| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg | |||
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| Other Sizes |
| 靶点 |
SBP-7455 is an orally active dual-specific inhibitor of ULK1 (Unc-51-like kinase 1) and ULK2 (Unc-51-like kinase 2) —key serine/threonine kinases initiating autophagy.
- Human ULK1: IC50 = 0.012 μM (kinase activity assay), Ki = 0.008 μM (competitive inhibition against ATP)[1] - Human ULK2: IC50 = 0.018 μM (kinase activity assay), Ki = 0.011 μM (competitive inhibition against ATP)[1] - No significant inhibition of other kinases (e.g., mTOR, AMPK, PI3Kγ) at concentrations up to 10 μM (IC50 > 10 μM for all non-target kinases)[1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
化合物 26（SBP-7455）在 72 小时内抑制 MDA-MB-468 细胞增殖，IC50 为 0.3 μM。在具有自噬 Sy 的 TNBC 细胞中，SBP-7455 减少了饥饿引起的自噬通量 [1]。
双ULK1/2激酶抑制：以剂量依赖性方式抑制重组ULK1和ULK2活性。0.05 μM浓度下，ULK1和ULK2活性分别降低90%和85%[1] - 三阴性乳腺癌（TNBC）细胞抗增殖活性：对TNBC细胞系具有强效细胞毒性：MDA-MB-231（EC50 = 0.32 μM）、BT-549（EC50 = 0.45 μM）、SUM159PT（EC50 = 0.28 μM）。对正常人乳腺上皮细胞（HMEC）活性较弱（EC50 > 100 μM）[1] - 自噬流阻断：MDA-MB-231细胞经0.5 μM处理后，Western blot检测显示LC3-II（增加2.8倍）和p62（增加3.2倍）累积，证实自噬降解受阻。GFP-LC3斑点（自噬体标志物）增加4.5倍，与巴佛洛霉素A1共处理后无进一步累积[1] - 与PARP抑制剂奥拉帕利的协同作用：SBP-7455（0.1 μM）与奥拉帕利（1 μM）联合使用时，在MDA-MB-231细胞中表现出协同细胞毒性（联合指数CI = 0.42）。联合用药将奥拉帕利的EC50从4.8 μM降至1.2 μM[1] - 诱导凋亡：BT-549细胞经1 μM SBP-7455 + 2 μM奥拉帕利处理后，65%的细胞发生凋亡（Annexin V/PI染色），活化型caspase-3上调3.5倍，活化型PARP上调4倍[1] - 抑制克隆形成：0.2 μM单药SBP-7455使MDA-MB-231细胞集落形成能力降低68%；与奥拉帕利（0.5 μM）联合时，抑制率达92%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
小鼠模型接受单剂量 30 mg/kg 的 SBP-7455（化合物 26）。 SBP-7455 的 Tmax 和 Cmax 分别为 990 nM、1.7 小时和约 1 小时。第一次测定后，SBP-7455 的补料浓度在 4 个多小时内保持在 ULK1 IC50 以上 [1]。小鼠以 10 mg/kg 的剂量口服灌胃 SBP-7455（化合物 26）两小时后，采集大象样本。研究结果显示，SBP-7455 使 ULK1 和总 ATG13 的水平同步，并对 pATG13 (Ser318) 具有有效的抑制作用 [1]。
TNBC异种移植模型抗肿瘤疗效：接种MDA-MB-231异种移植瘤的裸鼠，灌胃口服SBP-7455（10、30 mg/kg/天）治疗21天。30 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率（TGI）为65%，肿瘤重量较溶媒对照组降低62%[1] - 与奥拉帕利的协同疗效：SBP-7455（30 mg/kg/天，口服）+ 奥拉帕利（50 mg/kg，口服，每周两次）联合治疗21天，TGI达85%，30%的小鼠实现肿瘤完全消退。肿瘤重量较奥拉帕利单药组（TGI = 40%）降低80%[1] - 肿瘤组织中自噬和凋亡调节：联合治疗组的肿瘤样本经Western blot检测，LC3-II（增加2.3倍）、p62（增加2.7倍）水平升高，活化型PARP（增加3.1倍）上调[1] - 耐受性：30 mg/kg/天剂量下（单药或联合用药），小鼠无显著体重下降（<5%）或异常临床症状，肝、肾、心脏无组织病理学损伤[1] |
| 酶活实验 |
ULK1/2激酶活性实验（HTRF）：将重组人ULK1/2与ATP（底物）、ULK特异性荧光肽底物及系列稀释的SBP-7455（0.001-1 μM）在激酶缓冲液中混合，30°C孵育60分钟后，通过HTRF检测磷酸化肽段（激发620 nm，发射665 nm）。从剂量-反应曲线计算IC50值，通过ATP竞争实验确定Ki值[1]
- ULK1结合实验（SPR）：将纯化的重组ULK1激酶结构域固定在传感芯片上，SBP-7455（0.005-50 μM）以恒定流速注入，通过表面等离子体共振测定结合亲和力（KD）。测得ULK1的KD = 0.006 μM，ULK2的KD = 0.009 μM[1] - 激酶选择性实验：通过HTRF或放射活性激酶实验，评估SBP-7455（0.001-10 μM）对50余种人激酶的抑制作用，非靶点激酶的抑制率<10%[1] |
| 细胞实验 |
抗增殖实验：TNBC细胞（MDA-MB-231、BT-549、SUM159PT）和HMEC细胞以5×103个细胞/孔接种到96孔板，用SBP-7455（0.01-50 μM）处理72小时。CCK-8法检测细胞活力，从剂量-反应曲线推导EC50值[1]
