所有动物均可自由摄取标准小鼠饲料（蛋白质含量为21%）和水。在第五天，小鼠在沙丙蝶呤灌胃后不同时间点被处死，用于组织采集。在沙丙蝶呤灌胃至处死期间，停止喂食小鼠饲料，以尽量减少喂食引起的血液氨基酸浓度变化。使用吸入异氟烷麻醉对动物进行镇静。通过心脏穿刺采集全血，置于Eppendorf管中使其凝固，然后通过离心分离血清。随后，小鼠被放血处死，并通过左心室灌注20 ml生理盐水以清除脑循环中的血液。断头后，迅速将整个脑组织从颅骨中取出，沿矢状面切开，并立即浸入液氮中。半脑组织和血清样本储存于−80°C，直至进行氨基酸或神经递质分析。[1]
动物模型：C57BL6-Pah^enu2/enu2 (Pah −/−) 和野生型 C57BL6 (Pah +/+) 小鼠。[1] 药物制剂：盐酸沙丙蝶呤片剂在给药前立即溶于1%抗坏血酸溶液中；调整浓度以使不同剂量以等体积给药。[1] 给药方案：每日一次，通过灌胃给药，剂量分别为20、40或100 mg/kg体重，连续4天。对照组仅接受1%抗坏血酸溶液。[1] 安乐死和组织采集：在第5天，最后一次灌胃给药后，在不同时间点（最长6小时）处死小鼠。处死前停止喂食。动物用异氟烷麻醉，经心脏穿刺采集血液，然后经左心室灌注20 mL生理盐水。迅速取出全脑，沿矢状面切开，并置于液氮中冷冻。半脑和血清储存于−80 °C。[1] 在苯丙酮尿症（PKU）小鼠模型中进行了盐酸沙丙蝶呤的体内动物研究。该化合物经口服给药。在不同时间点测量血液中苯丙氨酸水平。评估该化合物降低苯丙氨酸水平的能力。药效学研究测量肝组织中对苯丙氨酸羟化酶（PAH）的活性。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
脑渗透性：口服100 mg/kg盐酸沙丙蝶呤可显著增加脑内总生物蝶呤含量，给药后2小时增加超过2倍（22.8 ± 10.9 vs. 9.9 ± 2.8 pmol/mg蛋白）。较低剂量（20和40 mg/kg）未产生统计学意义上的显著增加。脑内生物蝶呤水平至少在6小时内维持在基线水平以上。[1]
对血清或脑内苯丙氨酸、酪氨酸（除最高剂量时出现不明原因的影响外）或色氨酸（除对血清色氨酸有轻微影响外）均无影响。[1] 盐酸沙丙蝶呤具有口服活性。现有文献中未详细描述其具体的药代动力学特性，例如半衰期和分布容积。它经胃肠道吸收后分布至肝脏。它主要通过尿液代谢和排出。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
高剂量盐酸沙丙蝶呤（100 mg/kg/天，连续4天）在野生型和Pah^enu2/enu2小鼠中均耐受良好；未报告明显的毒性反应。[1]
未提供LD50、器官毒性或血浆蛋白结合率的测定数据。[1] 盐酸沙丙蝶呤通常耐受性良好。常见不良反应包括头痛、恶心和腹泻。已知对沙丙蝶呤过敏的患者禁用。作为一种获批药物，它可凭处方用于治疗苯丙酮尿症（PKU）。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
盐酸沙丙蝶呤是沙丙蝶呤的二盐酸盐。它用于诊断和治疗与四氢生物蝶呤缺乏相关的苯丙酮尿症 (HPA) 变异型。它是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合酶的天然辅因子。它既可用作诊断试剂，也可用作辅酶。它含有沙丙蝶呤。
另见：沙丙蝶呤（含活性成分）。 药理适应症 盐酸沙丙蝶呤适用于治疗成人和各年龄段儿童的苯丙酮尿症 (PKU) 引起的高苯丙氨酸血症 (HPA)，该疗法已被证明对此类患者有效。沙丙蝶呤（Dipharma）也适用于治疗所有年龄段四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症患者的高苯丙氨酸血症（HPA），该疗法已被证明有效。库万适用于治疗所有年龄段苯丙酮尿症（PKU）患者的高苯丙氨酸血症（HPA），并且已被证明有效。库万也适用于治疗所有年龄段四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症患者的高苯丙氨酸血症（HPA），并且已被证明有效。高苯丙氨酸血症的治疗 盐酸沙丙蝶呤是BH4的合成形式，BH4是酪氨酸羟化酶（TH）和酪氨酸羟化酶（TPH）的必需辅因子，而TH和TPH分别是多巴胺和5-羟色胺合成的限速酶。在PKU中，脑内苯丙氨酸水平升高会竞争性抑制TH和TPH，导致单胺类神经递质缺乏。本研究测试了高剂量口服BH4是否能克服这种抑制作用。虽然脑内生物蝶呤水平升高，但多巴胺和血清素的绝对水平并未改变，而它们的代谢产物HVA和5-HIAA水平升高，提示BH4可能通过突触前BH4受体刺激突触释放和单胺类神经递质的代谢。Pah^enu2/enu2小鼠模型对BH4降低血苯丙氨酸水平无反应。本研究使用的剂量高达典型人类临床剂量的5倍。[1] 盐酸沙丙蝶呤是四氢生物蝶呤（BH4）的合成形式，也称为(6R)-BH4二盐酸盐。它已获准用于治疗苯丙酮尿症（PKU）。该产品用于人类治疗。 |
| 分子式 |
C9H17CL2N5O3
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|---|---|
| 分子量 |
314.17
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| 元素分析 |
C, 34.41; H, 5.45; Cl, 22.57; N, 22.29; O, 15.28
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| CAS号 |
69056-38-8
|
| 相关CAS号 |
Tetrahydrobiopterin;17528-72-2;Sapropterin;62989-33-7
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| PubChem CID |
135409471
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.9±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
506.6±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
260.2±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±3.0 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.822
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| LogP |
-4.22
|
| tPSA |
136.29
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
8
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
405
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
Cl[H].Cl[H].O([H])[C@@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])[H])O[H])[C@@]1([H])C([H])([H])N([H])C2=C(C(N([H])C(N([H])[H])=N2)=O)N1[H]
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| 化学名 |
(6R)-2-Amino-6-((1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4(1H)-pteridinone dihydrochloride
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| 别名 |
6R-BH4 dihydrochloride; 6R-Tetrahydro-L-biopterin dihydrochloride; Sapropterin HCl; BioMarin T 1401; Biopten; SN0588; SUN-0588; Tetrahydro-6-biopterin; Dapropterin; Phenoptin; THB; BPH4; 6R-BH4; Tetrahydrobiopterin, sapropterin; trade name Kuvan; Tetrahydrobiopterin Dihydrochloride, R-THBP Dihydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (318.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1830 mL | 15.9150 mL | 31.8299 mL | |
| 5 mM | 0.6366 mL | 3.1830 mL | 6.3660 mL | |
| 10 mM | 0.3183 mL | 1.5915 mL | 3.1830 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
PKUDOS: Phenylketonuria (PKU) Demographic, Outcomes, and Safety Registry
CTID: NCT00778206
Phase: Status: Completed
Date: 2022-10-12
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COA
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