| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38α (IC50 = 44 nM); p38β (IC50 = 44 nM)
p38α (IC₅₀ = 0.0008 μM; Ki = 0.0006 μM); the compound showed >1000-fold selectivity over p38β/γ/δ (IC₅₀ >0.8 μM) and >500-fold selectivity over other MAPKs (ERK1/2: IC₅₀ >1 μM; JNK1/2: IC₅₀ >1 μM) and 40+ non-MAPK kinases (e.g., AKT, EGFR, RAF1) when tested at 10 μM [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SB 239063 有效抑制 LPS 刺激的人外周血单核细胞中 IL-1 和 TNF-α 的产生，IC50 分别为 120 和 350 nM。 [1] 在缺氧-葡萄糖的海马切片培养物中，SB239063 在缺氧-葡萄糖后导致细胞死亡，并显着降低小胶质细胞的活化。它还显着降低促炎细胞因子 IL-1β 的水平。 [2] SB 239063 可防止人角膜内皮细胞中 TGF-β(2) 和 FGF-2 诱导的细胞迁移。 [4]
酶抑制活性：PH-797804 对重组人p38α激酶活性具有强效抑制作用，IC₅₀为0.8 nM，Ki为0.6 nM。在0.1 μM浓度下，它对p38β/γ/δ的抑制率≤3%，对ERK1/2或JNK1/2无影响（1 μM时抑制率≤2%），证实高p38α特异性 [1] - 抗炎活性：在LPS刺激的人外周血单个核细胞（PBMC）中，PH-797804（0.01–0.1 μM）通过ELISA检测显示，可减少85–95%的TNF-α分泌和80–90%的IL-6分泌；在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，通过qPCR检测显示，可下调约85%的iNOS mRNA表达 [1] - 信号通路抑制：在TNF-α刺激的HeLa细胞中，PH-797804（0.02–0.08 μM）可在30分钟内剂量依赖性降低p38α磷酸化（p-p38α）达≥95%，降低下游MK2磷酸化（p-MK2）达≥90%（Western blot检测）。总p38α和MK2蛋白水平无变化 [1] - 结构选择性验证：计算机对接和X射线晶体学显示，PH-797804 结合于p38α的ATP结合口袋，与p38α特有的Thr106残基形成独特氢键，这是其对p38β/γ/δ具有极高选择性的原因 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
SB 239063（10 mg/kg，口服）可减轻小鼠和豚鼠气道中抗原诱导的嗜酸性粒细胞增多。 [1] SB239063 可防止暴露于空气和臭氧的 C57/BL6 和 MKP-1(-/-) 小鼠的支气管收缩。 [3]
大鼠急性炎症疗效：雄性SD大鼠（250–300 g）腹腔注射LPS（5 mg/kg）诱导炎症。30分钟后，大鼠接受PH-797804（1 mg/kg、3 mg/kg，灌胃）或溶媒（0.5%甲基纤维素/0.1%吐温80）处理。3 mg/kg剂量在LPS处理后2小时较溶媒组减少约90%的血清TNF-α和85%的IL-6 [1] - 大鼠慢性炎症疗效：在佐剂诱导关节炎（AIA）大鼠模型中，PH-797804（2 mg/kg、5 mg/kg，灌胃，每日1次）处理14天，可减少65–75%的足肿胀，并改善关节组织病理学（减少滑膜增生和中性粒细胞浸润） [1] |
| 酶活实验 |
SB 239063 是一种有效的选择性 p38 MAPK 抑制剂（p38α 的 IC50 = 44 nM）。它的选择性比 ERK、JNK1 和其他激酶高 220 倍；选择性比 SB 203580 高约 3 倍。
p38α激酶活性测定（放射性法）：将经MKK6激活的重组人p38α，与反应缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA）、0.2 mg/mL MBP（底物）、10 μM ATP（含[γ-³²P]ATP）及系列浓度的PH-797804（0.0001–0.1 μM）共同孵育。30°C孵育40分钟后，将反应液点样至P81磷酸纤维素纸上，用1%磷酸洗涤未结合的ATP，通过闪烁计数器测量放射性（³²P掺入MBP的量），计算IC₅₀ [1] - p38α结合实验（SPR法）：将重组p38α固定于CM5传感器芯片，在25°C下将系列浓度的PH-797804（0.0002–0.02 μM）注入芯片（运行缓冲液：10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.005% Tween 20）。记录传感图，采用1:1结合模型推导Ki；结构分析证实该化合物结合于ATP口袋并与Thr106相互作用 [2] |
| 细胞实验 |
细胞凋亡测定[1]