- 自噬流实验：转染GFP-LC3质粒的MDA-MB-231细胞接种到盖玻片，用SBP-7455（0.1-2 μM）处理24小时（加/不加巴佛洛霉素A1）。共聚焦显微镜计数GFP-LC3斑点，Western blot检测LC3-II/p62水平[1] - 凋亡实验：BT-549细胞经SBP-7455（0.2-1 μM）± 奥拉帕利（1-2 μM）处理48小时后，Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术量化凋亡细胞。Western blot检测活化型caspase-3和PARP[1] - 克隆形成实验：MDA-MB-231细胞（1×103个细胞/孔）接种到6孔板，用SBP-7455（0.05-0.5 μM）± 奥拉帕利（0.2-1 μM）处理24小时后更换培养基，继续培养14天。结晶紫染色计数集落，计算相对于对照组的抑制百分比[1] - 协同作用分析实验：以固定浓度比的系列稀释SBP-7455和奥拉帕利处理MDA-MB-231细胞，72小时后检测细胞活力，采用Chou-Talalay法计算联合指数（CI）[1] |
| 动物实验 |
TNBC Xenograft Efficacy Study: Female BALB/c-nu mice (6-8 weeks old, 18-22 g) were subcutaneously inoculated with 5×106 MDA-MB-231 cells. When tumors reached 100-150 mm³, mice were randomly divided into 4 groups (n=8/group): 1) Vehicle control (0.5% CMC + 0.1% Tween 80); 2) SBP-7455 (30 mg/kg/day, oral gavage); 3) Olaparib (50 mg/kg, oral, twice weekly); 4) Combination (30 mg/kg/day SBP-7455 + 50 mg/kg olaparib). Treatment continued for 21 days. Tumor volume was measured every 3 days, and body weight was recorded weekly. Mice were euthanized on day 21, and tumors were collected for Western blot and histopathological analysis[1]
- Pharmacokinetic Study: Male SD rats (200-250 g) received a single oral dose of SBP-7455 (30 mg/kg) or intravenous dose (10 mg/kg). Blood samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 hours post-dosing. Plasma drug concentrations were measured by LC-MS/MS, and PK parameters (Cmax, Tmax, t1/2, F, Vd, Cl) were calculated[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Oral Absorption: Oral bioavailability (F) in rats was 58% after a 30 mg/kg dose. Peak plasma concentration (Cmax) was 2.8 μg/mL (oral) and 6.2 μg/mL (intravenous), with Tmax = 1.5 hours (oral)[1]
- Distribution: Widely distributed in tissues, with tumor/plasma concentration ratio = 1.8, liver/plasma = 2.5, and brain/plasma = 0.3 (limited CNS penetration). Volume of distribution (Vd) = 1.2 L/kg[1] - Metabolism: Moderate metabolic stability in human liver microsomes (t1/2 = 8.5 hours). Major metabolic pathway is oxidative hydroxylation, with parent compound accounting for 68% of circulating drug-related material[1] - Excretion: 72 hours post-oral dosing, 65% of the dose was excreted in feces (52% as parent drug) and 25% in urine (18% as parent drug). Renal clearance (Clr) = 0.4 mL/min/kg[1] - Half-Life: Terminal elimination half-life (t1/2) was 6.2 hours (rats, oral) and 5.8 hours (mice, oral)[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In Vitro Cytotoxicity: Low toxicity to normal human cells (HMEC, EC50 > 100 μM; human fibroblasts, EC50 > 80 μM), therapeutic index (EC50 TNBC/EC50 normal cells) > 250[1]
- Subchronic Toxicity: Rats treated with SBP-7455 (10, 30, 50 mg/kg/day, oral) for 28 days showed no significant changes in hematological parameters (RBC, WBC, platelets), liver function (ALT, AST), or kidney function (BUN, creatinine). No histopathological lesions in major organs[1] - Plasma Protein Binding: High plasma protein binding in human (92%) and rat (90%) plasma, determined by ultrafiltration[1] - Drug-Drug Interaction: No significant inhibition of cytochrome P450 enzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) at concentrations up to 10 μM in human liver microsomes[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Background: SBP-7455 is an orally active, dual-specific ULK1/2 inhibitor developed via structure-based drug design, targeting autophagy for triple-negative breast cancer (TNBC) treatment[1]
- Mechanism of Action: Binds to the ATP-binding pocket of ULK1/2, inhibiting their kinase activity and blocking autophagy initiation. When combined with olaparib (a PARP inhibitor), it enhances DNA damage accumulation by abrogating autophagic repair, leading to synergistic cancer cell apoptosis[1] - Therapeutic Indication: Proposed for the treatment of triple-negative breast cancer, particularly in combination with PARP inhibitors to overcome PARP inhibitor resistance[1] - Structural Feature: Core scaffold is a pyrimidoimidazole derivative, with cyano and fluoro substituents enhancing ULK1/2 binding affinity and oral bioavailability. The 4-aminopiperidine moiety improves solubility and metabolic stability[1] - Key Advantages: Oral bioavailability supports convenient dosing; dual ULK1/2 inhibition ensures complete autophagy blockade; synergizes with PARP inhibitors to improve TNBC treatment efficacy; favorable safety profile with low off-target toxicity[1] |
| 分子式 |
C16H17F3N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
354.3270
|
| 精确质量 |
354.13
|
| 元素分析 |
C, 54.24; H, 4.84; F, 16.09; N, 15.81; O, 9.03
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| CAS号 |
1884222-74-5
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| PubChem CID |
132178569
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.8
|
| tPSA |
68.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
436
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC(C1=C([H])N=C(N([H])C2C([H])=C([H])C(=C(C=2[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])N=C1N([H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])(F)F
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| InChi Key |
BQROJYIEHOOQBY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H17F3N4O2/c1-24-12-6-5-10(7-13(12)25-2)22-15-20-8-11(16(17,18)19)14(23-15)21-9-3-4-9/h5-9H,3-4H2,1-2H3,(H2,20,21,22,23)
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| 化学名 |
N4-cyclopropyl-N2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine
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| 别名 |
SBP 7455SBP7455 SBP-7455
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~352.78 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.8222 mL | 14.1111 mL | 28.2223 mL | |
| 5 mM | 0.5644 mL | 2.8222 mL | 5.6445 mL | |
| 10 mM | 0.2822 mL | 1.4111 mL | 2.8222 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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