细胞类型：嗜酸性粒细胞（豚鼠BALs） 测试浓度：0.1、1、10μM 培养时间：29，47小时 实验结果：从21小时开始，在每个时间点存在10pM IL-5的情况下，嗜酸性粒细胞的凋亡以剂量依赖性方式增加 用 20 μM 和 100 μM SB239063 处理可显着降低促炎细胞因子 IL-1β 的水平，减少氧糖剥夺后的细胞死亡，并显着降低海马切片培养物中小胶质细胞的活化。 人PBMC细胞因子ELISA测定：从健康供体分离人PBMC，以1×10⁵/孔接种于24孔板。用PH-797804（0.01–0.1 μM）预处理细胞1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集培养上清，通过夹心ELISA检测TNF-α/IL-6水平 [1] - p-p38α/MK2 Western blot检测：HeLa细胞（1×10⁶/孔，6孔板）血清饥饿24小时，用PH-797804（0.02–0.08 μM）预处理1小时，再用TNF-α（10 ng/mL）刺激15分钟。用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，裂解物（20 μg蛋白）经SDS-PAGE分离后，用抗p-p38α（Thr180/Tyr182）、抗总p38α、抗p-MK2（Thr334）和抗β-肌动蛋白抗体孵育，通过密度测定法量化条带强度 [1] - 巨噬细胞iNOS qPCR测定：RAW264.7细胞（1×10⁵/孔，24孔板）用PH-797804（0.03–0.1 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激6小时。提取总RNA并逆转录为cDNA，通过qPCR测定iNOS mRNA表达（以GAPDH为内参归一化） [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性BALB/c小鼠（18–20 g）[1]
剂量：12 mg/kg 给药途径：灌胃；OA 攻击前 1 小时和攻击后 4 小时；每日两次，持续 3 天 实验结果：显著抑制了抗原诱导的气道嗜酸性粒细胞增多。 豚鼠[5] ~30 mg/kg 口服 在豚鼠培养的肺泡巨噬细胞中，SB 239063 抑制了 LPS 诱导的 IL-6 产生（IC(50) 为 362 nM）。在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，使用SB 239063（通过渗透泵每日2.4或4.8 mg）治疗可显著抑制博来霉素诱导的右心室肥大（提示继发性肺动脉高压）和肺羟脯氨酸合成增加（提示胶原合成和纤维化）。因此，SB 239063对一系列与慢性阻塞性肺疾病和纤维化相关的后遗症具有活性，支持p38 MAPK抑制剂（如SB 239063）在慢性气道疾病中的治疗潜力[5]。 大鼠LPS急性炎症模型：雄性SD大鼠（每组n=6）随机分为4组：（1）对照组（无LPS，无药物）；（2）溶剂组（0.5%甲基纤维素/0.1%吐温80，灌胃）； （3）PH-797804 1 mg/kg（灌胃）；（4）PH-797804 3 mg/kg（灌胃）。给药30分钟后，第2-4组腹腔注射LPS（5 mg/kg）。LPS注射2小时后，处死大鼠；采集血液进行血清细胞因子分析[1] - 大鼠佐剂诱导关节炎（AIA）模型：雄性SD大鼠（每组n=8）皮内注射弗氏完全佐剂（0.1 mL）以诱导AIA。免疫后第7天，将大鼠随机分为3组：（1）载体组（每日灌胃）；（2）PH-797804 2 mg/kg组（每日灌胃）；（3）PH-797804 5 mg/kg组（每日灌胃）。每隔3天测量一次爪体积；第21天，处死大鼠，并固定关节进行组织病理学检查[1] - 大鼠和猴的药代动力学(PK)研究：雄性SD大鼠（每时间点n=3）分别通过灌胃（10 mg/kg，溶剂）或静脉注射（2 mg/kg，5% DMSO/95%生理盐水）给予PH-797804。雄性食蟹猴（每时间点n=3）分别通过灌胃（5 mg/kg，溶剂）或静脉注射（1 mg/kg，5% DMSO/95%生理盐水）给予该药物。在多个时间点采集血样；采用LC-MS/MS测定血浆浓度，并计算PK参数[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：在SD大鼠中，PH-797804的口服生物利用度约为45%（口服AUC₀₋∞ = 19.8 μg·h/mL；静脉注射AUC₀₋∞ = 44.0 μg·h/mL）。在食蟹猴中，口服生物利用度约为58%（口服AUC₀₋∞ = 28.5 μg·h/mL；静脉注射AUC₀₋∞ = 49.1 μg·h/mL）[1]
- 血浆药代动力学：在大鼠中（口服10 mg/kg），Cmax = 3.9 μg/mL（Tmax = 1.2小时），末端T₁/₂ = 3.8小时。在猴子中（口服 5 mg/kg），Cmax = 5.2 μg/mL（Tmax = 1.0 小时），T₁/₂ = 4.5 小时 [1] - 代谢：在人肝微粒体中，PH-797804 主要通过 CYP3A4（占总代谢的 ≥65%）和 CYP2C19（约占 20%）代谢。与 CYP3A4 抑制剂（酮康唑）共同孵育可降低约 75% [1] - 组织分布：在大鼠中（口服 10 mg/kg），PH-797804 在炎症爪组织（给药后 2 小时爪组织/血浆浓度比 = 3.8）和肝脏（肝脏/血浆浓度比 = 3.2）中分布较高，但脑渗透性较低（脑组织/血浆浓度比 = 0.17）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：PH-797804 在人血浆中的血浆蛋白结合率约为 97%，在大鼠血浆中约为 96%，在猴血浆中约为 98%（通过平衡透析法测定）[1]
- 急性毒性：在 SD 大鼠中，单次口服剂量高达 300 mg/kg 未引起死亡或临床症状（例如嗜睡、体重减轻）。给药后 24 小时，血清 ALT、AST、BUN 和肌酐均在正常范围内[1] - 慢性毒性：一项在食蟹猴中进行的 28 天重复给药研究（2–15 mg/kg，口服，每日一次）显示，在 ≤10 mg/kg 的剂量下，未观察到明显的器官毒性（肝脏、肾脏、脾脏）。在 15 mg/kg 剂量下，1/3 的猴子观察到轻度胃肠道刺激 [1] - 药物相互作用：PH-797804 在临床相关浓度下不抑制 CYP1A2、2C9、2D6 或 3A4（IC₅₀ >10 μM），表明相互作用风险低 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SB-239063 属于咪唑类化合物，其 1、4 和 5 位分别带有 4-羟基环己基、4-氟苯基和 2-甲氧基嘧啶-4-基取代基。它是一种 EC 2.7.11.24（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂。它属于环己醇类、咪唑类、嘧啶类、芳香醚类、单氟苯类和仲醇类化合物。
作用机制：PH-797804 是一种可逆的、ATP 竞争性 p38α 抑制剂。它与p38α的ATP结合口袋结合，与Thr106（p38α特有的残基）和Glu71（铰链区）形成氢键，从而阻断ATP的配位和激酶的激活[1, 2]。 - 临床开发：该化合物已进入类风湿性关节炎（RA）和急性疼痛的I期临床试验。I期数据显示其安全性和药代动力学特征良好，血浆浓度达到临床前模型中的有效水平。参考文献中未报道II期数据[1]。 - 选择性优势：与非选择性p38抑制剂相比，其对p38α的高特异性降低了脱靶效应（例如p38β介导的肝毒性），提高了其在慢性炎症性疾病治疗中的安全性[2]。 |
| 分子式 |
C20H21FN4O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
368.4
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| 精确质量 |
368.165
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| 元素分析 |
C, 65.20; H, 5.75; F, 5.16; N, 15.21; O, 8.69
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| CAS号 |
193551-21-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
5166
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 密度 |
1.35g/cm3
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| 沸点 |
594.8ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
313.5ºC
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| 蒸汽压 |
5.42E-15mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.655
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| LogP |
3.63
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| tPSA |
73.06
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
469
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C1=C(C2C([H])=C([H])N=C(N=2)OC([H])([H])[H])N(C([H])=N1)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])O[H]
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| InChi Key |
ZQUSFAUAYSEREK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21FN4O2/c1-27-20-22-11-10-17(24-20)19-18(13-2-4-14(21)5-3-13)23-12-25(19)15-6-8-16(26)9-7-15/h2-5,10-12,15-16,26H,6-9H2,1H3
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| 化学名 |
4-[4-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxypyrimidin-4-yl)imidazol-1-yl]cyclohexan-1-ol
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 5% DMSO+30% PEG 300+ddH2O: 4mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7144 mL | 13.5722 mL | 27.1444 mL | |
| 5 mM | 0.5429 mL | 2.7144 mL | 5.4289 mL | |
| 10 mM | 0.2714 mL | 1.3572 mL | 2.7144 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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